Esomeprazole Hospira

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Esomeprazole Hospira 40 mg milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename flakone yra 42,5 mg ezomeprazolo natrio druskos (atitinka 40 mg ezomeprazolo).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekviename flakone yra mažiau kaip 1 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai injekciniam ar infuziniam tirpalui.

Balti ar balkšvi gabalėliai ar milteliai. 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Ezomeprazolo injekcinis ar infuzinis tirpalas skirtas toliau nurodytoms indikacijoms.

Suaugusiesiems

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Suaugusiesiems

Skrandžio sekrecijos slopinimas, jeigu vaistinių preparatų vartojimas per burną yra neįmanomas

Pacientus, kurie šio vaisto gerti negali, galima gydyti parenteraliai (dozė – 20–40 mg 1 kartą per parą). Refliukso sukeltu ezofagitu sergantys pacientai turi būti gydomi 40 mg doze, vartojama 1 kartą per parą. Simptominiam gastroezofaginio refliukso ligos gydymui pacientams turi būti skiriama 20 mg 1 kartą per parą.

Skrandžio opoms, susijusioms su NVNU vartojimu, gydyti paprastai skiriama 20 mg 1 kartą per parą. Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų, susijusių su NVNU vartojimu, profilaktikai rizikos grupės pacientams turi būti skiriama 20 mg 1 kartą per parą.

Paprastai į veną vartojamu vaistiniu preparatu gydoma trumpai, kiek įmanoma greičiau turi būti pereinama prie gydymo geriamąja vaisto forma.

Pakartotinio kraujavimo iš skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų profilaktika

Po gydomosios endoskopijos dėl ūminio kraujavimo iš skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų iš karto į veną infuzuojama per 30 min 80 mg, po to vaistas nuolatinės infuzijos būdu į veną 8 mg/val. greičiu lašinamas 3 paras (72 val.).

Po parenteralaus gydymo periodo turi būti taikomas rūgštingumą slopinantis gydymas per burną vartojamais vaistais.

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Injekcija

40 mg dozė

5 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) turi būti sušvirkšta į veną ne greičiau kaip per 3 minutes.

20 mg dozė

2,5 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) turi būti sušvirkšta į veną ne greičiau kaip per 3 minutes. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Infuzija

40 mg dozė

Paruoštas tirpalas turi būti suleidžiamas į veną infuzijos būdu per 10–30 minučių.

20 mg dozė

Pusė paruošto tirpalo turi būti suleidžiama į veną infuzijos būdu per 10–30 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

80 mg iš karto suvartojama dozė

Paruoštas tirpalas turi būti suleidžiamas į veną nuolatinės infuzijos būdu per 30 minučių.

8 mg/val. dozė

Paruoštas tirpalas turi būti suleidžiamas į veną nuolatinės infuzijos būdu per 71,5 val. (apskaičiuotas infuzijos greitis – 8 mg/val.). Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas, šio vaistinio preparato vartojimo patirtis yra nedidelė, todėl jiems būtinos atsargumo priemonės (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

GERL. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija yra smarkiai sutrikusi, negalima viršyti 20 mg ezomeprazolo dozės (žr. 5.2 skyrių).

Kraujuojančios opos. Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija yra sunkiai sutrikusi, po iš karto suvartotos infuzijos į veną būdu 80 mg ezomeprazolo dozės gali pakakti nuolatinės infuzijos būdu į veną 4 mg/val. greičiu lašinamos 71,5 val. dozės (žr. 5.2 skyrių).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia.

Vaikų populiacija

Dozavimas

Vaikams ir paaugliams (1‑18 metų amžiaus)

Skrandžio sekrecijos slopinimas, jeigu vaistinių preparatų vartojimas per burną yra neįmanomas

Pacientams, kurie negali vartoti vaistinių preparatų per burną, daliai GERL gydymo kurso galima skirti šio vaistinio preparato parenteraliai 1 kartą per parą toliau pateiktoje lentelėje nurodytomis dozėmis.

Paprastai į veną vartojamu vaistiniu preparatu gydoma trumpai, kiek įmanoma greičiau turi būti pereinama prie gydymo geriamąja vaisto forma.

Rekomenduojamos ezomeprazolo dozės į veną

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Injekcija

40 mg dozė

5 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) turi būti sušvirkšta į veną ne greičiau kaip per 3 minutes.

20 mg dozė

2,5 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) turi būti sušvirkšta į veną ne greičiau kaip per 3 minutes. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

10 mg dozė

1,25 ml paruošto tirpalo (8 mg/ml) turi būti sušvirkšta į veną ne greičiau kaip per 3 minutes. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

Infuzija

40 mg dozė

Paruoštas tirpalas turi būti suleidžiamas į veną infuzijos būdu per 10–30 minučių.

20 mg dozė

Pusė paruošto tirpalo turi būti suleidžiama į veną infuzijos būdu per 10–30 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

10 mg dozė

Ketvirtis paruošto tirpalo turi būti suleidžiama į veną infuzijos būdu per 10–30 min. Nesuvartotą tirpalą reikia išpilti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems bisfosfonatams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Ezomeprazolo negalima vartoti kartu su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jei yra bet koks pavojaus simptomas (pvz., be aiškios priežasties gerokai sumažėjęs svoris, pasikartojantis vėmimas, rijimo sutrikimas, vėmimas krauju ar kraujas išmatose) arba įtarus ar diagnozavus skrandžio opą, būtina ištirti, ar pacientas neserga piktybine liga, kadangi į veną vartojamas ezomeprazolas gali palengvinti jos simptomus ir uždelsti diagnozės nustatymą.

Gydymas protonų siurblio inhibitoriais gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų, tokių, kaip Salmonella, Campylobacter (žr. 5.1 skyrių).

Ezomeprazolo nerekomenduojama vartoti kartu su atazanaviru (žr. 4.5 skyrių). Jei nusprendžiama, kad atazanaviro derinys su protonų siurblio inhibitoriumi būtinas, reikia pacientą labai įdėmiai stebėti, kai atazanaviro dozė didinama iki 400 mg kartu su 100 mg ritonaviro doze; negalima viršyti 20 mg ezomeprazolo dozės.

Ezomeprazolas, kaip ir visi skrandžio rūgšties kiekį mažinantys vaistiniai preparatai, gali mažinti vitamino B12 (cianokobalamino) absorbciją dėl hipochlorhidrijos ar achlorhidrijos. Tai reikia turėti omenyje ilgalaikio gydymo metu pacientams, kurių organizme yra sumažėję vitamino B12 atsargos ar kuriems yra vitamino B12 absorbcijos sumažėjimo rizikos veiksnių.

Ezomeprzolas yra CYP2C19 inhibitorius. Jį pradedant arba baigiant vartoti, reikia atsižvelgti į galimą sąveiką su CYP2C19 metabolizuojamais vaistiniais preparatais. Yra pastebėta klopidogrelio sąveika su ezomeprazolu (žr. 4.5 skyrių). Šios sąveikos klinikinė reikšmė yra neaiški. Kaip atsargumo priemonė, ezomeprazolas ir klopidogrelis neturėtų būti vartojami kartu.

Buvo pranešta apie sunkią hipomagnezemiją pacientams, kurie mažiausiai tris mėnesius (daugumoje atvejų metus) buvo gydomi protonų siurblio inhibitoriais (PSI), tokiais kaip ezomeprazolas. Gali būti sunkių hipomagnezemijos apraiškų, pvz., nuovargis, tetanija, kliedesys, traukuliai, galvos sukimasis ir skilvelių aritmija, bet jos gali prasidėti užmaskuotai ir būti nepastebėtos. Papildžius magnio kiekį ir nutraukus PSI vartojimą, daugumai paveiktų pacientų hipomagnezemija pagerėjo.

Pacientams, kuriems galima tikėtis užsitęsusio gydymo ar kurie vartoja PSI kartu su digoksinu ar vaistais, galinčiais sukelti hipomagnezemiją (pvz., diuretikais), sveikatos priežiūros specialistai turi pagalvoti apie magnio kiekio matavimą prieš gydymo PSI pradžią ir reguliariai jo metu.

Protonų siurblio inhibitoriai, ypač vartojant didelėmis dozėmis ir ilgą laiką (ilgiau negu 1 metus), gali nedaug padidinti klubo, riešo ir stuburo lūžių riziką, daugiausia senyviems pacientams ar tokiems, kuriems yra kitų pripažintų rizikos veiksnių. Stebimieji tyrimai rodo, kad protonų siurblio inhibitoriai gali padidinti bendrąją lūžių riziką 10–40 %. Dalis šio padidėjimo gali būti dėl kitų rizikos veiksnių. Pacientai, kuriems yra osteoporozės rizika, turi būti prižiūrimi pagal dabartines klinikines rekomendacijas ir jie turi vartoti pakankamą kiekį vitamino D bei kalcio.

Poveikis laboratorinių tyrimų rezultatams

Padidėjęs Chromogranino A (CgA) kiekis gali trukdyti neuroendokrininių navikų tyrimams. Kad ezomeprazolo poveikis netrukdytų šių navikų diagnostikai, jo vartojimą reikia laikinai nutraukti likus mažiausiai 5 dienoms iki CgA tyrimo.

Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio flakone, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistų farmakokinetikai

Vaistiniai preparatai, kurių absorbcija priklauso nuo pH

Skrandžio rūgšties slopinimas gydymo ezomeprazolu ar kitais protonų siurblio inhibitoriais (PSI) metu gali didinti arba mažinti vaistinių preparatų, kurių absorbcija priklausoma nuo skrandžio pH, absorbciją. Gydymo ezomeprazolu (kaip ir kitais rūgštingumą skrandyje mažinančiais vaistiniais preparatais) metu gali sumažėti vaistinių preparatų, tokių, kaip ketokonazolas, itrakonazolas ir erlotinibas, absorbcija bei padidėti digoksino absorbcija. Sveikiems savanoriams vartojant omeprazolo (20 mg paros dozę) kartu su digoksinu, pastarojo vaisto biologinis prieinamumas padidėjo 10 % (dviems iš dešimties tiriamųjų – iki 30 %). Retai gauta pranešimų apie digoksino toksinį poveikį. Vis dėlto senyviems pacientams didelėmis dozėmis ezomeprazolo skiriama atsargiai. Tokiu atveju turi būti sustiprintas terapinis digoksino poveikio stebėjimas.

Gauta pranešimų apie omeprazolo sąveiką su kai kuriais proteazės inhibitoriais. Pastebėtų sąveikų klinikinė reikšmė ir mechanizmai yra žinomi ne visais atvejais. Dėl padidėjusios skrandžio pH vartojant omeprazolą gali pakisti proteazės inhibitorių absorbcija. Kitas galimas sąveikos mechanizmas yra CYP2C19 slopinimas. Pastebėta sumažėjusi atazanaviro ir nelfinaviro koncentracija serume kartu vartojant omeprazolą, todėl jų kartu vartoti nerekomenduojama. Sveikiems savanoriams kartu su 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro vartojant 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą, gerokai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (AUC, C_max ir C_min – maždaug 75 %). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo įtakos jo ekspozicijai nekompensavo. Sveikiems savanoriams kartu su 400 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro vartojant 20 mg omeprazolo 1 kartą per parą, atazanaviro ekspozicija buvo maždaug 30 % mažesnė negu 1 kartą per parą vartojant 300 mg atazanaviro ir 100 mg ritonaviro be omeprazolo. Kartu vartojant 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą, nelfinaviro vidutiniai AUC, C_max ir C_min sumažėjo 36–39 %, o jo farmakologiškai aktyvaus metabolito M8 – 75–92 %. Gauta pranešimų apie 80–100 % padidėjusią sakvinaviro, vartoto kartu su ritonaviru, koncentraciją serume kartu vartojant 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą. 20 mg omeprazolo 1 kartą per parą neturėjo įtakos darunaviro, vartoto kartu su ritonaviru, ir amprenaviro, taip pat vartoto kartu su ritonaviru, ekspozicijai. Gydymas 20 mg ezomeprazolo 1 kartą per parą neturėjo įtakos amprenaviro, vartoto kartu su ritonaviru arba be jo, ekspozicijai. 40 mg omeprazolo 1 kartą per parą neturėjo įtakos lopinaviro, vartoto kartu su ritonaviru, ekspozicijai. Omeprazolo ir ezomeprazolo farmakodinaminiai poveikiai ir farmakokinetinės savybės yra panašios, todėl ezomeprazolo nerekomenduojama vartoti kartu su atazanaviru ir negalima vartoti kartu su nelfinaviru.

Vaistai, kuriuos metabolizuoja CYP2C19

Ezomeprazolas slopina CYP2C19 – pagrindinį ezomeprazolą metabolizuojantį fermentą. Dėl šio slopinimo gali padidėti kartu vartojamų CYP2C19 metabolizuojamų vaistinių preparatų (pvz., diazepamo, citalopramo, imipramino, klomipramino, fenitoino ir kt.) koncentracija plazmoje, todėl gali tekti mažinti jų dozes. Kartu vartojant 30 mg ezomeprazolo, 45 % sumažėjo CYP2C19 substrato diazepamo klirensas. Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis, 13 % padidėjo mažiausias fenitoino kiekis epilepsija sergančių pacientų kraujo plazmoje. Dėl to rekomenduojama tikrinti fenitoino koncentraciją plazmoje pradedant ar baigus vartoti ezomeprazolą. Kartu vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis kartą per parą, 13 % padidėjo mažiausias fenitoino kiekis epilepsija sergančių pacientų kraujo plazmoje.

Klinikinio tyrimo metu kartu su varfarinu pradėjus vartoti 40 mg ezomeprazolo, krešėjimo trukmė liko priimtinose ribose. Vis dėlto, po geriamojo ezomeprazolo patekimo į rinką gauti keli (pavieniai) pranešimai apie kliniškai reikšmingą INR (tarptautinio normalizuoto santykio) padidėjimą taikant gydymą minėtų vaistų deriniu. Jeigu varfarinu arba kitu kumarino dariniu gydomas pacientas kartu pradeda ar baigia vartoti ezomeprazolą, rekomenduojama tikrinti INR.

Omeprazolas ir ezomeprazolas slopina CYP2C19. Kryžminio tyrimo metu 40 mg omeprazolo dozė sukėlė cilostazolo C_max sveikų asmenų plazmoje padidėjimą 18 % ir AUC – 26 %, o vieno iš jo aktyvių metabolitų – atitinkamai 29 % ir 69 %.

Sveikiems savanoriams kartu per burną vartojant ezomeprazolą 40 mg dozėmis ir cisapridą, cisaprido AUC (plotas po koncentracijos plazmoje kreive) sveikiems savanoriams padidėjo 32 %, pusinis eliminacijos laikas (t1/2) pailgėjo 31 %, tačiau didžiausia koncentracija plazmoje reikšmingai nepadidėjo. Vartojant vien cizapridą šiek tiek pailgėjęs QTc intervalas papildomai pradėjus vartoti ezomeprazolą daugiau nepailgėjo.

Nustatyta, kad ezomeprazolas neturi kliniškai reikšmingos įtakos amoksicilino ar chinidino farmakokinetikai.

Vartojimo į veną (i.v.) didelėmis dozėmis režimu (80 mg + 8 mg/val.) sąveikos tyrimų in vivo neatlikta. Taip dozuojamo ezomeprazolo įtaka CYP2C19 metabolizuojamų vaistų farmakokinetikai gali būti stipresnė, todėl 3 dienų vartojimo i.v. laikotarpį pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų nepageidaujamų poveikių.

Klopidogrelis (300 mg įsotinomoji dozė po kurios skiriama 75 mg per parą) vienas ir kartu su omeprazolu (80 mg tuo pačiu metu kaip klopidogrelis) buvo vartojami 5 dienas kryžminio klinikinio tyrimo metu. Aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicija sumažėjo iki 46 % (1 parą) ir 42 % (5 parą), kai klopidogrelis ir omeprazolas buvo vartojami kartu. Vidutinis trombocitų agregacijos slopinimas buvo silpnesnis 47 % (1 parą) ir 30 % (5 parą), kai klopidogrelis ir omeprazolas buvo vartojami kartu. Kito tyrimo metu pastebėta, kad vartojant klopidogrelį ir omeprazolą skirtingu laiku sąveikos išvengti nepavyko dėl omeprazolo CYP2C19 slopinimo. Stebėjimo ir klinikinių tyrimų duomenys apie šios farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos įtaką sunkių kardiovaskulinių reiškinių rizikai yra prieštaringi.

Nežinomi mechanizmai

Gauta pranešimų apie padidėjusią takrolimuzo koncentraciją serume kartu vartojant ezomeprazolą.

Gauta pranešimų apie kartu su PSI vartoto metotreksato koncentracijos padidėjimą kai kuriems pacientams. Gydant didelėmis metotreksato dozėmis, gali tekti svarstyti laikino ezomeprazolo vartojimo nutraukimo tikslingumą.

Kitų vaistinių preparatų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP2C19 ir CYP3A4. Kartu vartojant CYP3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg 2 kartus per parą), ezomeprazolo ekspozicija (AUC) padvigubėjo. Kartu vartojant vaistinį preparatą, kuris slopina abu šiuos fermentus (CYP2C19 ir CYP3A4), ezomeprazolo ekspozicija gali padidėti daugiau kaip dvigubai. CYP2C19 ir CYP3A4 inhibitorius vorikonazolas sukėlė omeprazolo AUC padidėjimą 280 %. Tokiais atvejais ezomeprazolo dozės koreguoti paprastai nereikia. Tačiau tą būtina svarstyti, jei pacientas serga sunkiu kepenų veiklos sutrikimu ir jeigu reikia ilgalaikio gydymo. 

CYP2C19 ir (arba) CYP3A4 indukuojantys vaistiniai preparatai, pvz., rifampicinas ir jonažolės preparatai gali pagreitinti ezomeprazolo metabolizmą ir dėl to sumažinti jo koncentraciją serume.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Duomenų apie nėštumo laikotarpiu vartojamo ezomeprazolo poveikį yra mažai. Su gyvūnais atlikti tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo ezomeprazolo poveikio embriono ar vaisiaus vystymuisi neparodė. Su gyvūnais atlikti raceminio mišinio tyrimai tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi taip pat neparodė. Nėščioms moterims Esomeprazole Hospira skiriama atsargiai.

Žindymas

Ar ezomeprazolo išsiskiria į motinos pieną, nežinoma. Tyrimų su žindančiomis moterimis neatlikta. Todėl žindymo laikotarpiu ezomeprazolo turi būti nevartojama.

Vaisingumas

Šiuo metu duomenų apie ezomeprazolo įtaką vaisingumui nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Ezomeprazolas neturėtų daryti įtakos gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Atliekant ezomeprazolo klinikinius tyrimus, vartojant vaistą per burną ar į veną, ir vaistui pasirodžius rinkoje identifikuotos arba įtartos nepageidaujamos reakcijos išvardytos toliau. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Retas: leukopenija, trombocitopenija.

Labai retas: agranulocitozė, pancitopenija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Retas: padidėjusio jautrumo reakcijos, pvz., karščiavimas, angioedema ir anafilaksinė reakcija ar šokas.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažnas: periferinė edema.

Retas: hiponatremija.

Dažnis nežinomas: hipomagnezemija. (žr. 4.4 skyrių), sunki hipomagnezemija gali koreliuoti su hipokalcemija. Hipomagnezemija taip pat gali būti susijusi su hipokalcemija.

Psichikos sutrikimai

Nedažnas: nemiga.

Retas: ažitacija, parestezija, mieguistumas.

Labai retas: agresija, haliucinacijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Dažnas: galvos skausmas.

Nedažnas: svaigulys, parestezija, somnolencija.

Retas: skonio sutrikimas.

Akių sutrikimai

Nedažnas: neryškus regėjimas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažnas: galvos sukimasis (vertigo).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Retas: bronchų spazmas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnas: pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vidurių pūtimas, pykinimas ar vėmimas.

Nedažnas: sausumas burnoje.

Retas: stomatitas, skrandžio ir žarnyno kandidozė.

Dažnis nežinomas: mikroskopinis kolitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Nedažnas: padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas.

Retas: hepatitas su gelta ar be jos.

Labai retas: kepenų nepakankamumas, kepeninė encefalopatija (pacientams, iki tol sirgusiems kepenų liga).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažnas: vartojimo vietos pažeidimai.

Nedažnas: dermatitas, niežėjimas, išbėrimas, dilgėlinė.

Retas: alopecija, padidėjęs jautrumas šviesai.

Labai retas: daugiaformė eritema, Stivenso – Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažnas: klubo, riešo ar slankstelio lūžis (žr. 4.4 skyrių).

Retas: artralgija, mialgija.

Labai retas: raumenų silpnumas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai retas: intersticinis nefritas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai retas: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Retas: bendras negalavimas, hiperhidrozė.

* Vartojimo vietos reakcijų dažniausiai pasireiškė didelės dozės ekspozicijos 3 parų trukmės (72 val.) tyrimo metu (žr. 5.3 skyrių).

Negrįžtamas regėjimo sutrikimas buvo pastebėtas pavieniams kritine liga susirgusiems ligoniams, kuriems buvo skirtos omeprazolo (racematas) intraveninės injekcijos, ypač didelėmis dozėmis, bet priežastinio ryšio nenustatyta.

Vaikų populiacija

Buvo atliktas atsitiktinių imčių, atviras, daugianacionalinis tyrimas, siekiant įvertinti kartotinai 4 paras kartą per parą į veną leidžiamo ezomeprazolo farmakokinetiką 0‑18 metų pediatrinių pacientų organizme (žr. 5.2 skyrių). Į saugumo įvertinimo analizę buvo įtraukti iš viso 57 pacientų (8 vaikai buvo 1–5 metų) duomenys. Saugumo duomenys atitiko žinomas ezomeprazolo saugumo savybes, naujų saugumo signalų nenustatyta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Sąmoningo perdozavimo patirties yra labai mažai. Išgėrus 280 mg šio vaisto, pasireiškė virškinimo trakto sutrikimų ir silpnumas. Nei išgėrus vieną 80 mg ezopeprazolo dozę, nei pavartojus vieną 308 mg ezomeprazolo dozę į veną per 24 val., sutrikimų nepasireiškė. Specifinio priešnuodžio šiam vaistiniam preparatui nežinoma. Ezomeprazolas ekstensyviai jungiasi prie plazmos baltymų, todėl dializuojant greitai nepašalinamas. Ezomeprazolo (kaip ir kitų vaistų) perdozavę pacientai gydomi simptominėmis ir bendrosiomis palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Tariamasis pusiausvyrinis ezomeprazolo pasiskirstymo tūris sveikų asmenų organizme yra maždaug 0,22 l/kg kūno svorio. 97 % ezomeprazolo būna prisijungusio prie plazmos baltymų.

Biotransformacija ir eliminacija

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P450 sistema (CYP). Pagrindinė šio vaisto metabolizmo dalis priklauso nuo polimorfinio CYP2C19, katalizuojančio šio vaisto hidroksilinių ir desmetilinių metabolitų susidarymą. Likusios vaisto dalies metabolizmas priklauso nuo kitos specifinės izoformos – CYP3A4, katalizuojančios ezomeprazolo sulfono (pagrindinio plazmoje randamo metabolito) susidarymą.

Toliau pateikti parametrai daugiausiai atspindi šio vaisto farmakokinetiką asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų), organizme.

Suvartojus vieną ezomeprazolo dozę, jo suminis plazminis klirensas būna apie 17 l/val., o vartojant kartotinai – apie 9 l/val. Pusinis eliminacijos laikas plazmoje, kartotinai vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, būna apie 1,3 val. Ezomeprazolą vartojant pakartotinai, jo suminė ekspozicija (AUC) didėja. Šis didėjimas priklauso nuo dozės ir lemia nelinijinį ryšį tarp dozės ir AUC vaistą vartojant pakartotinai. Priklausomybę nuo laiko ir dozės lemia priešsisteminio metabolizmo ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kurį tikriausiai sąlygoja ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamas fermento CYP2C19 slopinimas.

Vartojant ezomeprazolą 1 kartą per parą, iki kitos dozės vartojimo jis visas pašalinamas iš plazmos (organizme nesikaupia).

Kartotinai švirkščiant po 40 mg ezomeprazolo į veną, jo vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje būna apie 13,6 mikromolio/l (tokią pačią dozę geriant – atitinkamai 4,6 mikromolio/l). Vartojant ezomeprazolą į veną, nustatyta nežymiai (maždaug 30 %) didesnė šio vaisto suminė ekspozicija negu jį geriant. Nustatytas nuo dozės priklausomas tiesinis bendros ekspozicijos padidėjimas po ezomeprazolo dozės (40 mg, 80 mg ar 120 mg) suleidimo į veną 30 minučių infuzijos metu ir po to 23,5 val. laikotarpiu atliekant nuolatinę infuziją (4 mg/val. ar 8 mg/val.).

Pagrindiniai ezomeprazolo metabolitai skrandžio rūgšties sekrecijos neveikia. Beveik 80 % išgertos ezomeprazolo dozės metabolitų pavidalu išskiriama su šlapimu, likusioji dalis patenka į išmatas. Mažiau kaip 1 % vaisto randama šlapime nepakitusio.

Ypatingos populiacijos

Maždaug 2,9 ± 1,5 % populiacijos neturi funkcionuojančio CYP2C19 fermento (tokie žmonės vadinami lėtaisiais metabolizuotojais). Pagrindinis ezomeprazolo metabolizmo katalizatorius jų organizme tikriausiai yra CYP3A4. Kartotinai geriant 40 mg ezomeprazolo 1 kartą per parą, vidutinis AUC lėtų metabolizuotojų plazmoje būna maždaug 100 % didesnis negu turinčių funkcionuojantį CYP2C19 fermentą (ekstensyvių metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia ezomeprazolo koncentracija plazmoje būna didesnė maždaug 60 %. Panašių skirtumų pastebėta ir ezomeprazolą vartojant į veną, tačiau dėl jų šio vaisto dozavimo keisti nereikia.

Senyviems (71‑80 metų) žmonėms ezomeprazolo metabolizmas reikšmingai nesikeičia.

Išgėrus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, vidutinė suminė ezomeprazolo ekspozicija moterims būna maždaug 30 % didesnė negu vyrams. Kartotinai vartojant šį vaistą 1 kartą per parą, su lytimi susijusių skirtumų nenustatyta. Panašių skirtumų pastebėta ir ezomeprazolą vartojant į veną, tačiau dėl jų šio vaisto dozavimo keisti nereikia.

Ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti dėl lengvo ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimo. Sunkiai sutrikus kepenų funkcijai, ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, jo suminė ekspozicija padidėja 2 kartus, todėl negalima viršyti 20 mg dozės pacientams su gastroezofaginio refliukso liga, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimu. Pacientams su kraujuojančiomis opomis ir sunkiu kepenų veiklos sutrikimu po pradinės 80 mg boliuso infuzijos, gali būti pakankama 4 mg/val. per 71,5 val. didžiausia nepertraukiamos infuzijos į veną dozė. Vartojant ezomeprazolą 1 kartą per parą, vaistas ir pagrindiniai jo metabolitai organizme nesikaupia.

Su pacientais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ezomeprazolo tyrimų neatlikta. Per inkstus šalinami ezomeprazolo metabolitai, bet ne nepakitęs vaistas, todėl sutrikusi inkstų funkcija ezomeprazolo metabolizmo pokyčių neturėtų sukelti.

Vaikų populiacija

Atsitiktinių imčių, atviro, daugianacionalinio kartotinių dozių tyrimo metu ezomeprazolo keturias paras buvo vartojama dozę kartą per parą suleidžiant per 3 minutes. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 59 pediatriniai pacientai (0‑18 metų), iš jų 50 pacientų (7 vaikai buvo 1‑5 metų) užbaigė tyrimą ir, remiantis jų duomenimis, buvo vertinama ezomeprazolo farmakokinetika. 

Toliau esančioje lentelėje pateikiama sisteminė ezomeprazolo ekspozicija po jo suleidimo į veną per 3 minutes pediatriniams pacientams ir sveikiems suaugusiesiems. Lentelėje pateikiami rodmenys yra geometriniai vidurkiai (ribos). 20 mg dozė suaugusiesiems buvo infuzuojama per 30 minučių. C_{ss, max} buvo išmatuota praėjus 5 minutėms po dozės pavartojimo visų pediatrinių grupių pacientams, praėjus 7 minutėms po 40 mg dozės pavartojimo suaugusiesiems bei pabaigus 20 mg dozės infuziją suaugusiesiems.

* 0‑1 mėnesio amžiaus pacientais buvo laikomi pacientai, kurių koreguotas amžius buvo 32 pilnos savaitės ir <44 pilnos savaitės (koreguotas amžius buvo gestacinio amžiaus ir amžiaus po gimimo suma pilnomis savaitėms). 1‑11 mėnesių amžiaus pacientais buvo laikomi pacientai, kurių koreguotas amžius buvo 44 pilnos savaitės.

** Iš tyrimo buvo pašalinti du pacientai: 1, tikėtina, buvo būdingas silpnas CYP2C19 metabolizmas ir 1 tuo pat metu vartojo CYP3A4 inhibitorių.

Modelio paremtos prognozės rodo, kad C_ss,max po ezomeprazolo dozės infuzijos į veną per 10 minučių, 20 minučių ir 30 minučių sumažėjo, palyginti su būnančia po dozės sušvirkštimo per 3 minutes, atitinkamai vidutiniškai nuo 37 % iki 49 %, nuo 54 % iki 66 % ir nuo 61 % iki 72 % bet kokio amžiaus pacientams visose amžiaus grupėse.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis įprastais ikiklinikiniais vienos dozės ir pakartotinių dozių toksiškumo, toksinio poveikio embrionui ir vaisiui bei mutageniškumo tyrimais manoma, kad specifinio pavojaus žmogui vaistas nesukelia. Geriamojo vaistinio preparato kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis metu (vartotas raceminis mišinys) nustatyta skrandžio ECL ląstelių hiperplazija ir karcinoidų. Tokį poveikį skrandžiui sukelia nuolatinė didelė hipergastrinemija, pasireiškianti dėl skrandžio rūgšties gamybos sumažėjimo; toks poveikis atsirado ilgai skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitorių vartojusioms žiurkėms. Ikiklinikinės į veną vartojamo ezomeprazolo programos metu duomenų apie kraujagyslių dirginimą negauta, tačiau po injekcijos į poodį (šalia venos) pasireiškė nestipri uždegimu pasireiškianti audinių reakciją (žr. 4.8 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio edetatas

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruošto tirpalo tinkamumo laikas

Įrodyta, kad cheminiu ir fiziniu požiūriu tirpalas 30 °C temperatūroje išlieka stabilus 12 valandų. Mikrobiologiniu požiūriu vaistinį preparatą būtina vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas nėra vartojamas iš karto, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą yra atsakingas vartotojas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Paruošto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

5 ml skaidraus, vamzdelio formos I tipo stiklo flakonas. Kamštis yra pagamintas iš pilkos bromobutilo gumos. Dangtelis pagamintas iš aliuminio ir turi lengvai nuplėšiamą plastikinį gaubtelį. 

Pakuočių dydžiai: 1 flakonas, 1 x 5 flakonai, 1 x 10 flakonų, 1 x 25 flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Prieš vartojant reikia apžiūrėti paruoštą tirpalą ir įsitikinti, ar nėra jame dalelių, nepakitusi spalva. Galima vartoti tik skaidrų tirpalą. Tik vienkartiniam vartojimui.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Injekcija 40 mg

Injekcinis tirpalas (8 mg/ml) paruošiamas į 40 mg ezomeprazolo flakoną įpylus 5 ml 0,9 % (9 mg/ml) intraveninio natrio chlorido tirpalo.

Paruoštas injekcinis tirpalas yra skaidrus, nuo bespalvio iki švelniai gelsvo.

Infuzija 40 mg

Infuzinis tirpalas paruošiamas 40 mg flakono su ezomeprazolu turinį ištirpinus ne didesniame kaip 100 ml 0,9 % (9 mg/ml) intraveninio natrio chlorido tirpalo tūryje.

Infuzija 80 mg

Infuzinis tirpalas paruošiamas dviejų flakonų su 40 mg ezomeprazolo turinį ištirpinus ne didesniame kaip 100 ml 0,9 % (9 mg/ml) intraveninio natrio chlorido tirpalo tūryje.

Paruoštas infuzinis tirpalas yra skaidrus, nuo bespalvio iki švelniai gelsvo.