Clopidogrel SanoSwiss

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clopidogrel SanoSwiss 75 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 75 mg klopidogrelio (besilato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,6 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Clopidogrel SanoSwiss 75 mg plėvele dengtos tabletės yra rožinės, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Aterotrombozės reiškinių profilaktika

• Klopidogrelis skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems miokardo infarktu (nuo kelių iki 35 parų), išeminiu insultu (nuo 7 parų iki mažiau nei 6 mėnesių) ar nustatyta periferinių arterijų liga.

• Klopidogrelis skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems ūminiu koronariniu sindromu:
  • ūminiu koronariniu sindromu be ST segmento pakilimo (nestabilia krūtinės angina ar ne Q bangos miokardo infarktu), įskaitant pacientus, kuriems perkutaninės vainikinių arterijų angioplastikos metu įdėtas stentas, vartojant derinyje su acetilsalicilo rūgštimi (ASR);
  • ūminiu miokardo infarktu su ST segmento pakilimu, vartojant kartu su ASR, konservatyviai gydomiems pacientams, kuriems tinka trombolizinė terapija.

Aterotrombozės ir tromboembolinių reiškinių profilaktika esant prieširdžių virpėjimui

Suaugusiems pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, kuriems yra bent vienas kraujagyslių reiškinių rizikos veiksnys ir kurie negali vartoti vitamino K antagonistų (VKA) ir kuriems kraujavimo rizika yra maža, aterotrombozės ir tromboembolinių reiškinių profilaktikai, įskaitant insultą,

klopidogrelis vartojamas derinyje su ASR.

Daugiau informacijos pateikta 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji ir senyvo amžiaus žmonės

Klopidogrelio turėtų būti skiriama 75 mg vieną kartą per parą.

Pacientams, sergantiems ūminiu vainikinių arterijų (koronariniu) sindromu:

• pacientams, kuriems yra nesusijęs su ST segmento pakilimu vainikinių arterijų sindromas (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas be Q bangos): iš pradžių reikia duoti vienkartinę 300 mg įsotinimo dozę, paskui – po 75 mg kartą per parą (kartu su 75–325 mg acetilsalicilo rūgšties (ASR) per parą). Kadangi nuo didesnių ASR dozių didėja kraujavimo pavojus, ASR dozė turėtų būti ne didesnė kaip 100 mg. Optimali gydymo trukmė formaliai nenustatyta. Klinikiniais tyrimais pagrįsta gydymo trukmė – iki 12 mėnesių, geriausias poveikis nustatytas vaistinį preparatą vartojant tris mėnesius (žr. 5.1 skyrių);
• miokardo infarktas su ST segmento pakilimu: pradedant 300 mg įsotinimo doze, skiriama vartoti 75 mg klopidogrelio dozė vieną kartą per parą, kartu vartojant ASR ir trombolitikus arba tik ASR. Vyresniems kaip 75 metų pacientams klopidogrelis skiriamas vartoti be įsotinimo dozės. Atsiradus simptomams, sudėtinis gydymas turi būti pradėtas kuo anksčiau ir tęsiamas ne mažiau kaip keturias savaites. Ilgiau kaip keturias savaites vartojamo klopidogrelio ir ASR derinio nauda netirta (žr. 5.1 skyrių).

Ligoniams, sergantiems prieširdžių virpėjimu, reikia gerti vienkartinę 75 mg per parą klopidogrelio dozę. Reikia pradėti gerti ASR (po 75-100 mg) ir tęsti vartojimą kartu su klopidogreliu (žr.5.1 skyrių).

Praleidus dozę:

• Jei praėjo mažiau nei 12 valandų nuo nustatyto vaistinio preparato vartojimo laiko, pacientai turi išgerti dozę nedelsiant, o kitą dozę gerti įprastu nustatytu laiku.
• Jei praėjo daugiau nei 12 valandų, pacientai turi išgerti kitą dozę įprastu nustatytu laiku ir nevartoti dvigubos dozės.

Vaikų populiacija

Klopidogrelio vaikams negalima vartoti dėl su veiksmingumu susijusių priežasčių (žr. 5.1 skyrių).

Inkstų nepakankamumas

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų nepakankamumas

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga ir galinčių turėti polinkį kraujuoti, gydymo patirties yra nedaug (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1. skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų nepakankamumas.
• Aktyvus patologinis kraujavimas, toks kaip kraujavimas iš peptinės opos ar intrakranijinis kraujavimas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimas ir hematologiniai sutrikimai

Kadangi yra kraujavimo ir hematologinių nepageidaujamų reakcijų rizika, gydymo metu atsiradus klinikiniams kraujavimui būdingiems simptomams, reikia nedelsiant nuspręsti, ar reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą ir (arba) atlikti kitus reikalingus tyrimus (žr. 4.8 skyrių). Kaip ir kitus trombocitus veikiančius preparatus, klopidogrelį reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika dėl traumos, operacijos ar kitos patologinės būklės bei pacientams, gydomiems ASR, heparinu, glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatoriais ar nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU), įskaitant COX-2 inhibitorius arba selektyviuosius serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI). Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda bet kokių kraujavimo požymių, įskaitant slaptą kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir (arba) po invazinių širdies procedūrų ar operacijos. Nerekomenduojama kartu skirti vartoti klopidogrelio ir geriamųjų antikoaguliantų, kadangi tai gali padidinti kraujavimo intensyvumą (žr. 4.5 skyrių).

Jei pacientui numatoma atlikti planinę operaciją ir antitrombocitinis efektas laikinai yra nepageidaujamas, klopidogrelio vartojimą reikia nutraukti 7 paras prieš operaciją. Pacientai turėtų informuoti gydytojus ir odontologus, kad vartoja klopidogrelį, prieš paskiriant operaciją ir prieš skiriant bet kokį naują vaistinį preparatą. Klopidogrelis pailgina kraujavimo laiką, todėl jį reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, turintiems pažeidimų, dėl kurių galimas kraujavimas (ypač virškinimo trakto ir akies vidaus).

Pacientams reikia pasakyti, kad vartojant klopidogrelį (vieną ar kartu su ASR) jiems gali prireikti daugiau laiko sustabdyti kraujavimą ir kad jie turėtų pranešti gydytojui apie bet kokį neįprastą (neįprastos vietos ar trukmės) kraujavimą.

Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP)

Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP) vartojantiems klopidogrelį nustatoma labai retai, kartais po trumpalaikio vartojimo. Jai būdinga trombocitopenija ir mikroangiopatinė hemolizinė anemija, pasireiškiančios kartu su neurologiniais sutrikimais, inkstų nepakankamumu ar karščiavimu. TTP yra grėsminga gyvybei būklė, kurią reikia nedelsiant gydyti, gydymui naudojant ir plazmaferezę.

Įgyta hemofilija

Gauta pranešimų apie vartojusiems klopidogrelio pasireiškusią įgytą hemofiliją. Nustačius izoliuoto dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL) pailgėjimą, pasireiškiantį su kraujavimu arba be jo, reikia įvertinti įgytos hemofilijos atsiradimo galimybę. Pacientai, kuriems diagnozuota įgyta hemofilija, turi būti prižiūrimi ir gydomi specialistų, o klopidogrelio vartojimas turi būti nutrauktas.

Neseniai įvykęs išeminis insultas

Trūkstant duomenų, klopidogrelio nerekomenduojama vartoti pirmąsias 7 paras po ūminio išeminio insulto.

Citochromas P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika. Pacientams, kurių CYP2C19 metabolizmas yra menkas, vartojant klopidogrelį rekomenduojamomis dozėmis, aktyvaus klopidogrelio metabolito susidaro mažiau ir jo poveikis trombocitų funkcijai būna silpnesnis. Tyrimų pagalba galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį į jo aktyvųjį metabolitą, tikėtina, kad vaistinių preparatų, slopinančių šio fermento aktyvumą vartojimas, gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių ir vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (CYP2C19 inhibitorių sąrašą žr. 4.5 skyriuje, taip pat žr. 5.2 skyrių).

Alerginės kryžminės reakcijos

Būtina įvertinti, ar pacientui nebuvo pasireiškusių padidėjusio jautrumo kitokiam tienopiridinui (pvz., klopidogreliui, tiklopidinui, prazugreliui) reakcijų, kadangi gauta duomenų apie kryžmines alergines reakcijas vartojant tienopiridinų (žr. 4.8 skyrių). Tienopiridinai gali sukelti lengvų ir sunkių alerginių reakcijų, pvz., išbėrimą, angioneurozinę edemą, ar hematologinių kryžminių reakcijų, tokių kaip trombocitopenija ir neutropenija. Jei pacientui jau buvo atsiradusi alerginė ir (arba) hematologinė reakcija į vieną tienopiridiną, tokios pačios ar kitokios reakcijos į kitokį tienopiridiną atsiradimo rizika gali būti didesnė. Pacientus, kuriems jau buvo pasireiškęs padidėjęs jautrumas kitiems tienopiridinams, būtina atidžiai stebėti, ar gydymo metu neatsiranda padidėjusio jautrumo klopidogreliui požymių.

Inkstų sutrikimas

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, gydymo klopidogreliu patirties yra nedaug. Dėl to klopidogrelį tokiems pacientams reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga ir galinčių turėti polinkį kraujuoti, gydymo patirties yra nedaug. Dėl to klopidogrelį tokiems pacientams reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Pagalbinės medžiagos

Clopidogrel SanoSwiss sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems yra retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Geriamieji antikoaguliantai: nerekomenduojama vartoti kartu klopidogrelio ir geriamųjų antikoaguliantų, nes gali suintensyvėti kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, ilgai gydomiems varfarinu, klopidogrelio vartojimas 75 mg per parą nepakeitė S-varfarino farmakokinetikos arba Tarptautinio Normalizuoto Santykio (angl. INR). Tačiau klopidogrelio vartojimas kartu su varfarinu padidina kraujavimo riziką dėl savarankiškų poveikių hemostazei.

Glikoproteino (GP) IIb/IIIa receptorių blokatoriai: glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatorius vartojantiems pacientams klopidogrelį reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis (ASR): ASR nekeičia klopidogrelio sukeliamos adenozino difosfato (ADP) indukuotos trombocitų agregacijos slopinimo, bet klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno indukuotai trombocitų agregacijai. Tačiau kartu vartojant du kartus per parą po 500 mg ASR, klopidogrelio vartojimo sukelto kraujavimo laikas pastebimai nepadidėja. Galima klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties farmakodinaminė sąveika, dėl kurios gali padidėti kraujavimo rizika. Todėl šiuos vaistus kartu reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Vis dėlto klopidogrelis kartu su ASR buvo vartojamas iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių).

Heparinas: su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu dėl klopidogrelio nereikėjo keisti heparino dozės ir koaguliacinis heparino poveikis nepasikeitė. Kartu vartojant hepariną, klopidogrelio indukuotos trombocitų agregacijos slopinimas nepasikeitė. Galima klopidogrelio ir heparino farmakodinaminė sąveika, dėl kurios gali padidėti kraujavimo rizika. Todėl šiuos vaistus kartu reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai preparatai: klopidogrelio, fibrino arba ne fibrino specifinių trombolizinių preparatų vartojimas buvo įvertintas gydant ūminiu miokardo infarktu sergančius pacientus. Kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnis buvo panašus į pastebėtą kartu vartojant trombolizinius preparatus, hepariną su ASR (žr. 4.8 skyrių).

NVNU: su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu kartu vartojant klopidogrelį su naproksenu, padidėjo slaptas virškinimo trakto kraujavimas. Tačiau dėl sąveikos su kitais NVNU tyrimų trūkumo iki šiol neaišku, ar padidėja virškinimo trakto kraujavimo rizika vartojant ir kitus NVNU. Todėl NVNU, įskaitant COX-2 inhibitorius, kartu su klopidogreliu reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

SSRI: Kadangi SSRI daro įtaką trombocitų aktyvavimui ir didina kraujavimo riziką, SSRI kartu su klopidogreliu skirti reikia atsargiai.

Kiti kartu vartojami preparatai: Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį į jo aktyvųjį metabolitą, tikėtina, kad vaistinių preparatų, slopinančių šio fermento aktyvumą vartojimas, gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių ar vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistiniai preparatai, slopinantys CYP2C19 yra omeprazolas ir ezomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbazepinas ir chloramfenikolis.

Protonų siurblio inhibitoriai (PSI): Vartojant omeprazolą 80 mg kartą per parą kartu su klopidogreliu tuo pačiu metu arba su 12 valandų pertrauka tarp šių dviejų vaistų vartojimo, sumažėja aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicija 45 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 40 % (vartojant palaikomąją dozę). Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu 39 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 21 % (vartojant palaikomąją dozę). Tikėtina, kad ezomeprazolas su klopidogreliu sąveikauja panašiai.

Stebėjimo ir klinikinių tyrimų metu gauti prieštaringi duomenys dėl šios farmakokinetinės (FK) ir farmakodinaminės (FD) sąveikos klinikinės reikšmės pagrindinių širdies ir kraujagyslių reiškinių atsiradimui. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti omeprazolo ar ezomeprazolo (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau išreikštas metabolito poveikio sumažėjimas buvo stebėtas vartojant pantoprazolą ar lansoprazolą.

Aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo 20 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 14 % (vartojant palaikomąją dozę), kai kartu buvo vartojama 80 mg pantoprazolo per parą. Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu atitinkamai 15 % ir 11 %. Šie tyrimai rodo, kad klopidogrelį galima vartoti su pantoprazolu.

Nėra įrodymų, kad kiti skrandžio sulčių rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, tokie kaip H2 blokatoriai (išskyrus cimetidiną, kuris yra CYP2C19 inhibitorius) ar antacidiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą.

Kiti vaistiniai preparatai: Buvo atlikta daug kitų klinikinių tyrimų klopidogrelį vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, siekiant ištirti farmakodinaminę ir farmakokinetinę sąveiką. Klopidogrelį vartojant kartu su atenololiu, nifedipinu arba su jais abiem, kliniškai reikšmingos farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Be to, klopidogrelio farmakodinaminiam poveikiui kartu vartojamas fenobarbitalis arba estrogenas pastebimos įtakos nedarė.

Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistiniai preparatai nekeitė klopidogrelio absorbcijos.

CAPRIE tyrimas rodo, kad fenitoiną ir tolbutamidą, kurie metabolizuojami CYP2C9, galima saugiai vartoti kartu su klopidogreliu.

Be anksčiau pateiktos informacijos apie specifinių vaistinių preparatų sąveiką, klopidogrelio ir kai kurių dažniausiai aterosklerozei gydyti skirtų vaistinių preparatų sąveikos tyrimų neatlikta. Tačiau pacientams, dalyvaujantiems atliekant klopidogrelio tyrimus ir kartu vartojantiems vaistinius preparatus, įskaitant diuretikus, beta adrenoreceptorių blokatorius, AKF inhibitorius, kalcio kanalų blokatorius, cholesterolio koncentraciją mažinančius preparatus, vainikines kraujagysles plečiančius preparatus, vaistus cukriniam diabetui gydyti (įskaitant insuliną), vaistus epilepsijai gydyti ir glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatoriais, kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų nepasireiškė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kadangi nėra duomenų apie klopidogrelio vartojimą nėštumo metu, šio vaistinio preparato nėštumo metu vartoti nepatariama.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Nežinoma, ar klopidogrelio patenka į moters pieną. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad klopidogrelio patenka į gyvūnų pieną. Atsargumo dėlei Clopidogrel SanoSwiss vartojimo laikotarpiu maitinimo krūtimi tęsti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad klopidogrelis vaisingumo neveikia.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Bendra nepageidaujamų reakcijų santrauka

Klopidogrelio saugumas buvo vertinamas tiriant daugiau nei 44 000 pacientų, dalyvavusių atliekant klinikinius tyrimus, kurių metu daugiau nei 12 000 pacientų buvo gydomi ilgiau nei 1 metus. CAPRIE tyrimo metu klopidogrelis (75 mg per parą) buvo lyginamas su ASR (325 mg per parą) nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ir rasės. CAPRIE, CURE, CLARITY,COMMIT ir ACTIVE-A tyrimų metu pastebėtos kliniškai reikšmingos nepageidaujamos reakcijos aprašytos toliau. Be klinikinių tyrimų duomenų, buvo ir pavienių pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas.

Dažniausia reakcija buvo kraujavimas. Jis buvo užregistruotas ir klinikinių tyrimų metu, ir vaistiniam preparatui patekus į rinką (dažniausiai buvo pranešama, kad kraujavimas pasireiškė pirmąjį gydymo mėnesį).

CAPRIE tyrimo metu klopidogreliu arba ASR gydytiems pacientams bendras kraujavimo dažnis buvo 9,3 %. Sunkių atvejų dažnis gydant klopidogreliu buvo panašus kaip ir gydant ASR.

CURE tyrimo duomenimis, pacientams, kurie klopidogrelio ir ASR vartojimą nutraukė likus daugiau negu 5 paroms iki širdies vainikinių jungčių suformavimo operacijos, per pirmąsias 7 paras po jos stipraus kraujavimo dažnis nepadidėjo. Pacientams, kuriems gydymas buvo tęsiamas, likus 5 paroms iki operacijos, atvejų dažnis buvo toks: vartojusiems klopidogreliu ir ASR - 9,6 %, vartojusiems placebą ir ASR - 6,3 %.

CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau, negu placebą ir ASR vartojusiųjų grupėje. Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupėse buvo panašus. Jis buvo pastovus pacientų, suskirstytų pagal pradines charakteristikas, fibrinolizinį gydymą arba gydymą heparinu, pogrupiuose.

COMMIT tyrimo metu didelio kraujavimo ne galvos arba galvos smegenyse dažnis buvo mažas ir panašus abiejose grupėse.

ACTIVE-A klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo dažnis buvo didesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje nei vartojusių placebą ir ASR (atitinkamai 6,7 % ir 4,3 %). Stiprus kraujavimas abiejose grupėse dažniausiai buvo ekstrakranijinės kilmės (5,3 % klopidogrelį ir ASR vartojusiųjų grupėje; 3,5 % placebą ir ASR vartojusiųjų grupėje). Intrakranijinis kraujavimas buvo dažnesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje lyginant su placebo ir ASR grupe (atitinkamai 1,4 % ir 0,8 %). Abiejose grupėse mirtino kraujavimo (1,1 % klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje ir 0,7 % placebo ir ASR grupėje) ir hemoraginio insulto (atitinkamai 0,8 % ir 0,6 %) statistiškai reikšmingo dažnių skirtumo nepastebėta.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo pastebėtos klinikinių tyrimų metu arba apie kurias buvo gauta pavienių pranešimų, nurodytos toliau pateiktoje lentelėje. Naudojami tokie dažnio apibūdinimai: dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

*Informacija, susijusi su klopidogreliu, kurios dažnis „nežinomas“.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimas klopidogreliu gali pailginti kraujavimo laiką ir sukelti tam tikrų kraujavimo komplikacijų. Jei pasireiškia kraujavimas, būtinas atitinkamas gydymas.

Priešnuodžio klopidogrelio farmakologiniam poveikiui nerasta. Jei reikia koreguoti pailgėjusį kraujavimo laiką, trombocitų transfuzija gali pašalinti klopidogrelio poveikį.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas – B01AC04.

Veikimo mechanizmas

Klopidogrelis yra vaistinio preparato pirmtakas, vienas iš jo metabolitų slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis CYP450 fermento pagalba verčiamas veikliu metabolitu, kuris slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis selektyviai slopina adenozindifosfato (ADP) jungimąsi prie trombocitų P2Y₁₂ receptorių, ADP negali aktyvinti GPIIb/IIIa komplekso, todėl slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo jungimosi, paveikti trombocitai pakinta visai jų gyvavimo trukmei (apytiksliai 7 – 10 parų) ir trombocitų veikla sunormalėja tik pasigaminus naujiems trombocitams. Blokuodamas trombocitų aktyvinimą atsipalaidavusiu ADP, klopidogrelis slopina ir kitų agonistų sukeliamą trombocitų agregaciją.

Kadangi veiklus klopidogrelio metabolitas susidaro CYP450 fermentų pagalba (kai kurie jų yra polimorfiniai arba gali būti slopinami kitų vaistinių preparatų), todėl ne visiems pacientams trombocitų agregacija bus tinkamai slopinama.

Farmakodinaminis poveikis

Vartojant 75 mg klopidogrelio paros dozę, ADP sukeliama trombocitų agregacija ženkliai slopinama jau nuo pirmosios gydymo paros, slopinimas, palaipsniui stiprėdamas, pastovus tampa 3-7 gydymo parą. Kai poveikis pastovus, 75 mg paros dozė trombocitų agregaciją nuslopina vidutiniškai 40-60 %. Nutraukus gydymą, trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas paprastai palaipsniui grįžta į pradinį lygį per 5 paras.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo įvertintas 4 dvigubai aklu metodu atliktų tyrimų metu, kuriuose dalyvavo daugiau nei 88 000 pacientų: CAPRIE tyrimas, kurio metu klopidogrelis buvo lyginamas su ASR, CURE, CLARITY, COMMIT ir ACTIVE A tyrimai, kurių metu klopidogrelis buvo lyginamas su placebu, abu vaistinius preparatus vartojant su ASR ir kitais įprastiniais preparatais.

Neseniai įvykęs miokardo infarktas (MI), neseniai įvykęs insultas arba nustatyta periferinių kraujagyslių liga

CAPRIE tyrimo metu dalyvavo 19 185 pacientai, sergantys aterotromboze, pasireiškusia neseniai įvykusiu miokardo infarktu (<35 paros), neseniai įvykusiu išeminiu insultu (tarp 7 paros ir 6 mėnesio) arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Pacientai buvo atrenkami vartoti klopidogrelį po 75 mg per parą arba ASR po 325 mg per parą ir buvo stebimi 1–3 metus. Miokardo infarkto pogrupyje dauguma pacientų vartojo ASR pirmąsias kelias paras įvykus miokardo infarktui.

Klopidogrelis pastebimai sumažino naujų išeminių atvejų (sudėtinė vertinamoji baigtis: miokardo infarktas, išeminis insultas ir mirtis dėl kraujagyslių sutrikimo) dažnį, palyginti su ASR. Gydyti numatytų pacientų analizės duomenimis, 939 atvejai buvo stebimi klopidogrelio grupėje ir 1020 atvejų ASR grupėje (santykinis rizikos sumažėjimas (SRS) yra 8,7 %, [95 % PI: 0,2–16,4]; p = 0,045), o tai atitinka kiekvienam 1000 pacientui, gydytam 2 metus, 10 [PI: 0–20] papildomų pacientų, apsaugotų nuo naujo išeminio atvejo. Bendro mirtingumo, antraeilės vertinamosios baigties, analizė reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio (5,8 %) ir ASR (6,0 %) neparodė.

Pogrupių pagal ligas (miokardo infarktas, išeminis insultas ir PAL) analizės duomenys rodo, kad palankus poveikis buvo stipriausias (laikoma statistiškai reikšmingu, kai p = 0,003) pacientams, sergantiems PAL (ypač tiems, kurie anksčiau sirgo miokardo infarktu) (SRS = 23,7 %; PI: 8,9–36,2) ir mažesnis (reikšmingai nesiskyrė nuo ASR) insultu sergantiems pacientams (SRS = 7,3 %; PI: -5,7–18,7 [p = 0,258]). Pacientams, atrinktiems pagal neseniai įvykusį miokardo infarktą, klopidogrelio poveikis buvo pastebimai mažesnis, bet statistiškai nesiskyrė nuo ASR (SRS = -4,0 %; PI: -22,5–11,7 [p = 0,639]). Be to, pogrupių analizė pagal amžių parodė, kad klopidogrelio nauda pacientams, vyresniems nei 75 metų amžiaus, buvo mažesnė nei jaunesniems kaip 75 metų pacientams.

CAPRIE tyrimo tikslas nebuvo veiksmingumo atskiriems pogrupiams įvertinimas, todėl yra neaišku, ar galimos rizikos sumažėjimo skirtumai esant tam tikroms būklėms yra realūs ar tik atsitiktiniai.

Ūminis vainikinių arterijų sindromas

CURE tyrimas apėmė 12 562 ligonius, kuriems buvo nesusijęs su ST tarpo pakilimu ūminis vainikinių arterijų sindromas (nestabili krūtinės angina arba miokardo infarktas, nesusijęs su Q banga) ir nuo paskutinio krūtinės skausmo priepuolio ar išemijos simptomų pradžios nebuvo praėjusios 24 valandos. Ligoniams turėjo būti EKG pokyčių, rodančių naują išemiją, arba bent dukart padidėjęs, palyginti su viršutine normos riba, širdies fermentų ar troponino I arba T kiekis. Randomizuoti ligoniai buvo gydomi klopidogreliu (įsotinimo 300 mg doze, paskui po 75 mg per parą) ir ASR (75–325 mg kartą per parą) (6 259 ligoniai) arba placebu ir ASR (6 303 ligoniai) kartu su įprastiniais vaistiniais preparatais. Gydymo trukmė – iki vienerių metų. Atliekant CURE tyrimą 823 ligoniai (6,6 %) taip pat buvo gydomi GPIIb/IIIa receptorių blokatoriais. Heparinais gydyti daugiau kaip 90 % ligonių; šis gydymas reikšmingai nekeitė santykinio kraujavimų dažnumo, būdingo klopidogreliu ir placebu gydytų ligonių grupėms.

Klopidogreliu gydytų ligonių, kuriems nustatyta pagrindinė vertinamoji baigtis [kardiovaskulinė (KV) mirtis, miokardo infarktas (MI) arba insultas], buvo 582 (9,3 %), o placebu gydytų ligonių – 719 (11,4 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 20 % (95 % PI 10–28 %, p=0,00009) (santykinė rizika sumažėjo 17 %, kai ligoniai buvo gydomi konservatyviai, 29 % – kai buvo atliekama perkutaninė transliuminalinė vainikinė angioplastika (PTCA) su stentu ar be jo, ir 10 % – kai buvo atliekama vainikinių arterijų šuntavimo operacija). Per 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 ir 9–12 tyrimo mėnesius naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių (pagrindinės vertinamosios baigties) buvo išvengta, t. y. santykinė rizika sumažėjo atitinkamai 22 % (PI: 8,6–33,4), 32 % (PI: 12,8–46,4), 4 % (PI: -26,9–26,7), 6 % (PI: -33,5–34,3) ir 14 % (PI: -31,6–44,2). Taigi, po 3 mėnesių palankus gydymo klopidogreliu ir ASR, pageidaujami pokyčiai toliau nedidėjo, o kraujavimų pavojus liko (žr. 4.4 skyrių).

CURE tyrimo duomenimis, klopidogrelio vartojimas sumažino poreikį gydyti tromboliziniais vaistiniais preparatais (SRS=43,3 %, PI: 24,3–57,5 %) ir GPIIb/IIIa receptorių blokatoriais (SRS=18,2 %, PI: 6,5–28,3 %).

Ligonių, kuriems nustatyta kompleksinė pagrindinė vertinamoji baigtis (KV mirtis, MI, insultas arba gydymui atspari išemija), klopidogreliu gydytų grupėje buvo 1 035 (16,5 %), o placebu gydytų grupėje – 1 187 (18,8 %); santykinė rizika klopidogreliu gydytiems ligoniams sumažėjo 14 % (95 % PI 6–21 %, p=0,0005). Ši nauda daugiausia priklausė nuo statistiškai reikšmingo MI atvejų sumažėjimo [287 atvejai (4,6 %) klopidogreliu gydytų ligonių grupėje ir 363 atvejai (5,8 %) placebu gydytų ligonių grupėje]. Įtakos pakartotinės hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos dažnumui nepastebėta.

Rezultatai, nustatyti vertinant pagal įvairius rodiklius (pvz., nestabilią krūtinės anginą arba MI be Q bangos, mažą ir didelį rizikos lygį, cukrinį diabetą, revaskuliarizacijos būtinumą, amžių, lytį ir kitus), atitiko pagrindinės analizės rezultatus. 2172 pacientų (17 % visų CURE dalyvavusių ligonių), kuriems buvo įstatytas stentas (Stent-CURE), duomenų post-hoc analizė parodė, kad klopidogreliu gydytiems ligoniams pasireiškė reikšmingas reliatyvus rizikos sumažėjimas (RRS), palyginti su placebą vartojusiais pacientais: 26,2 %, vertinant pagrindinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI, insultą), bei 23,9 %, vertinant antrinę baigtį (mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų, MI, insultą ar į gydymą nereaguojančią išemiją). Be to, minėtiems pacientams nekilo jokių ypatingų problemų dėl klopidogrelio saugumo. Duomenys, gauti analizuojant šio pogrupio pacientus, atitiko bendrus tyrimo rezultatus.

Klopidogrelio nauda nepriklausė nuo kito neatidėliotino ar ilgalaikio širdies ir kraujagyslių ligos gydymo (pvz., heparino arba MMMH, GPIIb/IIIa receptorių blokatorių, lipidų koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, beta adrenoblokatorių, AKF inhibitorių). Klopidogrelio efektyvumas taip pat nepriklausė nuo ASR dozės (75‑325 mg kartą per parą).

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems ūminiu MI su ST segmento pakilimu, buvo vertintas 2 randomizuotuose, placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose klinikiniuose tyrimuose CLARITY ir COMMIT.

Į CLARITY tyrimą buvo įtrauktas 3 491 pacientas, kuriems nuo MI su ST pakilimu pradžios buvo praėję ne daugiau kaip 12 valandų ir kuriems buvo planuojama skirti gydymą trombolize. Pacientai gavo klopidogrelį (300 mg įsotinimo dozė, po to 75 mg dozė vieną kartą per parą, n=1 752) arba placebą (n=1739), kartu su abiem vaistiniais preparatais skiriant ASR (nuo 150 iki 325 mg įsotinimo dozė, po to nuo 75 iki 162 mg dozė per parą), fibrinolizinį preparatą ir, kai tiko, hepariną. Pacientai buvo stebimi 30 parų. Pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis) buvo arba angiogramoje prieš išmetimą matomas infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos vaizdas, arba mirties, arba prieš vainikinių arterijų angiografiją pasikartojusio MI atvejis. Pacientams, kurie nepergyveno angiografijos, pirminis tyrimo tikslas buvo mirtis arba iki aštuntosios paros ar iki išrašymo iš ligoninės pasikartojęs MI. 19,7 % pacientų populiacijos buvo moterys, 29,2 % - ≥ 65 metų ir vyresni tiriamieji. 99,7 % pacientų gavo fibrinolitikų (fibrinui specifinius 68,7 %, fibrinui nespecifinius 31,1 %), 89,5 % - hepariną, 78,7 % - beta adrenoblokatorių, 54,7 % - AKF inhibitorių ir 63 % - statinų.

Penkiolikai procentų (15,0 %) pacientų klopidogrelį gavusiųjų grupėje ir 21,7 % pacientų placebą gavusiųjų grupėje buvo nustatytas pirminis tyrimo tikslas (pagrindinė vertinamoji baigtis), o tai rodo 6,7 % absoliutų sumažėjimą ir 36 % persvarą klopidogrelio naudai (95 % PI: 24, 47 %; p<0,001). Daugiausia tai susiję su infarktą sukėlusios užsikimšusios arterijos atvejų sumažėjimu. Ši nauda buvo tokia pat visuose iš anksto nustatytuose pacientų pogrupiuose, tarp jų pagal pacientų amžių ir lytį, infarkto vietą arba vartotos fibrinolizės ar heparino tipą.

Į 2x2 faktorialo modelio klinikinį tyrimą COMMIT buvo įtraukti 45 852 pacientai, kuriems nuo įtariamo MI su jį patvirtinančiais EKG pakitimais (pvz., ST pakilimas, ST nusileidimas ar kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada) simptomų pradžios buvo praėjusios ne daugiau kaip 24 valandos. Pacientai 28 paras arba iki išrašymo iš ligoninės gavo klopidogrelį (75 mg per parą, n=22 961) arba placebą (n=22 891) kartu su ASR (162 mg per parą). Pirminiai tyrimo tikslai (pagrindinės vertinamosios baigtys) buvo bet kokios priežasties nulemta mirtis ir pirmasis kartotinio infarkto, insulto ar mirties pasireiškimas. 27,8 % tiriamųjų buvo moterys, 58,4 % - ≥ 60 metų ir vyresni pacientai (26 % - 70 metų ir vyresni), 54,5 % pacientų gavo fibrinolitikų.

Klopidogrelis reikšmingai sumažino bet kokios priežasties nulemtos mirties santykinę riziką iki 7 % (p=0,029), kartotinio infarkto, insulto ar mirties derinio santykinę riziką iki 9 % (p=0,002), o tai rodo atitinkamai 0,5 % ir 0,9 % absoliutų sumažėjimą. Ši nauda nepriklauso nuo amžiaus, lyties ar fibrinolitikų vartojimo ir buvo stebima jau po 24 valandų.

Prieširdžių virpėjimas

Atskiri ACTIVE programos klinikiniai tyrimai, ACTIVE-W ir ACTIVE-A, apėmė pacientus, sergančius prieširdžių virpėjimu (PV) ir turinčius mažiausiai vieną kraujagyslių reiškinių rizikos veiksnį. Remiantis įtraukimo kriterijais, į ACTIVE-W tyrimą gydytojai įtraukė pacientus, galinčius vartoti vitamino K antagonistus (VKA), tokius kaip varfariną. ACTIVE-A tyrimas apėmė pacientus, kurie negalėjo vartoti VKA, kadangi jie negalėjo arba nepageidavo taip gydytis.

ACTIVE-W tyrimas parodė, kad gydymas vitamino K antagonistais buvo veiksmingesnis nei klopidogreliu ir ASR.

ACTIVE-A (n=7 554) buvo multicentrinis, randomizuotas, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu buvo lyginama 75 mg klopidogrelio paros dozė vartojama kartu su ASR (n=3 772) ir placebas vartojamas kartu su ASR (n=3 782). Rekomenduojama ASR dozė buvo nuo 75 mg iki 100 mg per parą. Pacientai buvo gydomi iki 5 metų.

ACTIVE programos metu randomizuoti tie pacientai, kuriems buvo dokumentais pagrįstas PV, t.y. per paskutinius 6 mėnesius buvo nuolatinis PV arba mažiausiai 2 pasikartojantys PV epizodai ir kurie turėjo mažiausiai vieną iš šių rizikos veiksnių: vyresnis nei 75 metų amžius arba amžius nuo 55 iki 74 metų ir arba cukrinis diabetas, kurį reikia gydyti vaistais, arba dokumentais pagrįsti anksčiau buvęs MI ar vainikinių arterijų liga; gydyta sisteminė hipertenzija; buvęs insultas, buvęs praeinantis galvos smegenų išemijos priepuolis arba ne CNS sistemos embolija, kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas kai kairiojo skilvelio išmetimo frakcija < 45 %; arba dokumentais pagrįsta periferinių kraujagyslių liga. Vidutinis balas pagal CHADS₂ buvo 2,0 (svyravo nuo 0 iki 6).

Svarbiausi neįtraukimo kriterijai buvo 6 ankstesnių mėnesių laikotarpiu dokumentuota pepsinė opa, buvęs kraujavimas į smegenis, reikšminga trombocitopenija (trombocitų kiekis < 50 x 10 ⁹/l),būtinybė vartoti klopidogrelio ar geriamųjų antikoaguliantų (GA) bei bet kurios iš dviejų medžiagų netoleravimas.

Septyniasdešimt trys procentai (73 %) pacientų įtraukti į ACTIVE-A tyrimą gydytojo vertinimu negalėjo vartoti VKA dėl INR (angl. International normalised ratio) stebėsenos neatitikimo, tikimybės parkristi ar patirti galvos traumą ar specifinio kraujavimo rizikos. 26 % pacientų gydytojo sprendimas buvo pagrįstas paciento nenoru vartoti VKA.

41,8 % pacientų populiacijos buvo moterys. Vidutinis amžius buvo 71 metai, 41,6 % pacientų buvo vyresni nei 75 metų. Iš viso 23 % pacientų gavo antiaritminių vaistų, 52,1 % beta adrenoblokatorių, 54,6 % AKF inhibitorių ir 25,4 % statinų.

Pacientų, kuriems pasireiškė pagrindinė vertinamoji baigtis (vertintas laikas iki pirmojo insulto, MI, sisteminio su CNS nesusijusio embolinio reiškinio atsiradimo ar mirties nuo kraujagyslinio sutrikimo) skaičius buvo 832 (22,1 %) klopidogreliu ir ASR gydytų pacientų grupėje bei 924 (24,4 %) placebo ir ASR vartojusių ligonių grupėje (santykinės rizikos sumažėjimas 11,1 %; 95 % PI 2,4 % - 19,1 %; p=0,013), skirtumą labiausiai lėmė labai sumažėjęs insulto pasireiškimo dažnis. Insultas ištiko 296 (7,8 %) klopidogrelio ir ASR vartojusius pacientus bei 408 (10,8 %) placebo ir ASR vartojusius ligonius (santykinės rizikos sumažėjimas 28,4 %; 95 % PI 16,8 % - 38,3 %; p=0,00001).

Vaikų populiacija

Dozės didinimo tyrimo, kuriame dalyvavo 86 ne vyresni kaip 24 mėnesių naujagimiai ir kūdikiai, kuriems buvo trombozės rizika (PICOLO), metu vertintos iš eilės vartojamos 0,01, 0,1 ir 0,2 mg/kg kūno svorio dozių poveikis naujagimiams ir vaikams bei 0,15 mg/kg kūno svorio dozės poveikis tik naujagimiams. Vartojant 0,2 mg/kg kūno svorio dozę, vidutinis procentinis slopinimas buvo 49,3 % (5 µm ADP sukeltos trombocitų agregacijos), poveikis buvo panašus į pasireiškiantį suaugusiems žmonėms, vartojantiems 75 mg Clopidogrel SanoSwiss paros dozę.

Atsitiktinių imčių dvigubai koduoto paralelinių grupių tyrimo (CLARINET) metu 906 pediatriniai pacientai (naujagimiai ir kūdikiai), kurie sirgo cianozę sukeliančia įgimta širdies liga ir kurių būklė buvo palengvinta padarant šuntą tarp sisteminės ir plaučių arterinės kraujotakos, buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir vartojo arba 0,2 mg/kg kūno svorio klopidogrelio dozę (n=467), arba placebo (n=439). Be to, iki antrojo chirurginio gydymo etapo buvo tęsiamas bazinis gydymas. Vidutinis laikotarpis tarp būklę palengvinančio šunto suformavimo ir pirmojo vaistinio preparato pavartojimo buvo 20 dienų. Maždaug 88 % pacientų vartojo ir ASR (paros dozė buvo 1-23 mg/kg kūno svorio). Analizuojant pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtį, kurią sudarė mirtis, šunto trombozė ar su širdimi susijusi intervencija iki 120-tos gyvenimo dienos po sutrikimo, kurio priežastimi laikyta trombozė, nustatyta, kad jos dažnis statistiškai reikšmingai grupėse nesiskyrė (89 [19,1 %] klopidogrelio vartojusių pacientų grupėje ir 90 [20,5 %] placebo vartojusiųjų ligonių grupėje) (žr. 4.2 skyrių). Kraujavimas buvo reakcija, apie kurią dažniausiai pranešta ir klopidogrelio, ir placebo vartojusiųligonių grupėje, tačiau kraujavimo dažnis tarp grupių reikšmingai nesiskyrė. Šio tyrimo ilgalaikio saugumo stebėjimo dalies metu 26 pacientai, kurie sukakus 1 metams vis dar turėjo šuntą, klopidogrelio vartojo iki 18 mėnesių amžiaus. Jokių naujų su saugumu susijusių problemų šiuo ilgalaikio stebėjimo laikotarpiu neiškilo.

CLARINET ir PICOLO tyrimų metu vartotas paruoštas klopidogrelio tirpalas. Santykinio biologinio prieinamumo tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu vartojant paruošto klopidogrelio tirpalo, pagrindinio cirkuliuojančio (neaktyvaus) metabolito absorbcijos apimtis buvo panaši, o greitis šiektiek didesnis, palyginti su atitinkamais rodmenimis, nustatytais vartojant įteisintų tablečių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Klopidogrelis greitai rezorbuojasi, pavartojus vienkartinę ir vartojant kartotines 75 mg per parą dozes. Didžiausia nepakitusio klopidogrelio koncentracija plazmoje (apytiksliai 2,2 – 2,5 ng/ml išgėrus vienkartinę 75 mg dozę) susidaro praėjus maždaug 45 minutėms po dozės suvartojimo. Mažiausiai 50 % absorbcijos susiję su klopidogrelio metabolitų išsiskyrimu su šlapimu.

Paskirstymas

In vitro klopidogrelis ir pagrindinis (neveiklus) cirkuliuojantis jo metabolitas grįžtamai jungėsi prie plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). In vitro jungimasis neįsotinamas esant įvairioms koncentracijoms.

Biotransformacija

Klopidogrelis ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse. In vitro ir in vivo klopidogrelis metabolizuojamas dviem pagrindiniais keliais: vienas jų - veikiant esterazėms, vyksta hidrolizė į neaktyvų karboksilo rūgšties darinį (85 % cirkuliuojančių metabolitų), o kitas – veikiant įvairios struktūros citochromams CYP450. Iš pradžių klopidogrelis verčiamas į tarpinį metabolitą 2-okso-klopidogrelį. Toliau vykta tarpinio metabolito 2-okso-klopidogrelio metabolizmas ir susidaro veiklusis klopidogrelio metabolitas – tiolio darinys. In vitro šiame apykaitos kelyje dalyvauja CYP3A4 , CYP2C19, CYP1A2 ir CYP2B6 fermentai. Veiklusis tiolio darinys (išskirtas in vitro) greitai ir negrįžtamai jungiasi prie trombocitų receptorių, todėl slopina jų agregaciją.

Po vienkartinės 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozės ir 4 dienas vartotos 75 mg palaikomosios dozės, nustatyta, kad aktyvaus metabolito C_max yra dvigubai didesnis. C_max būna vidutiniškai po 30–60 minučių po dozės pavartojimo.

Eliminacija

Žmogui išgėrus ¹⁴C žymėtą klopidogrelio dozę, per 120 valandų apie 50 % vaistinio preparato pašalinama su šlapimu ir apie 46 % – su išmatomis. Po vienkartinės išgertos 75 mg dozės, klopidogrelio pusinės eliminacijos laikas apytiksliai yra 6 valandos. Pavartojus vienkartines ir kartotines dozes, pagrindinio (neaktyvaus) cirkuliuojančio metabolito pusinis eliminacijos periodas buvo 8 valandos.

Farmakogenetika

CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir veikliajam metabolitui, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir antitrombocitinis veiksmingumas skiriasi pagal CYP2C19 genotipą.

Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu dėl CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 alelių jis būna sutrikęs. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro daugumą visų sutrikusios funkcijos alelių europidams (85 %) ir azijiečiams (99 %), kurių metabolizmas būna menkas. Kiti aleliai, įskaitant CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, kurie yra susiję su metabolizmo nebuvimu ar susilpnėjimu, yra retesni. Pacientas su menku metabolizmu turės du netekusius funkcijos alelius, kurie apibūdinti aukščiau.

Paskelbti CYP2C19 genotipų, lemiančių sutrikusį metabolizmą, dažniai yra vidutiniškai 2 % europidų, 4 % negridų ir 14 % kinų. Tyrimais galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 40 sveikų asmenų, 10 asmenų iš kiekvienos iš keturių CYP2C19 metabolizmo grupių (metabolizmas labai aktyvus, aktyvus, vidutiniškas ir blogas) buvo tiriama farmakokinetika ir antitrombocitinis atsakas po to kai jie 5 dienas vartojo 300 mg pradinę ir po to 75 mg per parą dozes arba 600 mg pradinę ir po to 150 mg per parą dozes (susidarė pusiausvyrinė koncentracija). Esminio aktyvaus metabolito ekspozicijos ir vidutinio trombocitų agregacijos slopinimo (TAS) skirtumo tarp labai aktyvaus, aktyvaus ir vidutiniško metabolizmo grupių, nepastebėta. Blogai metabolizuojančiųjų grupėje aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėjo 63‑71 % lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų grupe. Po 300 mg/75 mg dozių vartojimo, antitrombocitinis atsakas blogai metabolizuojančiųjų grupėje sumažėjo – vidutinis TAS (5 μM ADP) 24 % (po 24 valandų) ir 37 % (5 dieną) lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų TAS (39 % (po 24 valandų) ir 58 % (5 dieną)) ir vidutiniškai metabolizuojančiųjų TAS (37 % (po 24 valandų) ir 60 % (5 dieną)). Blogai metabolizuojančiųjų grupėje, po 600 mg/150 mg dozių pavartojimo, aktyvaus metabolito ekspozicija buvo didesnė nei 300 mg/75 mg vartojusiųjų grupėje. Be to, TAS buvo 32 % (po 24 valandų) ir 61 % (5 dieną), tai yra didesnis nei blogai metabolizuojančiųjų grupėje, kurie vartojo 300 mg/75 mg dozes ir panašus į kitų CYP2C19 metabolizmo grupių, vartojusių 300 mg/75 mg dozes. Tinkamas dozavimo režimas šiai pacientų populiacijai klinikinės baigties tyrimuose nenustatytas.

Remiantis anksčiau minėtais rezultatais, 6 tyrimų metu 335 klopidogreliu gydytų stabilios būklės asmenų meta‑analizė parodė, kad aktyvaus metabolito poveikis sumažėjo 28 % asmenų, kurių metabolizmas vidutiniškas ir 72 %, kurių metabolizmas yra blogas, o trombocitų agregacijos slopinimas (5 μM ADP) sumažėjo atitinkamai 5,9 % ir 21,4 % lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

Perspektyvinių, randomizuotų, kontroliuojamų tyrimų metu CYP2C19 genotipo įtaka klopidogreliu gydytų pacientų klinikinei baigčiai įvertinta nebuvo. Buvo atliktos retrospektyvinės analizės, tačiau siekiant įvertinti šį poveikį tik tiems klopidogreliu gydytiems pacientams, kuriems buvo gauti genotipavimo rezultatai: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY‑TIMI 28 (n=227), TRITON‑TIMI 38 (n=1477) ir ACTIVE‑A (n=601), taip pat daugelis paskelbtų kohortinių tyrimų.

TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (Collet, Sibbing, Giusti), bendra pacientų grupė, kurių metabolizmas vidutiniškas ir blogas, nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su aktyviai metabolizuojančiais.

CHARISMA ir viename kohortiniame tyrime (Simon) padidėjęs tokių sutrikimų dažnis buvo nustatytas tik blogai metablizuojančiųjų grupėje lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

CURE, CLARITY, ACTIVE‑A ir viename kohortiniame tyrime (Trenk) padidėjusio sutrikimų dažnio, priklausančio nuo metablizmo būklės, nenustatyta.

Nei viena iš šių analizių nebuvo pakankamos apimties norint nustatyti blogai metabolizuojančiųjų baigties skirtumus.

Ypatingos populiacijos

Veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika specialioms populiacijoms nėra žinoma.

Inkstų veiklos sutrikimai

Pavartojus kartotines 75 mg per parą klopidogrelio dozes, asmenims, sergantiems sunkia inkstų liga (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min.), ADP indukuotos trombocitų agregacijos slopinimas sumažėjo 25 %, palyginti su sveikais asmenimis, tačiau kraujavimo laiko pailgėjimas buvo panašus į sveikų asmenų, per parą vartojusių po 75 mg klopidogrelio. Be to, visi pacientai vaistą toleravo kliniškai gerai.

Kepenų veiklos sutrikimai

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą 10 parų, kai kepenų veikla labai sutrikusi, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas yra panašus kaip ir sveikiems žmonėms. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas taip pat buvo panašus abiejose grupėse.

Rasė

CYP2C19 koduojančio alelio vyravimas, lemiantis vidutiniškai arba visiškai sutrikusį CYP2C19 fermento vykdomą metabolizmą, skiriasi tam tikrose rasėse ar etninėse grupėse (žr. Farmakogenetika). Remiantis literatūra, duomenys apie azijiečių populiacijas yra nepakankami, kad būtų galima įvertinti CYP genotipavimo reikšmę klinikinių reiškinių rezultatams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su žiurkėmis ir pavianais atliktų klinikinių tyrimų metu dažniausiai pastebėti reiškiniai buvo pokyčiai kepenyse. Jie pasireiškė, vartojant mažiausiai 25 kartus didesnes nei skiriamos žmogui (klinikinė dozė žmogui – 75 mg per parą) dozes, ir paveikė kepenų metabolizuojančius fermentus. Žmogui vartojant klopidogrelį gydomosiomis dozėmis poveikio kepenų metabolizuojantiems fermentams nepastebėta.

Žiurkėms ir pavianams duodant vaistą didelėmis dozėmis pasitaikė skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijos ir (arba) vėmimas).

78 savaites pelėms ir 104 savaites žiurkėms duodant klopidogrelį po 77 mg/kg per parą (mažiausiai 25 kartus didesnes nei žmogui skiriamos dozės (klinikinė dozė žmogui – 75 mg per parą)) kancerogeninis poveikis neįrodytas.

Klopidogrelis buvo tiriamas atliekant daug in vitro ir in vivo genotoksiškumo tyrimų. Jų metu genotoksiškumo nenustatyta.

Nustatyta, kad klopidogrelis neturi įtakos žiurkių patinų ir patelių vaisingumui ir nėra teratogeniškas žiurkėms bei triušiams. Duodant vaisto žindančioms žiurkėms, klopidogrelis šiek tiek sulėtino palikuonių vystymąsi. Specifinių farmakokinetikos tyrimų metu nustatyta, kad radioizotopais žymėto klopidogrelio pagrindinis junginys arba jo metabolitas išsiskiria į motinos pieną. Todėl negalima paneigti tiesioginio poveikio (nedidelis toksiškumas) arba netiesioginio poveikio (blogesnis pieno skonis).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Šerdis:

Mikrokristalinė celiuliozė

Manitolis

Hidroksipropilceliuliozė

Krospovidonas (A tipo)

Citrinų rūgštis monohidratas

Makrogolis 6000

Stearino rūgštis

Talkas

Plėvelė:

Hipromeliozė (E464)

Laktozė monohidratas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Triacetinas (E1518)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

PVC/PE/PVDC/Aliuminio lizdinės plokštelės: laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

PA/A1/PVC/Aliuminio lizdinės plokštelės: šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 500, 50x1 plėvele dengtų tablečių PVC/PE/PVDC/Aliuminio lizdinėse plokštelėse arba PA/A1/PVC-Aliuminio plėvelės (Al-Al) lizdinėse plokštelėse kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.