Esomeprazole Torrent

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Esomeprazole Torrent 20 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Esomeprazole Torrent 20 mg skrandyje neirios tabletės

Vienoje tabletėje yra 20 mg ezomeprazolo (ezomeprazolo magnio druskos pavidalu).

Pagalbinės medžiagos: tabletėje yra 14,6 mg sacharozės ir 30,3 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Skrandyje neiri tabletė

Esomeprazole Torrent 20 mg skrandyje neirios tabletės

Plytų raudonumo spalvos, apvali, iš abiejų pusių išgaubta, plėvele dengta tabletė, kurios viena pusė pažymėta „20“, o kita pusė – lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Esomeprazole Torrent skrandyje neirios tabletės vartojamos toliau išvardytais atvejais.

Suaugusieji

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL):

• erozinio refliuksinio ezofagito gydymas;
• ilgalaikė ezofagito atsinaujinimo profilaktika sugijus stemplei;
• simptominis gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) gydymas.

Helicobacter pylori sunaikinimas (kartu vartojama tinkamų antibakterinių vaistinių preparatų) ir:

• Helicobacter pylori sukeltos dvylikapirštės žarnos opos užgydymas,
• pepsinės opos pasikartojimo profilaktika pacientams, turintiems Helicobacter pylori sukeltų opų.

Pacientams, kuriems reikalingas tęstinis gydymas nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU)

• su NVNU susijusių skrandžio opų užgydymas;
• su NVNU susijusių skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų profilaktika, rizikos grupės pacientams.

Tęstinis gydymas po į veną vartojamu preparatu pradėtos pepsinių opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktikos.

Zollinger-Ellison‘o sindromo gydymas

Paaugliai nuo 12 metų

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL):

• erozinio refliuksinio ezofagito gydymas
• ilgalaikė ezofagito atsinaujinimo profilaktika sugijus stemplei
• simptominis gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) gydymas.

Helicobacter pylori sukeltos dvylikapirštės opos gydymas (vartojama kartu su antibiotikais).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji ir paaugliai nuo 12 metų

Gastroezofaginio refliukso liga (GERL)

• Erozinio refliuksinio ezofagito gydymas

40 mg vieną kartą per parą, 4 savaites.

Jei ezofagitas neišgydytas arba liko simptomų, pacientams rekomenduojama vartoti vaistą dar 4 savaites.

• Ilgalaikė ezofagito atsinaujinimo profilaktika sugijus stemplei

20 mg vieną kartą per parą.

• Simptominis gastroezofaginio refliukso ligos (GERL) gydymas.

20 mg vieną kartą per parą pacientams, nesergantiems ezofagitu. Jeigu po 4 savaičių simptomai dar liko, pacientą būtina ištirti papildomai. Jeigu simptomai išnyksta, paskui jų galima išvengti vartojant 20 mg vieną kartą per parą. Suaugusiesiems, vartojantiems šį vaistą pagal poreikį, gerti 20 mg vieną kartą per parą tada, kai reikia. Vaistų vartojimas pagal poreikį, siekiant kontroliuoti simptomus, nerekomenduojamas NVNU gydomiems pacientams, kuriems yra skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų rizika.

Suaugusieji

Helicobacter pylori sunaikinimas, kai vaistas skiriamas kartu taikant atitinkamus antibakterinio gydymo režimus ir:

• Helicobacter pylori sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas,
• pepsinės opos pasikartojimo profilaktika pacientams, turintiems Helicobacter pylori sukeltų opų

20 mg Esomeprazole Torrent, 1 g amoksicilino ir 500 mg klaritromicino du kartus per parą, 7 dienas.

Pacientams, kuriems reikalingas tęstinis gydymas NVNU:

• su NVNU susijusių skrandžio opų gydymas: paprastai skiriama 20 mg vieną kartą per parą. Gydymo trukmė yra 4–8 savaitės.
• su NVNU susijusių skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų profilaktika, rizikos grupės pacientams: 20 mg vieną kartą per parą.

Tęstinis gydymas po į veną vartojamu preparatu pradėtos pepsinių opų kraujavimo atsinaujinimo profilaktikos.

40 mg vieną kartą per parą 4 savaites po to, kai pepsinių opų kraujavimo profilaktika buvo pradėta intraveniškai.

Zollinger-Ellison‘o sindromo gydymas

Rekomenduojama pradinė Esomeprazole Torrent dozė yra 40 mg du kartus per parą. Paskui dozė koreguojama individualiai ir gydymas tęsiamas tol, kol jis reikalingas atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Remiantis turimais klinikiniais duomenimis, daugumos pacientų būklę galima sureguliuoti skiriant nuo 80 iki 160 mg ezomeprazolo per parą. Jei skiriama didesnė negu 80 mg dozė per parą, ją reikia padalyti ir vartoti per du kartus.

Paaugliai nuo 12 metų

Helicobacter pylori sukeltos dvylikapirštės žarnos opos gydymas

Parenkant tinkamą gydymo derinį būtina paisyti oficialių nacionalinių, regioninių ir vietinių rekomendacijų dėl bakterijų atsparumo, gydymo trukmės (dažniausiai – 7 dienos, kartais – iki 14 dienų) ir tinkamo antibakterinių vaistinių preparatų vartojimo. Gydymą turi prižiūrėti specialistas.

Dozavimo rekomendacijos:

Vaikai iki 12 metų

Jaunesniems kaip 12 metų vaikams Esomeprazole Torrent vartoti negalima, nes nėra reikiamų duomenų.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų nepakankamumu, šio vaisto vartojimo patirtis yra nedidelė, todėl jiems vaistas turi būti skiriamas atsargiai. (žr. 5.2 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Didžiausia paros dozė pacientams, kurių kepenų funkcija labai sutrikusi, yra 20 mg Esomeprazole Torrent (žr. 5.2 skyrių).

Senyvo amžiaus pacientai

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti nepažeistą, užgeriant skysčiu. Tabletės negalima kramtyti ar smulkinti.

Jei pacientui sunku nuryti, tabletę galima ištirpinti su puse stiklinės negazuoto vandens. Kiti skysčiai netinka, nes juose gali ištirpti skrandyje neiri plėvelė. Reikia maišyti tol, kol tabletės suirs, ir skystį su granulėmis išgerti iš karto arba per 30 minučių. Paskui į tą pačią stiklinę įpilti vandens iki pusės, praskalauti ir išgerti. Granulių negalima kramtyti ar smulkinti.

Jei pacientas negali nuryti, tabletę galima ištirpinti negazuotame vandenyje ir supilti per skrandžio vamzdelį. Būtina atidžiai patikrinti, ar naudojamas tinkamas švirkštas ir vamzdelis. Vaistinio preparato paruošimo ir vartojimo nurodymai pateikti 6.6 skyriuje.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, pakeistiems benzimidazoliams ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ezomeprazolą draudžiama vartoti kartu su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Jei yra pavojaus simptomų (pavyzdžiui, be aiškios priežasties gerokai sumažėja svoris, kartojasi vėmimas, disfagija, hematemezė ar melena) arba įtariama ar diagnozuojama skrandžio opa, būtina ištirti, ar pacientas neserga piktybine liga, nes Esomeprazole Torrent gali palengvinti jos simptomus ir pavėlinti diagnozės nustatymą.

Pacientų, kurie ilgai vartoja šį vaistą, būklę reikia reguliariai tikrinti (ypač tada, kai preparatas vartojamas ilgiau kaip metus).

Pacientams, vartojantiems šį vaistą pagal poreikį, reikia pasakyti, kad pastebėję pakitusį simptomų pobūdį kreiptųsi į gydytoją. Skiriant ezomeprazolo pagal poreikį reikia apsvarstyti galimą jo sąveiką su kitais vaistais, atsižvelgiant į kintančią ezomeprazolo koncentraciją plazmoje. (žr. 4.5 skyrių).

Jei ezomeprazolas skiriamas Helicobacter pylori sunaikinti, reikia atsižvelgti į galimą visų trijų derinio komponentų sąveiką su kitais vaistais. Klaritromicinas stipriai slopina CYP3A4, todėl reikia atsižvelgti į klaritromicino vartojimo kontraindikacijas ir jo sąveiką su kitais vaistais, skiriant minėtą trijų vaistų derinį pacientams, vartojantiems kitus CYP3A4 metabolizuojamus vaistus (pavyzdžiui, cisapridą).

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sacharozės ir laktozės. Pacientams, sergantiems retomis paveldimomis ligomis – fruktozės ir (arba) galaktozės netoleravimu, Lapp laktazės trūkumu, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės nepakankamumu, šio vaisto vartoti negalima.

Protonų siurblio inhibitoriai gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų (pavyzdžiui, Salmonella ir Campylobacter) riziką (žr. 5.1 skyrių). 

Ezomeprazolo nepatartina skirti kartu su atazanaviru (žr. 4.5 skyrių). Jeigu būtina skirti atazanavirą ir protonų siurblio inhibitorių, būtina atidžiai stebėti jų derinį didinant atazanaviro dozę iki 400 mg ir 100 mg ritonaviro; ezomeprazolo dozė neturi viršyti 20 mg.

Ezomeprazolas, kaip ir visi kiti rūgšties išsiskyrimą skrandyje mažinantys vaistiniai preparatai, gali mažinti vitamino B₁₂ (cianokobalamino) absorbciją dėl sukeliamos hipochlorhidrijos ar achlorhidrijos. Į tai būtina atsižvelgti, jei vitamino B₁₂ atsargos organizme yra sumažėję arba yra vitamino B₁₂ absorbcijos sumažėjimo rizikos veiksnių, o šio vaistinio preparato vartojama ilgai.

Ezomeprazolas yra CYP2C19 inhibitorius. Pradedant arba baigiant gydymą ezomeprazolu būtina atsižvelgti į galimą sąveiką su veikliosiomis medžiagomis, kurios metabolizuojamos per CYP2C19. Pastebėta sąveika tarp klopidogrelio ir omeprazolo (žr. 4.5 skyrių). Šios sąveikos klinikinė reikšmė nėra visiškai aiški. Atsargumo sumetimais ezomeprazolo nereikėtų skirti kartu su klopidogreliu.

Protonų siurblio inhibitoriai, ypač vartojami didelėmis dozėmis ar ilgai (>1 metų), gali šiek tiek didinti šlaunikaulio, riešo ar stuburo lūžimo riziką, ypač senyviems žmonėms bei tuo atveju, jei yra kitų pripažintų rizikos veiksnių. Stebėjimo tyrimų duomenys rodo, kad protonų siurblio inhibitoriai bendrąją lūžimų riziką gali didinti 10–40%. Su tokiu padidėjimu gali būti susiję ir kiti rizikos veiksniai. Pacientai, kuriems yra osteoporozės atsiradimo rizika, turi būti prižiūrimi vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis rekomendacijomis, be to, būtina tinkamomis dozėmis vartoti vitamino D ir kalcio.

Hipomagnezemija

Pranešta apie sunkios hipomagnezemijos atvejus pacientams, gydytiems PSI, tokiais kaip ezomeprazolu, gydytiems mažiausiai tris mėnesius (dažniausiai – 1 metus). Hipomagnezemija gali pasireikšti sunkiais simptomais, tokiais kaip nuovargis, tetanija, delyras, traukuliai, svaigulys ir skilvelinė aritmija, tačiau jie gali prasidėti netikėtai ir būti nepastebėti. Sunkiausiais atvejais hipomagnezemija palengvėjo pavartojus magnio papildų ir nutraukus PSI vartojimą.

Sveikatos priežiūros specialistas turi apsvarstyti magnio koncentracijos ištyrimą prieš gydymą PSI bei periodiškai jo metu pacientams, kuriuos planuojama gydyti ilgai ar kurie PSI vartoja kartu su digoksinu ar hipomagnezemiją sukelti galinčiais preparatais (pvz., diuretikais).

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams

Padidėjusi CgA koncentracija gali trukdyti nustatyti, ar pacientui nėra neuroendokrininių navikų. Siekiant išvengti tokio poveikio, gydymą ezomeprazolu reikia laikinai sustabdyti likus ne mažiau kaip penkioms dienoms iki CgA koncentracijos nustatymo.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik su suaugusiaisiais.

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistų farmakokinetikai

Vaistiniai preparatai, kurių rezorbcija priklauso nuo pH

Vartojant ezomeprazolą ir kitokių PSI, sumažėja skrandžio sulčių rūgštingumas, todėl gali didėti arba mažėti absorbcija vaistinių preparatų, kurių absorbcija susijusi su skrandžio sulčių rūgštingumu. Vartojant ezomeprazolą, kaip ir kitus skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorius ar antacidinius preparatus, gali sumažėti ketokonazolo, itrakonazolo ir erlotinibo bei padidėti digoksino absorbcija. Sveikiems žmonėms vartojant 20 mg omeprazolo per parą, digoksino biologinis prieinamumas padidėjo 10% (2 iš 10 asmenų – iki 30%). Pranešimų apie toksinį digoksino poveikį gauta retai, tačiau senyvus pacientus gydyti didelėmis ezomeprazolo dozėmis būtina atsargiai. Būtina dažniau tirti digoksino koncentraciją kraujyje.

Yra pranešimų apie omeprazolo sąveiką su kai kuriais proteazės inhibitoriais. Pastebėtų sąveikų klinikinė reikšmė ir mechanizmai žinomi ne visada. Dėl omeprazolo vartojimo padidėjęs skrandžio pH gali pakeisti proteazės inhibitorių rezorbciją. Kiti galimi sąveikos mechanizmai susiję su CYP 2C19 slopinimu. Pastebėta sumažėjusi atazanaviro ir nelfinaviro koncentracija serume, kartu vartojant omeprazolą, todėl nepatartina vartoti šių vaistinių preparatų kartu. Sveikiems savanoriams kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro deriniu vieną kartą per parą vartojant 40 mg omeprazolo gerokai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (AUC, C_maks. ir C_min. sumažėjo maždaug 75 proc.). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo nekompensavo įtakos atazanaviro ekspozicijai. Sveikiems savanoriams kartu su 400 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro deriniu vieną kartą per parą vartojant 20 mg omeprazolo maždaug 30 proc. sumažėjo atazanaviro ekspozicija, palyginti su jo ekspozicija vartojant 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro vieną kartą per parą ir nevartojant 20 mg omeprazolo vieną kartą per parą. Kartu vartojant 40 mg omeprazolo vieną kartą per parą, nelfinaviro AUC, C_maks. ir C_min. sumažėjo vidutiniškai 36–39 proc., o farmakologiškai aktyvaus metabolito M8 AUC, C_maks. ir C_min. sumažėjo vidutiniškai 75–92 proc. Yra pranešimų apie padidėjusią sakvinaviro (vartojamo kartu su ritonaviru) koncentraciją serume (80–100 proc.), vartojant kartu su 40 mg omeprazolo vieną kartą per parą. 20 mg omeprazolo vartojimas vieną kartą per parą neturėjo įtakos darunaviro (kartu skiriant ritonaviro) ir amprenaviro (kartu skiriant ritonaviro) ekspozicijai. 20 mg ezomeprazolo vartojimas vieną kartą per parą neturėjo įtakos amprenaviro ekspozicijai (kartu skiriant ritonaviro arba neskiriant jo). 40 mg omeprazolo vartojimas vieną kartą per parą neturėjo įtakos lopinaviro ekspozicijai (kartu skiriant ritonaviro). Kadangi omeprazolo ir ezomeprazolo farmakodinaminis poveikis ir farmakokinetinės savybės yra panašios, ezomeprazolo nepatartina vartoti kartu su atazanaviru ir negalima vartoti kartu su nelfinaviru.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP2C19

Ezomeprazolas slopina CYP2C19 – pagrindinį ezomeprazolą metabolizuojantį fermentą. Todėl gali padidėti kartu vartojamų CYP2C19 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pavyzdžiui, diazepamo, citalopramo, imipramino, klomipramino, fenitoino ir kt.) koncentracija plazmoje, dėl ko gali reikėti mažinti jų dozes. Į tai atsižvelgti ypač svarbu tada, kai ezomeprazolas skiriamas vartoti pagal poreikį. Jei kartu buvo vartojamas ezomeprazolas 30 mg, 45 proc. sumažėjo CYP2C19 substrato diazepamo klirensas. Jei kartu buvo vartojamas ezomeprazolas 40 mg dozėmis, 13 proc. padidėjo mažiausia pusiausvyrinė fenitoino koncentracija pacientų, sergančių epilepsija, plazmoje. Patartina ištirti fenitoino koncentraciją plazmoje pradėjus arba baigus gydymą ezomeprazolu. Omeprazolas (40 mg vieną kartą per parą) sukėlė CYP2C19 substrato vorikonazolo C_maks. ir AUC_τ padidėjimą atitinkamai 15 ir 41 proc.

Klinikinio tyrimo metu kartu su varfarinu pradėjus vartoti ezomeprazolą 40 mg dozėmis, krešėjimo laiko ribos išliko priimtinos. Vis dėlto, pateikus vaistą į rinką buvo gauti keli pavieniai pranešimai apie kliniškai reikšmingai padidėjusį INR (tarptautinį normalizuotą santykį) vartojant šiuos vaistus kartu. Rekomenduojama stebėti pacientus, vartojančius varfariną ar kitą kumarino darinį ir pradedančius ar baigiančius kartu vartoti ezomeprazolą. 

Omeprazolas kaip ir ezomeprazolas slopina CYP 2C19. Omeprazolas, kryžminio tyrimo metu sveikų asmenų vartotas 40 mg dozėmis, didino cilostazolo C_max ir AUC atitinkamai 18% ir 26%, o vieno iš jo aktyvių metabolitų – atitinkamai 29% ir 69%. 

Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis sveikiems savanoriams cisaprido plotas po koncentracijos plazmoje – laiko kitimo kreivė (AUC) padidėjo 32 proc., o pusinės eliminacijos laikas (t_1/2) pailgėjo 31 proc., tačiau didžiausia cizaprido koncentracija plazmoje reikšmingai nepadidėjo. Vartojant tiktai cisapridą šiek tiek pailgėjęs koreguotas QT intervalas (QTc) daugiau nebeilgėjo kartu vartojant ezomeprazolą (dar žr. 4.4 skyrių).

Nustatyta, kad ezomeprazolas neturi kliniškai reikšmingos įtakos amoksicilino ir chinidino farmakokinetikai.

Atlikus trumpalaikius ezomeprazolo ir naprokseno ar rofekoksibo vartojimo kartu tyrimus, kliniškai reikšminga farmakokinetinė sąveika nenustatyta.

Kryžminio klinikinio tyrimo metu 5 dienas buvo skiriama tiktai klopidogrelio (300 mg įsotinimo dozė, paskui – 75 mg per parą) ar klopidogrelio kartu su omeprazolu (80 mg tuo pačiu metu kaip ir klopidogrelio). Vartojant klopidogrelį ir omeprazolą kartu, klopidogrelio aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėjo 46 proc. (1 dieną) ir 42 proc. (5 dieną). Vidutinis trombocitų agregacijos slopinimas (TAS) sumažėjo 47 proc. (per 24 valandas) ir 30 proc. (5 dieną), kai klopidogrelis ir omeprazolas buvo vartojamas kartu. Atlikus kitą tyrimą nustatyta, kad skirtingu metu vartojant klopidogrelį ir omeprazolą nesutriko jų tarpusavio sąveika, kurią lemia omeprazolo sąlygojamas CYP2C19 slopinantis poveikis. Nepakanka duomenų apie šios FK/FD sąveikos klinikinę reikšmę esant sunkiems širdies ir kraujagyslių reiškiniams, apie kuriuos buvo pranešta stebėjimo ir klinikinių tyrimų metu.

Nežinomas mechanizmas

Gauta pranešimų apie kartu su protonų siurblio inhibitoriais vartoto metotreksato koncentracijos padidėjimą kai kuriems pacientams. Jeigu vartojama metotreksato didelėmis dozėmis, gali tekti svarstyti laikino ezomeprazolo vartojimo nutraukimo tikslingumą.

Kitų vaistinių preparatų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg du kartus per parą) ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padidėjo du kartus. Kartu vartojant du preparatus, vienu metu slopinančius CYP2C19 ir CYP 3A4, ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau kaip du kartus. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas padidina omeprazolo AUC_τ 280 proc. Tokiais atvejais ezomeprazolo dozės koreguoti paprastai nereikia. Tačiau tai būtina apsvarstyti, jei pacientas serga sunkiu kepenų nepakankamumu ir reikia ilgalaikio gydymo.

CYP2C19, CYP3A4 arba juos abu indukuojantys vaistiniai preparatai (pvz., rifampicinas ir jonažolės preparatai) gali skatinti ezomeprazolo metabolizmą ir dėl to mažinti jo koncentraciją serume.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Nėra pakankamai klinikinių duomenų apie Esomeprazole Torrent vartojimą nėštumo metu. Epidemiologinių raceminio mišinio (omeprazolo) tyrimų, atliktų jį vartojant didesniam nėščių moterų skaičiui, duomenys neparodė apsigimimus sukeliančio arba fetotoksinio poveikio. Atlikus tyrimus su gyvūnais nenustatytas tiesioginis ar netiesioginis kenksmingas ezomeprazolo poveikis embriono arba vaisiaus vystymuisi. Raceminio mišinio tyrimai, atlikti su gyvūnais, neparodė tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumui, gimdymui ar vystimuisi po gimimo. Nėščioms moterims šis vaistas turi būti skiriamas atsargiai.

Žindymo laikotarpis

Nežinoma, ar ezomeprazolas išskiria į moters pieną. Tyrimų su žindančiomis moterimis neatlikta. Atsižvelgiant į tai ezomeprazolas neturi būti vartojamas žindymo metu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Tokio poveikio nepastebėta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Atliekant ezomeprazolo klinikinius tyrimus ir pateikus vaistą į rinką buvo nustatytos arba įtartos toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos. Nė vienos iš jų ryšio su doze nepastebėta.

Reakcijos klasifikuojamos pagal dažnį:

labai dažnos (≥ 1/10)

dažnos (nuo >1/100 iki <1/10)

nedažnos (nuo >1/1000 iki <1/100)

retos (nuo >1/10000 iki <1/1000)

labai retos (<1/10000).

dažnis nežinomas (negalima įvertinti pagal turimus duomenis)

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Reti: leukopenija, trombocitopenija

Labai reti: agranulocitozė, pancitopenija

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: padidėjusio jautrumo reakcijos, pavyzdžiui, karščiavimas, angioneurozinė edema ir anafilaksinė reakcija arba šokas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: periferinė edema

Reti: hiponatremija

Labai reti: hipomagnemija (žr. 4.4 skyrių)

Psichikos sutrikimai

Nedažni: nemiga

Reti: psichomotorinis sujaudinimas, konfūzija, depresija

Labai reti: agresyvumas, haliucinacijos

Nervų sistemos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas

Nedažni: galvos svaigimas, parestezija, somnolencija

Reti: sutrikęs skonis

Akių sutrikimai

Reti: neaiškus matymas

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos svaigimas

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Reti: bronchų spazmas

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, meteorizmas, pykinimas ar vėmimas

Nedažni: burnos džiūvimas

Reti: stomatitas, virškinimo trakto kandidozė

Dažnis nežinomas: mikroskopinis kolitas

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažni: padidėjusi kepenų fermentų koncentracija

Reti: hepatitas su gelta ar be geltos

Labai reti: kepenų nepakankamumas, encefalopatija (pacientams, iki tol sirgusiems kepenų liga)

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: dermatitas, niežulys, bėrimas, dilgėlinė

Reti: alopecija, padidėjęs jautrumas šviesai

Labai reti: daugiaformė eritema, Stevens-Johnson‘o sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (TEN)

Skeleto, raumenų, jungiamojo audinio ir kaulų sutrikimai

Nedažni: šlaunikaulio, riešo ir stuburo lūžiai (žr. 4.4 skyrių)

Reti: artralgija, mialgija

Labai reti: raumenų silpnumas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti: intersticinis nefritas

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: ginekomastija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Reti: bendrasis negalavimas, padidėjęs prakaitavimas

4.9 Perdozavimas

Tyčinio perdozavimo patirties yra labai mažai. Pacientams, pavartojusiems 280 mg, atsirado virškinimo sutrikimų ir silpnumas. Vienkartinės 80 mg ezomeprazolo dozės pasekmių nesukėlė. Specifinis priešnuodis nežinomas. Daug ezomeprazolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų, todėl dializuojant jis greitai nepašalinamas. Pacientus, perdozavusius šį vaistą (kaip ir kitus), reikia gydyti taikant simptomines ir bendrąsias palaikomąsias priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: protonų siurblio inhibitorius,

ATC kodas: A02B C05

Ezomeprazolas yra omeprazolo S izomeras, jis mažina skrandžio rūgšties sekreciją veikdamas specifiškai nutaikytu mechanizmu. Šis vaistas specifiškai slopina rūgšties siurblį parietalinėse ląstelėse. Omeprazolo R ir S izomerų farmakodinaminis aktyvumas yra panašus.

Veikimo vieta ir mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė, jis koncentruojamas labai rūgščioje parietalinių ląstelių sekrecinių kanalėlių terpėje, kurioje paverčiamas aktyvia forma ir slopina fermentą – H⁺K⁺-ATF-azę (rūgšties siurblį), todėl sumažėja ir bazinė, ir stimuliuojamoji rūgšties sekrecija.

Poveikis skrandžio rūgšties sekrecijai

Išgėrus 20 mg arba 40 mg ezomeprazolo dozę vaistas pradeda veikti per valandą. Pacientams, gėrusiems 20 mg ezomeprazolo vieną kartą per parą penkias paras, rūgšties sekrecija (po stimuliavimo pentagastrinu) daugiausiai – vidutiniškai 90 proc –, sumažėjo penktą dieną, praėjus 6–7 val. po vaisto vartojimo.

Pacientų, sergančių simptomine GERL, penkias dienas gėrusių ezomeprazolą 20 mg ir 40 mg dozėmis, per 24 valandas skrandžio vidaus pH buvo didesnis negu 4 atitinkamai vidutiniškai 13 val. ir 17 val.. Vartojant ezomeprazolą 20 mg dozėmis vidinis skrandžio pH buvo didesnis negu 4 bent 8 val. – 76 proc. pacientų, bent 12 val. – 54 proc., bent 16 val. – 24 proc. pacientų. Vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis šie skaičiai buvo atitinkamai 97, 92 ir 56 proc.

Naudojantis AUC kaip bendru koncentracijos plazmoje parametru nustatytas ryšys tarp rūgšties sekrecijos slopinimo ir vaisto ekspozicijos.

Rūgšties sekrecijos slopinimo sukeliamas gydomasis poveikis

Vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis per keturias savaites refliuksinis ezofagitas išgydomas maždaug 78 proc., per aštuonias savaites – 93 proc. pacientų.

Vieną savaitę vartojant po 20 mg ezomeprazolo du kartus per parą ir atitinkamus antibiotikus maždaug 90 proc. pacientų veiksmingai sunaikinama Helicobacter pylori.

Per savaitę sunaikinus Helicobacter pylori, paskui nereikalinga monoterapija sekrecijos slopinamaisiais vaistais nekomplikuotai dvylikapirštės žarnos opai gydyti ir simptomams pašalinti.

Atsitiktinių imčių dvigubai aklo placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu pacientai, kuriems endoskopiškai patvirtintas Ia, Ib, IIa arba IIb klasės pagal Forrest kraujavimas iš pepsinės opos (jų buvo atitinkamai 9, 43, 38 ir 10 proc.), atsitiktinai atrinkti vartoti ezomeprazolo infuzinį tirpalą (n = 375) arba placebą (n=389). Endoskopiškai sustabdžius kraujavimą buvo leidžiama 80 mg ezomeprazolo į veną per 30 min. ir paskui tęsiama nepertraukiamai 8 mg/val. arba skirtas placebas 72 valandas.. Po pradinio 72 val. laikotarpio visi pacientai 27 dienas dalyvavo atvirojoje tyrimo fazėje ir vartojo geriamąjį 40 mg ezomeprazolą rūgšties sekrecijai slopinti. Pakartotinis kraujavimas per 3 dienas prasidėjo 5,9 proc. ezomeprazolo ir 10,3 proc. placebo grupės pacientų. Per 30 dienų – atitinkamai 7,7 % ir 13,6 % pacientų.

Kitas poveikis, susijęs su rūgšties sekrecijos slopinimu

Vartojant sekrecijos slopinamuosius vaistus dėl rūgšties sekrecijos sumažėjimo padidėja gastrino koncentracija serume. Be to, sumažėjus skrandžio rūgštingumui gali didėti chromogranino A (CgA) kiekis.

Kai kuriems pacientams, ilgai vartojusiems ezomeprazolą, nustatytas padidėjęs ECL (enterochromatofininių) ląstelių skaičius gali būti susijęs su gastrino koncentracijos serume padidėjimu.

Pastebėta, kad ilgai vartojant sekrecijos slopinamuosius vaistinius preparatus šiek tiek dažniau atsiranda skrandžio liaukinių cistų. Šie pokyčiai yra fiziologinė stipraus skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo pasekmė; jie būna gerybiniai ir laikini.

Dėl tam tikrų priežasčių (taip pat ir dėl protonų siurblio inhibitorių poveikio) sumažėjus skrandžio sulčių rūgštingumui skrandyje padaugėja bakterijų, kurių virškinimo trakte būna ir normaliomis sąlygomis. Protonų siurblio inhibitorių vartojimas gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų (pavyzdžiui, Salmonella ir Campylobacter) ir galbūt (ligoninėje gydomiems pacientams) Clostridium difficile riziką.

Du tyrimai ezomeprazolo ir ranitidino poveikiui palyginti parodė palankesnį esomeprazolo poveikį skrandžio opai gydyti pacientams, vartojantiems NVNU (įskaitant COX-2 selektyvius NVNU).

Du tyrimai ezomeprazolo ir placebo poveikiui palyginti parodė palankesnį ezomeprazoloo poveikį skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos profilaktikai pacientams, vartojantiems NVNU (įskaitant COX-2 selektyvius NVNU) vyresniems negu 60 metų ir (arba) anksčiau opa sirgusiems pacientams.

Vaikų populiacija

Tiriant ilgai vartojamų protonų siurblio inhibitorių poveikį gastroezofaginio refliukso liga sergantiems vaikams nuo <1 iki 17 metų, 61% nustatyta nedidelio laipsnio enterochromatofininių ląstelių hiperplazija, kurios klinikinė reikšmė nežinoma, o atrofinio gastrito ir karcinoidinių navikų nerasta.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Rezorbcija ir pasiskirstymas

Ezomeprazolas yra neatsparus rūgščiai geriamasis preparatas, skrandyje neirių granulių pavidalo. Virtimas R izomeru in vivo nereikšmingas. Ezomeprazolas rezorbuojamas greitai: išgėrus šio vaisto didžiausia koncentracija plazmoje būna maždaug po 1–2 val. Absoliutus biologinis prieinamumas išgėrus vieną 40 mg dozę yra 64 proc., o kartotinai vartojant šį vaistą vieną kartą per parą padidėja iki 89 proc. Vartojant ezomeprazolą 20 mg dozėmis šie skaičiai būna atitinkamai 50 ir 68 proc. Tariamasis pasiskirstymo tūris esant pusiausvyrinei koncentracijai sveikiems asmenims yra maždaug 0,22 l kūno svorio kilogramui. 97 proc. ezomeprazolo prisijungia prie plazmos baltymų.

Maistas lėtina ezomeprazolo rezorbciją ir mažina rezorbuojamą jo kiekį, tačiau reikšmingos įtakos šio vaisto poveikiui skrandžio sulčių rūgštingumui neturi.

Metabolizmas ir išsiskyrimas

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Pagrindinė ezomeprazolo metabolizmo dalis priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, katalizuojančio šio vaisto hidroksilinių ir desmetilinių metabolitų susidarymą. Likusios vaisto dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izoformos – CYP3A4, katalizuojančios ezomeprazolo sulfono (pagrindinio plazmoje randamo metabolito) susidarymą.

Toliau pateikti parametrai daugiausiai atspindi šio vaisto farmakokinetiką žmonių, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų), organizme.

Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę suminis plazminis klirensas būna apie 17 l/val., o vartojant kartotinai – apie 9 l/val. Pusinės eliminacijos laikas plazmoje, kartotinai vartojant šį vaistą vieną kartą per parą, būna apie 1,3 val. Ezomeprazolo farmakokinetika tirta skiriant iki 40 mg du kartus per parą. Vartojant ezomeprazolą kartotinai jo plotas po koncentracijos plazmoje – laiko kitimo kreive – didėja. Šis didėjimas priklauso nuo dozės, todėl vaistą vartojant kartotinai ryšys tarp dozės ir AUC būna netiesinis. Priklausomybę nuo laiko ir dozės lemia pirmojo prasiskverbimo metabolizmo ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kuris veikiausiai susijęs su ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamu fermento CYP2C19 slopinimu. Išgėrus vieną ezomeprazolo dozę iki kitos dozės vartojimo visas vaistas pašalinamas iš plazmos, todėl vartojant vieną kartą per parą vaistas organizme nesikaupia.

Pagrindiniai ezomeprazolo metabolitai įtakos skrandžio rūgšties sekrecijai neturi. Beveik 80 proc. išgertos ezomeprazolo dozės metabolitų pavidalu išskiriama su šlapimu, likusi dalis patenka į išmatas. Mažiau kaip 1 proc. vaisto randama šlapime nepakitusio.

Ypatingos pacientų grupės

Maždaug 2,9±1,5 proc. žmonių neturi funkcionuojančio CYP2C19 fermento, jie vadinami lėtaisiais metabolizuotojais. Pagrindinis ezomeprazolo metabolizmo katalizatorius jų organizme tikriausiai yra CYP3A4. Pakartotinai vartojant 40 mg ezomeprazolo vieną kartą per parą vidutinis plotas po koncentracijos plazmoje – laiko kitimo kreive – lėtųjų metabolizuotojų plazmoje būna maždaug 100 proc. didesnis negu turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje būna didesnė maždaug 60 proc.

Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Senyvas (71–80 metų) amžius reikšmingos įtakos ezomeprazolo metabolizmui neturi.

Išgėrus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę vidutinis plotas po koncentracijos – laiko kitimo kreive – moterų plazmoje būna maždaug 30 proc. didesnis negu vyrų. Pakartotinai vartojant šį vaistą vieną kartą per parą nenustatyta su lytimi susijusių skirtumų. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Sutrikusi organo funkcija

Ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti esant lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumui. Sunkiai sutrikus kepenų funkcijai ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, jo plotas po koncentracijos plazmoje – laiko kitimo kreive – padidėja du kartus. Todėl pacientams, kurių kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, šio vaisto negalima vartoti didesnėmis kaip 20 mg dozėmis. Vartojant ezomeprazolą vieną kartą per parą vaistas ir pagrindiniai jo metabolitai organizme nesikaupia.

Su pacientais, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, ezomeprazolo tyrimų nebuvo atlikta. Per inkstus pašalinami ezomeprazolo metabolitai, o ne nepakitęs vaistas, todėl sutrikusi inkstų funkcija ezomeprazolo metabolizmo pokyčių neturėtų sukelti.

Pediatriniai pacientai

12–18 metų paaugliai:

Kartotinai vartojant 20 mg ir 40 mg ezomeprazolo, suminė ekspozicija (AUC) ir didžiausios koncentracijos plazmoje susidarymo laikas (t_maks.) 12–18 metų paaugliams buvo panašūs kaip suaugusiems, vartojantiems ezomeprazolą tokiomis pačiomis dozėmis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Su žiurkėmis atliktais raceminio mišinio kancerogeninio poveikio tyrimais nustatyta skrandžio ECL ląstelių hiperplazija ir karcinoidai. Šių poveikių žiurkių skrandžiui priežastis yra skandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija, ji pasireiškia žiurkėms ilgai duodant skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dengti cukriniai branduoliai:

Cukriniai branduoliai (sacharozė ir kukurūzų krakmolas)

Etilceliuliozė

Magnio stearatas

Veikliosios medžiagos dangalas:

Povidonas K90

Lengvasis magnio oksidas (E530)

Apsauginis dangalas:

Povidonas

Lengvasis magnio oksidas (E530)

Magnio stearatas

Skrandyje neirus dangalas:

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimero 30 % dispersija (sudėtyje yra natrio laurilsulfato ir polisorbato 80)

Dietilo ftalatas

Talkas (E553b)

Tabletės branduolys:

Silicinta mikrokristalinė celiuliozė (mikrokristalinė celiuliozė ir koloidinis bevandenis silicio dioksidas)

Starlac (laktozė monohidratas ir kukurūzų krakmolas)

Kopovidonas K28

Makrogolis 8000

Krospovidonas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 8000

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Rašalas:

Opacode S-1-17823 juodasis rašalas (sudėtyje yra propilenglikolio, juodojo geležies oksido (E172), šelako glazūros)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

2 metai

Tinkamumo laikas pirmą kartą atidarius tablečių talpyklę: 100 dienų.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinė plokštelė (aliuminis/aliuminis) arba DTPE tablečių talpyklė (DTPE tablečių talpyklė su kakleliu ir PP dangteliu su indukciniu sandarinančiu tamponu ir silikagelio sausiklio talpa).

Pakuočių dydžiai:

7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 skrandyje neirių tablečių 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Vartojimas per skrandžio vamzdelį

1. Įdėkite tabletę į tinkamą švirkštą, pripilkite jį maždaug 25 ml vandens ir įleiskite maždaug 5 ml Naudojant kai kuriuos vamzdelius, tabletei disperguoti reikia 50 ml vandens, kad granulės neužkimštų vamzdelio.
2. Iš karto pradėkite kratyti švirkštą ir tęskite tai maždaug 2 min., kad tabletė suirtų ir susidarytų dispersija.
3. Laikydami švirkštą galiuku aukštyn patikrinkite, ar jis neužsikimšęs.
4. Toliau laikydami švirkštą kaip nurodyta pirmiau, pritvirtinkite jį prie vamzdelio.
5. Pakratykite švirkštą ir apverskite galiuku žemyn. Iš karto sušvirkškite 5–10 ml į vamzdelį. Sušvirkštę apverskite švirkštą ir pakratykite, laikydami galiuku aukštyn, kad neužsikimštų
6. Apvertę švirkštą galiuku žemyn iš karto sušvirkškite dar 5–10 ml į vamzdelį. Kartokite šią procedūrą tol, kol švirkštas bus tuščias.
7. Pripildę švirkštą 25 ml vandens ir 5 ml oro pakartokite 5 veiksmą, jeigu reikia švirkšte likusioms nuosėdoms išplauti. Kai kuriems vamzdeliams reikia 50 ml vandens.