Alotendin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Alotendin 10 mg/5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Alotendin 10 mg/5 mg tabletės: kiekvienoje tabletėje yra 10 mg bizoprololio fumarato ir 5 mg amlodipino (besilato pavidalu). 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Alotendin 10 mg/5 mg tabletės – baltos arba beveik baltos, bekvapės, ovalo formos, šiek tiek išgaubtos 13 mm tabletės, su vagele vienoje ir įspausta MS žyme kitoje pusėje.

Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. Klinikinė informacija 

4.1 Terapinės indikacijos

Alotendin yra skirtas arterinės hipertenzijos pakeičiamajam gydymui tiems pacientams, kurių kraujospūdis tinkamai kontroliuojamas tuo pačiu metu vartojant atskirų bizoprololio ir amlodipino vaistinių preparatų dozes, kurios atitinka šio vaistinio preparato sudėtį.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Alotendin yra skirtas pacientams, kurių arterinis kraujospūdis pakankamai kontroliuojamas atskirai paskirtomis vienakomponenčių vaistinių preparatų dozėmis, tokiomis pačiomis, kaip ir rekomenduojamos fiksuotos dozės kombinacijos.

Dozavimas

Rekomenduojama paros dozė yra viena paskirto stiprumo tabletė.

Negalima staigiai nutraukti gydymo, nes tai gali pasunkinti klinikinę būklę, ypač tiems pacientams, kurie serga išemine širdies liga. Rekomenduojama pamažu mažinti dozę.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Esant kepenų funkcijos sutrikimui amlodipino eliminacija gali pailgėti. Tikslios amlodipino dozavimo rekomendacijos nėra nustatytos, tačiau šiems pacientams vaistinis preparatas turi būti skiriamas atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Sunkaus kepenų funkcijos sutrikimo atveju bizoprololio paros dozė negali viršyti 10 mg.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia.

Amlodipinas nėra pašalinamas dializės metu. Amlodipiną reikia vartoti ypač atsargiai tiems pacientams, kuriems atliekama dializė (žr. 4.4 skyrių).

Sunkaus inkstų funkcijos sutrikimo atveju (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) bizoprololio paros dozė negali viršyti 10 mg.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams galima vartoti įprastines dozes; tačiau patariama vartoti atsargiai, kai dozė yra didinama (žr 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Ar saugu ir efektyvu Alotendin vartoti vaikams ir jaunesniems kaip 18 metų paaugliams, nenustatyta. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Alotendin reikia gerti nesukramtytą ryte valgant arba nevalgius.

4.3 Kontraindikacijos 

Susijusios su amlodipinu:

• sunki hipotenzija
• šokas (įskaitant kardiogeninį šoką)
• kraujo tekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė)
• širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto esant nestabiliai hemodinamikai

Susijusios su bizoprololiu:

• ūminis širdies nepakankamumas ar širdies nepakankamumo epizodai, kurie gydomi į veną leidžiamais inotropikais
• kardiogeninis šokas
• II arba III laipsnio atrioventrikulinė blokada (kai nėra implantuotas širdies stimuliatorius)
• sinusinio mazgo silpnumo sindromas
• sinoatrialinė blokada
• bradikardija (širdies susitraukimo dažnis mažesnis nei 60 kartų/min.) prieš pradedant gydyti
• hipotenzija (sistolinis kraujospūdis < 100 mmHg)
• sunki bronchinė astma ar sunki lėtinė plaučių obstrukcijos liga
• sunkios okliuzinės periferinės arterijų ligos formos ir sunkios Reino (Raynaud) sindromo formos
• negydoma feochromocitoma (žr. 4.4 skyrių)
• metabolinė acidozė

Susijusios su bizoprololiu ir amlodipinu:

• padidėjęs jautrumas amlodipinui, dihidropiridino dariniams, bizoprololiui ir(ar) bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Susiję su amlodipinu

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas hipertenzinės krizės atveju nenustatytas.

Pacientai, sergantys širdies nepakankamumu

Pacientus, sergančius širdies nepakankamumu, reikia gydyti atsargiai. Ilgalaikiu placebu kontroliuojamu tyrimu nustatyta, kad pacientams, kurie serga sunkiu širdies nepakankamumu (III ar IV klasės pagal NYHA), gydytų amlodipinu grupėje, palyginti su placebo, dažniau diagnozuota plaučių edema, bet tai nebuvo susiję su širdies nepakankamumo pasunkėjimu.

Pacientai, kuriems sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kurių kepenų veikla sutrikusi, organizme amlodipino pusinės eliminacijos periodas yra ilgesnis; dozavimo rekomendacijos nenustatytos. Šiems pacientams amlodipino reikia skirti atsargiai.

Vartojimas senyviems pacientams

Didinti dozę senyviems pacientams reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimas esant inkstų nepakankamumui

Šie pacientai amlodipiną gali vartoti įprastomis dozėmis. Amlodipino koncentracijos pokyčiai plazmoje nėra susiję su inkstų funkcijos sutrikimo laipsniu. Amlodipinas nėra pašalinamas dializės metu.

Susiję su bizoprololiu

Staigiai gydymo bizoprololiu nutraukti negalima, ypač tiems pacientams, kurie serga išemine širdies liga, išskyrus atvejus, kai tikrai būtina, nes tai gali laikinai pasunkinti širdies ligą. (žr. 4.2 skyrių).

Bizoprololis turi būti atsargiai skiriamas pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ar krūtinės angina, susijusiomis su širdies nepakankamumu.

Bizoprololį reikia vartoti atsargiai šiais atvejais:

• cukrinis diabetas su dideliais gliukozės kiekio kraujyje svyravimais; gali būti maskuojami hipoglikemijos simptomai (pvz., tachikardija, smarkus širdies plakimas ar prakaitavimas),
• griežtas pasninkavimas/dieta,
• kartu taikant desensibilizacijos gydymą. Kaip ir vartojant kitus beta adrenoblokatorius, bizoprololis gali padidinti jautrumą alergenams ir anafilaksinių reakcijų sunkumą. Gydymas adrenalinu ne visada gali duoti norimą gydymo efektą,
• I laipsnio atrioventrikulinė blokada,
• Princmetalo (Prinzmetal) krūtinės angina,
• periferinių arterinių kraujagyslių liga (gydymo pradžioje gali pasunkėti nusiskundimai),
• pacientai, sergantys psoriaze ar anksčiau sirgę psoriaze, turėtų būti gydomi beta adrenoblokatoriais (pvz., bizoprololiu) tik po to, kai atidžiai įvertinamas naudos ir rizikos santykis,
• gydant bizoprololiu, gali būti maskuojami hipertirozės simptomai,
• pacientams, sergantiems feochromocitoma, bizoprololio negalima skirti tol, kol nebus blokuojami alfa receptoriai,
• pacientams, kuriems atliekama bendroji anestezija, beta adrenoreceptorių blokavimas sumažina aritmijų ir miokardo išemijos dažnį anestezijos ir intubacijos pradžioje bei pooperaciniu laikotarpiu. Šiuo metu rekomenduojama tęsti beta adrenoblokavimo palaikymą per visą operavimo laikotarpį. Anesteziologas turi žinoti apie beta adrenoblokavimą, dėl tarpusavio sąveikos su kitais vaistiniais preparatais galimybės, dėl kurios gali pasireikšti bradikardija, refleksinės tachikardijos susilpnėjimas ir sumažėjęs refleksinis atsakas, kompensuojantis kraujo netekimą.

Jeigu manoma, kad prieš chirurginę operaciją gydymas beta adrenoblokatoriais turi būti nutrauktas, nutraukimas turi būti atliekamas palaipsniui ir baigtas 48 valandos prieš anesteziją

• sergant astma ar kitomis lėtinėmis obstrukcinėmis plaučių ligomis, galinčiomis sukelti simptomus, kartu turėtų būti duodami bronchus plečiantys vaistai. Retai pacientams, sergantiems astma, gali padidėti kvėpavimo takų pasipriešinimas, todėl β₂ stimuliatorių dozę gali prireikti padidinti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Susijusi su amlodipinu

• jis gali būti saugiai skiriamas su tiazidiniais diuretikais, β adrenoblokatoriais, ilgo poveikio nitratais, poliežuviniais glicerolio trinitrato vaistiniais preparatais, nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, antibiotikais, per burną vartojamais hipoglikeminiais vaistiniais preparatais.

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui:

• CYP3A4 inhibitoriai: Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos (FK) pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.
• CYP3A4 induktoriai. Duomenų apie CYP3A4 induktorių poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 induktoriais (pvz.: rifampicinu, jonažole [Hypericum perforatum]) vartojamo amlodipino koncentracija gali sumažėti. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 induktoriais reikia atsargiai.

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenimis, greipfrutų sultys, cimetidinas, aliuminis/magnis (antacidiniai preparatai) ir sildenafilis amlodipino farmakokinetikos neveikė.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Amlodipino ir kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų kraujospūdį mažinantis veikimas sumuojasi.

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenimis, amlodipinas neveikė atorvastatino, digoksino, etanolio (alkoholio), varfarino ar ciklosporino farmakokinetikos.

Simvastatinas. derinys su amlodipinu gali lemti simvastatino koncentracijos plazmoje padidėjimą. Pacientams, vartojantiems amlodipiną, reikia skirti ne didesnę kaip 20 mg simvastatino paros dozę.

Amlodipino įtakos laboratorinių tyrimų rodmenims nepastebėta.

Susijusi su bizoprololiu

Nerekomenduojama vartoti kartu su:

• verapamilio tipo kalcio kanalų blokatoriai ir, mažesniu mastu, diltiazemo tipo: neigiama įtaka susitraukimui, atrioventrikuliniam laidumui ir kraujospūdžiui. Pacientams, gydomiems β adrenoblokatoriais, verapamilio vartojimas intraveniniu būdu gali sukelti visišką hipotenziją ir atrioventrikulinę blokadą
• centrinio poveikio antihipertenziniais vaistiniais preparatais, tokiais kaip klonidinas, metildopa, moksonidinas, rilmenidinas: kartu vartojant centrinio poveikio antihipertenzinius vaistinius preparatus gali sumažėti širdies ritmo dažnis, širdies išstumiamo kraujo tūris ir vazodilatacija. Staigus vaistinio preparato nutraukimas gali padidinti atoveiksmio arterinės hipertenzijos riziką.

Ypač atsargiai vartoti kartu su:

• dihidropiridino tipo kalcio kanalų blokatoriai, tokiais kaip nifedipinas: juos vartojant kartu gali padidėti hipotenzijos rizika ir padidėjusi širdies skilvelio išstūmimo funkcijos pablogėjimo rizika pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, negali būti atmesta;
• I klasės antiaritminiais vaistais (pvz., dizopiramidas, chinidinas, lidokainas, fenitoinas, flekainidas, propafenonas): gali stiprėti poveikis jaudinimo plitimo prieširdžiais į skilvelius laikui ir neigiamas inotropinis poveikis;
• III klasės antiaritminiais vaistais (pvz., amjodaronas): gali stiprėti poveikis jaudinimo plitimo prieširdžiais į skilvelius laikui;
• parasimpatomimetiniais vaistais: vartojant kartu gali stiprėti poveikis jaudinimo plitimo prieširdžiais į skilvelius laikui ir kartu – bradikardijos rizika;
• vietiniais beta adrenoblokatorių preparatais (pvz., akių lašai glaukomai gydyti): gali prisidėti prie sisteminio bizoprololio poveikio;
• insulinu ir per burną vartojamais antidiabetiniais vaistais: padidėjęs cukraus kiekio kraujyje mažinimo efektas. Beta adrenoreceptorių blokavimas gali maskuoti hipoglikemijos simptomus;
• anestetiniais vaistiniais preparatais: refleksinės tachikardijos susilpnėjimas ir hipotenzijos rizikos padidėjimas (daugiau informacijos apie bendrąją anesteziją žr. 4.4 skyrių);
• rusmenės glikozidais: širdies ritmo suretėjimas, jaudinimo plitimo prieširdžiais į skilvelius laiko pailgėjimas;
• nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU): NVNU gali sumažinti hipotenzinį bizoprololio poveikį;
• Beta simpatomimetikais (pvz., izoprenalinas, dobutaminas): kartu vartojant juos su bizoprololiu, gali sumažėti abiejų vaistinių preparatų poveikis;
• simpatomimetikais, stimuliuojančiais tiek beta, tiek alfa adrenoreceptorius (pvz., norepinefrinas, epinefrinas): vartojant juos kartu su bizoprololiu, gali išryškėti alfa adrenoreceptorių sukeliamas vazokonstrikcinis poveikis, dėl kurio gali padidėti arterinis kraujospūdis. Tokia sąveika labiau būdinga su neselektyviais beta adrenoblokatoriais;
• antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kaip ir su kitais, galinčiais mažinti arterinį kraujospūdį (pvz., tricikliai antidepresantai, barbitūratai, fenotiazinai): vartojant kartu gali padidėti hipotenzijos rizika.

Apsvarstyti derinant su:

• meflokvinu: didėja bradikardijos rizika;
• monoamino oksidazės inhibitoriais (išskyrus MAO-B inhibitorius): stiprėja beta adrenoblokatorių sukeliamas hipotenzinis poveikis, tačiau didėja hipertenzinės krizės rizika;
• rifampicinu: galimas nedidelis bizoprololio pusinės eliminacijos laiko sumažėjimas dėl kepenų fermentų, metabolizuojančių vaistą, indukcijos. Paprastai dozės keisti nereikia;
• ergotamino dariniais: sunkėja periferinės kraujotakos sutrikimas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Bizoprololiui būdingas poveikis, kuris gali būti žalingas nėštumo eigai ir/ar vaisiui ir/ar naujagimiui. Paprastai beta adrenoblokatoriai silpnina placentos perfuziją. Tai siejama su vaisiaus augimo sulėtėjimu ir jo žūtimi gimdoje bei savaiminiu abortu arba priešlaikiniu gimdymu. Vaisiui ir naujagimiui galimos nepageidaujamos reakcijos (pvz., hipoglikemija, bradikardija). Jeigu gydyti beta adrenoblokatoriais būtina, reikia skirti selektyviai beta 1 adrenoreceptorius blokuojančių preparatų.

Amlodipino vartojimo nėštumo metu saugumas neištirtas.

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis toksinio poveikio neparodė, išskyrus užsitęsusį nėštumą ir pailgėjusį gimdymą, kai vaikingoms patelėms buvo duodamos 50 kartų didesnės dozės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui.

Nėštumo metu Alotendin vartoti nerekomenduojama, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu gydyti Alotendin būtina, reikia stebėti gimdos ir placentos kraujotaką bei vaisiaus augimą gimdoje. Pasireiškus žalingam poveikiui nėštumo eigai arba vaisiui, reikia skirti kitokį gydymą. Naujagimį būtina atidžiai prižiūrėti. Hipoglikemija ir bradikardija paprastai tikėtina pirmųjų 3 parų laikotarpiu po gimimo.

Žindymo laikotarpis

Ar bizoprololio arba amlodipino išsiskiria su moters pienu nežinoma, todėl nerekomenduojama Alotendin vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas

Vaisingumas Duomenų apie šio vaistinio preparato poveikį žmonių vaisingumui nėra. Buvo pranešta apie kai kurių kalcio kanalų blokatoriais gydomų vyrų spermatozoidų galvutės pokyčius. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatyti amlodipino įtaką vaisingumui. Bizoprololis neturi įtakos vaisingumui arba bendrai dauginimosi funkcijai atliktuose tyrimuose su gyvūnais. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas nepageidaujamas poveikis vyrų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Amlodipinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Jeigu amlodipiną vartojančiam pacientui pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis arba pykinimas, gebėjimas reaguoti gali sutrikti. Koronarine širdies liga sergantiems tyrime dalyvavusiems pacientams gebėjimo vairuoti bizoprololis neveikė. Tačiau priklausomai nuo individualios kiekvieno paciento reakcijos į gydymą, poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ar valdyti mechanizmus negali būti atmetamas.

Šis poveikis daugiausia pasireiškia gydymo pradžioje, keičiant gydymą ir kartu vartojant alkoholį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Stebėtas nepageidaujamas poveikis, vartojant veikliąsias medžiagas atskirai, rašomas šia dažnumo tvarka:

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Susiję su amlodipinu

Placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų su pacientais, sergančiais arterine hipertenzija ir krūtinės angina metu, dažniausiai buvo pranešama apie šiuos nepageidaujamus poveikius: galvos skausmą, edemas (ypač kulkšnių edemą), padidėjusį nuovargį, mieguistumą, pykinimą, pilvo skausmą, veido paraudimą, stiprų širdies plakimą ir galvos svaigimą

Šių klinikinių tyrimų metu žymių laboratorinių tyrimų nukrypimų, susijusių su amlodipino vartojimu, nepastebėta.

*Daugiausia su cholestaze

Gauta pavienių pranešimų apie ekstrapiramidinį sindromą.

Susiję su bizoprololiu 

**Šie simptomai ypač pasireiškia gydymo pradžioje. Jie paprastai yra lengvi ir dažnai išnyksta per 1–2 savaites.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Susijęs su amlodipinu

Tyčinio perdozavimo patirtis su žmonėmis yra ribota.

Simptomai

Turimi duomenys rodo, kad labai perdozavus, pernelyg išsiplečia periferinės kraujagyslės ir gali pasireikšti refleksinė tachikardija. Pranešta apie žymią ir, greičiausiai, ilgalaikę sisteminę hipotenziją, įskaitant šoką, lėmusį mirtį.

Gydymas

Dėl amlodipino perdozavimo pasireiškus kliniškai reikšmingai hipotenzijai, būtina skubiai sunormalinti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą: dažnai stebėti širdies ir kvėpavimo funkciją, pakelti aukščiau galūnes ir stebėti cirkuliuojančio skysčio tūrį bei šlapimo išsiskyrimą.

Norint atstatyti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį, rekomenduojama skirti kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų, jeigu tam nėra kontraindikacijų. Į veną suleistas kalcio gliukonatas šalina kalcio kanalų blokados sukeliamą poveikį.

Kai kuriais atvejais gali būti veiksmingas skrandžio plovimas. Sveikiems savanoriams per 2 valandas po 10 mg amlodipino išgėrimo pavartojus aktyvintosios anglies, amlodipino absorbcijos greitis sumažėjo.

Kadangi daug amlodipino prisijungia prie kraujo baltymų, dializė greičiausiai nebus veiksminga.

Susijęs su bizoprololiu

Dažniausi tikėtini beta adrenoblokatorių perdozavimo simptomai yra bradikardija, hipotenzija, bronchų spazmas, ūminis širdies nepakankamumas ir hipoglikemija. Kol kas buvo pranešta apie kelis pacientų, sergančių hipertenzija ir/ar išemine širdies liga, perdozavimo bizoprololiu atvejus: buvo stebima bradikardija ir/arba hipotenzija. Visi pacientai pasveiko. Jautrumas ir reakcijos į didelę vienkartinę bizoprololio dozę tarp atskirų asmenų labai varijuoja; pacientai, sergantys širdies ligomis, yra kur kas jautresni bizoprololio poveikiui.

Perdozavimo gydymas

Perdozavus bizoprololio, jo vartojimą būtina nutraukti ir pradėti palaikomąjį ir simptominį gydymą. Ribotais duomenimis, bizoprololis sunkiai pašalinamas dializės metu.

Remiantis tikėtinu farmakologiniu poveikiu ir kitų β adrenoblokatorių rekomendacijomis, turi būti imamasi šių bendrųjų priemonių, remiantis klinika.

Bradikardija. Skiriamas atropinas į veną. Jeigu atsakas neadekvatus, gali būti atsargiai skiriamas izoprenalinas ar kitas vaistinis preparatas, turintis teigiamą chronotropinį poveikį. Tam tikromis aplinkybėmis gali prireikti implantuoti širdies stimuliatorių.

Hipotenzija. Turi būti skiriami intraveniniai skysčiai ir kraujagysles sutraukiantys vaistiniai preparatai. Gali būti naudingas gliukagonas į veną.

Atrioventrikulinio mazgo blokada (antro ar trečio laipsnio). Pacientai turi būti atidžiai stebimi ir gydomi izoprenalino infuzija ar implantuojant širdies stimuliatorių.

Ūmus širdies nepakankamumo pablogėjimas. Turi būti skiriami intraveniniai diuretikai, teigiamą inotropinį poveikį turintys ir kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai.

Bronchospazmas. Turi būti skiriami bronchus plečiantys vaistai, tokie kaip izoprenalinas, β₂ simpatomimetiniai vaistiniai preparatai ir/ar aminofilinas.

Hipoglikemija. Turi būti skiriama gliukozės į veną.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: selektyvūs beta adrenoblokatoriai ir kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. ATC kodas: C07 FB 07

Amlodipino veikimo mechanizmas

Amlodipinas stabdo kalcio jonų patekimą per membraną į širdies ir kraujagyslių lygiųjų raumenų ląsteles (lėtas kanalų blokatorius arba kalcio jonų antagonistas).

Jo antihipertenzinio veikimo mechanizmas pagrįstas tiesioginiu kraujagyslių lygiuosius raumenis atpalaiduojančiu poveikiu, dėl kurio sumažėja periferinių kraujagyslių pasipriešinimas.

Tikslus mechanizmas, kuriuo jis palengvina krūtinės anginą, nėra visai nustatytas, jis gali turėti du poveikius:

1) plečia periferines arterioles ir taip mažina bendrą periferinį pasipriešinimą (pokrūvį).

Kadangi jis nesukelia refleksinės tachikardijos, sumažinamas miokardo energijos suvartojimas ir deguonies poreikis.

2) plėsdamas pagrindines koronarines arterijas ir arterioles sveikoje ir išeminėje zonose, gerina aprūpinimą deguonimi. Abiem mechanizmais jis didina deguonies pristatymą miokarde, netgi vainikinės arterijos spazmo atveju (Princmetalo (Prinzmetal) arba variantinės krūtinės anginos atveju).

Farmakodinaminės savybės

Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, vieną kartą per parą skiriama dozė kliniškai reikšmingai sumažina kraujospūdį pacientui esant tiek ir gulimoje, tiek ir stovimoje padėtyje per visą 24 valandų laikotarpį. Amlodipinas nesukelia staigios hipotenzijos, nes jis pradeda veikti lėtai.

Krūtinės angina sergantys pacientai, amlodipino vartojantys kartą per parą, ilgiau toleruoja fizinį krūvį, jiems ilgiau nepasireiškia krūtinės anginos priepuolis, vėliau įvyksta ST segmento nusileidimas, rečiau pasireiškia krūtinės anginos priepuoliai ir mažiau suvartojama nitroglicerino tablečių.

Jis nėra susijęs nė su vienu šių medžiagų apykaitos sutrikimų: jis nedaro poveikio lipidų koncentracijai plazmoje, cukrui kraujyje ir šlapimo rūgščiai serume, ir jis yra tinkamas vartoti astma sergantiems pacientams.

Bizoprololio veikimo mechanizmas

Bizoprololis yra stiprus, labai selektyvus β₁ adrenoreceptorių blokatorius, kuriam vidinis simpatomimetinis aktyvumas (VSA) nebūdingas ir be svarbaus membranas stabilizuojančio poveikio.

Jis rodo mažą afinitetą bronchų ir kraujagyslių lygiųjų raumenų β₂ adrenoreceptoriams taip, kaip ir β₂ adrenoreceptoriams, susijusiems su metabolizmo reguliacija. Dėl to paprastai nesitikima, kad bizoprololis turėtų įtakos kvėpavimo takų rezistentiškumui ir β₂ sukeliamiems metabolizmo poveikiams. Jo β₁ selektyvumas pasireiškia ir už gydomosios dozės ribų. Bizoprololis neturi aiškaus neigiamo inotropinio poveikio.

Bizoprololio, suvartoto per burną, maksimalus poveikis pasireiškia per 3–4 valandas.

Pusinis eliminacijos laikas plazmoje (10–12 valandų) suteikia 24 valandų trukmės poveikį po vienkartinės paros dozės.

Paprastai jo maksimalus antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 2 savaičių.

Trumpą laiką vartojant pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, nesant lėtinio širdies nepakankamumo, bizoprololis retina širdies plakimą, mažina išstumiamo kraujo tūrį ir taip sumažina širdies išstumiamo kraujo tūrį bei deguonies suvartojimą. Ilgą laiką vartojant, iš pradžių padidėjęs periferinis pasipriešinimas sumažėja.

Beta adrenoblokatorių antihipertenzinis poveikis priklauso tokiems, kurie pasireiškia dėl renino aktyvumo sumažėjimo.

Farmakodinaminis poveikis

Ši kombinacija didina antihipertenzinį ir antiangininį poveikį, vienas kitą papildančiais dviejų veiklių vaistinių medžiagų mechanizmais: kalcio kanalų blokatoriaus amlodipino vazoselektyviu poveikiu (sumažina periferinį pasipriešinimą) ir kardioselektyviu beta adrenoblokatoriaus bizoprololio poveikiu (mažina širdies išstumiamo kraujo tūrį).

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Amlodipinas

Absorbcija

Per burną pavartotas amlodipinas – gerai absorbuojamas, didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda po 6–12 valandų. Maistas neveikia amlodipino absorbcijos. Absoliutus biologinis įsisavinimas yra 64–80 %.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris: 21 l/kg. Pastovi koncentracija plazmoje (5–15 ng/ml) pasiekiama po 7–8 parų vartojant kasdien. Tyrimais in vitro nustatyta, kad 93–98 % cirkuliuojančio amlodipino yra surišama su plazmos baltymais.

Metabolizmas ir eliminacija

Amlodipinas yra gausiai metabolizuojamas (apie 90 %) kepenyse į neaktyvius piridino darinius. 10 % nepakitusio vaisto ir 60 % neaktyvių metabolitų yra pašalinama su šlapimu, 20–25 % – su išmatomis.

Koncentracijos mažėjimas serume yra dvifazis. Galutinis pusinis eliminacijos laikas yra apie 35–50 valandų, todėl vaisto reikia vartoti vieną kartą per parą.

Bendras klirensas yra 7ml/min./kg (25 litrai/val. 60 kg sveriančiam žmogui). Senyviems pacientams bendras klirensas yra19 litrų/val.

Senyviems pacientams

Laikas, per kurį pasiekiama didžiausia amlodipino koncentracija plazmoje, yra panašus kaip ir jaunesnių asmenų. Senyviems pacientams amlodipino klirensas linkęs sumažėti, dėl ko padidėja AUC ir pusinis eliminacijos laikas. Tirto amžiaus pacientų, sergančių staziniu širdies nepakankamumu, organizme, kaip ir tikėtasi, AUC buvo didesnis, o pusinės eliminacijos periodas ilgesnis (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi inkstų funkcija

Amlodipinas yra gausiai metabolizuojamas į neaktyvius metabolitus. 10 % nepakitusio vaisto yra pašalinama su šlapimu. Amlodipino koncentracijos plazmoje pokyčiai nėra susiję su inkstų funkcijos sutrikimo laipsniu. Šie pacientai gali būti gydomi įprasta amlodipino doze. Amlodipinas nėra pašalinamas dializės metu.

Sutrikusi kepenų funkcija

Amlodipino pusinis eliminacijos laikas pailgėja pacientams, kuriems sutrikusi kepenų funkcija.

Bizoprololis

Absorbcija

Bizoprololis beveik visiškai (> 90%) absorbuojamas iš virškinimo trakto. Kadangi pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu preparato metabolizuojama labai mažai (apie 10%), biologinis jo prieinamumas yra didelis: maždaug 90 po pavartojimo per burną.

Pasiskirstymas

Jo pasiskirstymo tūris yra 3,5 l/kg. Prie plazmos baltymų prisijungia maždaug 30 % bizoprololio.

Metabolizmas ir eliminacija

Bizoprololis iš organizmo išskiriamas dviem būdais. 50 % metabolizuojama kepenyse į neaktyvius metabolitus, kurie išskiriami pro inkstus. Likę 50 % išskiriami pro inkstus nepakitusia forma. Kadangi eliminacija vyksta inkstuose ir kepenyse tokiu pat mastu, pacientams, sergantiems lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu ar inkstų nepakankamumu, dozės keisti nereikia. Bendras klirensas yra apie 15 l/h.

Pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra 10–12 valandų.

Bizoprololio kinetika yra linijinė ir nepriklausoma nuo amžiaus.

Sudėtinio produkto

Nebuvo atlikta jokių farmakokinetinės sąveikos tarp šių dviejų komponentų tyrimų. Netgi jeigu tokia sąveika ir egzistuoja, pagal bioekvivalentiškumo tyrimų gautus rezultatus šios hipotetinės sąveikos dydis vartojant Alotendin tabletes turėtų būti toks pat, kaip ir vartojant du komponentus atskirai (abiem atvejais vartojant tokiomis pat dozėmis).

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Susiję su amlodipinu

Kancerogenezė

Pelėms ir žiurkėms, 2 metus vartojusioms amlodipino maleatą, atitinkantį 0,5, 1,25 ar 2,5 mg/kg kūno svorio amlodipino paros dozę, kancerogeninio vaisto poveikio nenustatyta. Didžiausia dozė pelėms, apskaičiuota remiantis mg/m², buvo panaši kaip ir rekomenduojama dozė vartoti žmogui (10 mg amlodipino per parą). Žiurkėms didžiausia dozė, apskaičiuota remiantis mg/m², buvo maždaug dvigubai didesnė už rekomenduojamą didžiausią dozę žmogui.

Mutagenezė

Mutageniškumo tyrimais su amlodipino maleatu nustatyta, kad vaistas nedaro poveikio nei genams, nei chromosomoms.

Poveikis vaisingumui

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg/per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus), poveikio vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatytas mažesnis spermos tankis ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Susiję su bizoprololiu

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Reprodukcijos toksikologinių tyrimų metu bizoprololis neturėjo įtakos vaisingumui ar dauginimuisi.

Kaip ir kiti beta adrenoblokatoriai, bizoprololis turėjo toksinį poveikį motinai (sumažino maisto suvartojimą ir kūno svorį) ir embrionui/vaisiui (padidino rezorbcijų dažnį, mažino jauniklių kūno svorį, lėtino jų fizinį vystymąsi), tačiau neturėjo teratogeninio poveikio.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Mikrokristalinė celiuliozė

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30°C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

28, 30, 56, ar 90 tablečių OPA/Al/PVC//Al lizdinėse plokštelėse kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti 

Specialių reikalavimų nėra.