Arisppa

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Arisppa 15 mg tabletės

2. Kokybinė ir kiekybinė sudėtis 

Arisppa 15 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 15 mg aripiprazolo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:  

Arisppa 15 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 89,83 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. Farmacinė forma 

Tabletė

Arisppa 15 mg tabletės

Šviesiai gelsvos arba rusvai geltonos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos tabletės nuožulniais kraštais, gali būti tamsesnių ar šviesesnių dėmių, vienoje pusėje įspausta „A15“ (skersmuo – 7,5 mm, storis – 2,5–3,7 mm).

4. Klinikinė informacija

4.1 Terapinės indikacijo

Arisppa skirtas šizofrenijai gydyti suaugusiesiems bei 15 metų ir vyresniems paaugliams. 

Arisppa skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodų gydymui ir naujo manijos epizodo profilaktikai suaugusiesiems, kuriems daugiausia buvo pasireiškę manijos epizodų ir jų gydymas aripiprazolu buvo veiksmingas (žr. 5.1 skyrių). 

Arisppa skirtas vidutinio sunkumo arba sunkių I tipo bipolinio sutrikimo manijos epizodų ne ilgesniam kaip 12 savaičių gydymui 13 metų ir vyresniems paaugliams (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavima

Suaugusiesiems

Šizofrenija. Rekomenduojama kartą per parą vartojama pradinė Arisppa dozė yra 10 mg arba 15 mg, palaikomoji - 15 mg (dozė vartojama neatsižvelgiant į valgymo laiką).

Arisppa veiksmingų paros dozių diapazonas yra 10-30 mg. Geresnio šio vaistinio preparato veiksmingumo viršijus 15 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga skirti didesnę dozę. Didžiausia paros dozė negali būti didesnė kaip 30 mg.

I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama pradinė Arisppa dozė yra 15 mg. Ji geriama kartą per parą neatsižvelgiant į valgymo laiką ir gali būti vartojama tiek monoterapijai, tiek gydymui kartu su kitais vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Kai kuriems pacientams gali būti naudinga didesnė dozė. Didžiausia paros dozė negali būti didesnė kaip 30 mg.

I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodo pasikartojimo profilaktika. Manijos epizodo pasikartojimo profilaktikai aripiprazolu (vien juo ar kartu su kitais vaistiniais preparatais) gydytiems pacientams reikia skirti vartoti tokią pačią dozę, kokia jie buvo gydomi. Paros dozės koregavimą (įskaitant jos mažinimą) reikia svarstyti, atsižvelgiant į paciento klinikinę būklę.

Vaikų populiacija

15 metų ir vyresnių paauglių šizofrenija. Rekomenduojama kartą per parą vartojama Arisppa dozė yra 10 mg (dozė vartojama neatsižvelgiant į valgymo laiką). Gydymą būtina pradėti 2 paras vartojama 2 mg doze (vartojant aripiprazolo 1 mg/ml geriamojo tirpalo), po to kitas 2 paras vartojama 5 mg dozė ir toliau – rekomenduojama 10 mg paros dozė. Jei reikia, ši dozė toliau didinama po 5 mg, neviršijant 30 mg paros dozės (žr. 5.1 skyrių).

Arisppa veiksmingų paros dozių diapazonas yra 10-30 mg. Geresnio veiksmingumo viršijus 10 mg paros dozę nenustatyta, tačiau kai kuriems pacientams gali būti naudinga vartoti didesnę dozę.

Jaunesniems kaip 15 metų šizofrenija sergantiems pacientams Arisppa vartoti nerekomenduojama, kadangi nepakanka saugumo ir veiksmingumo duomenų (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

13 metų ir vyresnių paauglių I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodai. Rekomenduojama kartą per parą vartojama Arisppa dozė yra 10 mg (dozė vartojama neatsižvelgiant į valgymo laiką). Gydymą būtina pradėti 2 paras vartojama 2 mg doze (vartojant aripiprazolo 1 mg/ml geriamojo tirpalo), po to kitas 2 paras vartojama 5 mg dozė ir toliau – rekomenduojama 10 mg paros dozė.

Tinkamos pradinės paaugliams skiriamos dozės (2 mg per parą 2 paras) Arisppa tabletėmis vartoti neįmanoma. Atitinkamo Arisppa preparato (pvz., 1 mg/ml geriamojo tirpalo) nėra. Reikia vartoti alternatyvų vaistinį preparatą, kuriame yra ta pati veiklioji medžiaga.

Gydymo trukmė turi būti kiek įmanoma trumpesnė (būtina simptomų kontrolei pasiekti) ir negali viršyti 12 savaičių. Geresnio veiksmingumo viršijus 10 mg paros dozę nenustatyta, o vartojant 30 mg per parą gerokai padažnėja reikšmingas nepageidaujamas poveikis, įskaitant su ekstrapiramidiniais simptomais (EPS) susijusius reiškinius, somnolenciją, nuovargį ir kūno svorio didėjimą (žr. 4.8 skyrių). Dėl to didesnes kaip 10 mg paros dozes reikia vartoti tik išimtiniais atvejais, atidžiai stebint paciento klinikinę būklę (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Jaunesniems pacientams su aripiprazolu susijusių nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo rizika yra didesnė. Dėl to pacientams iki 13 metų amžiaus Arisppa vartoti nerekomenduojama (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius).

Su autizmo sutrikimu susijęs irzlumas. Arisppa saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar nenustatytas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Tikai, susiję su de la Tureto (de la Tourette) sindromu. Aripiprazolo saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo 6 iki 18 metų dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Remiantis turimais duomenimis, dozavimo rekomendacijų pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, pateikti negalima. Tokiems pacientams dozę reikia parinkti atsargiai. Jei yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, didžiausia paros dozė (30 mg) skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia.

Senyviems pacientams

Arisppa veiksmingumas 65 metų ir vyresnių pacientų šizofrenijai bei I tipo bipoliniam afektiniam sutrikimui gydyti neištirtas. Šių pacientų jautrumas vaistiniams preparatams yra didesnis, todėl, atsižvelgiant į klinikinę situaciją, jiems gali būti tikslinga skirti mažesnę pradinę dozę (žr. 4.4 skyrių).

Lytis

Moterims dozės koreguoti nereikia (vartojama tokia pati dozė, kaip ir vyrams) (žr. 5.2 skyrių).

Rūkymas

Atsižvelgiant į Arisppa metabolizmo būdus, rūkaliams dozės koreguoti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Dozės koregavimas dėl sąveikos

Kartu su stipriais CYP3A4 arba CYP2D6 inhibitoriais vartojamo aripiprazolo dozę reikia sumažinti. CYP3A4 arba CYP2D6 inhibitorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia padidinti (žr. 4.5 skyrių).

Kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais vartojamo aripiprazolo dozę reikia padidinti. CYP3A4 induktorių vartojimą nutraukus, aripiprazolo dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos (žr. 4.5 skyrių).

Vartojimo metodas

Arisppa tabletės vartojamos per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kol pagerės nuo psichozės gydomo paciento klinikinė būklė, gali praeiti nuo kelių dienų iki kelių savaičių. Tuo laikotarpiu pacientą reikia atidžiai stebėti.

Savižudybės

Psichikos ligomis ir nuotaikos sutrikimais sergantiems pacientams yra būdingas su savižudybėmis susijęs elgesys. Kai kuriais atvejais gauta pranešimų apie anksti pasireiškusį tokį elgesį pradėjus ar pakeitus gydymą nuo psichozės, įskaitant gydymą aripiprazolu (žr. 4.8skyrių). Gydant nuo psichozės, reikia atidžiai stebėti didelės rizikos pacientus. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad su savižudybėmis susijusio elgesio rizika suaugusiems pacientams, sergantiems šizofrenija ar bipoliniu afektiniu sutrikimu bei vartojantiems aripiprazolo, nėra didesnė nei tiems, kurie vartoja kitų vaistinių preparatų nuo psichozės. Pediatrinių duomenų, kurie leistų įvertinti tokio pobūdžio riziką jaunesniems (iki 18 metų) pacientams, nepakanka, tačiau yra duomenų, kad savižudybės rizika išlieka ir praėjus pirmosioms 4 netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, vartojimo savaitėms.

Širdies ir kraujagyslių ligos

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai pacientams, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga (anksčiau ištikęs miokardo infarktas, išeminė širdies liga, širdies nepakankamumas arba sutrikęs širdies laidumas), galvos smegenų kraujotakos sutrikimu, taip pat jei yra būklė, susijusi su hipotenzijos rizika (pvz., dehidratacija, hipovolemija, gydymas vaistiniais preparatais nuo hipertenzijos) arba hipertenzija (įskaitant ir piktybinę).

Gauta pranešimų apie venų tromboembolijos atvejus (VTE), pasireiškusius vartojant vaistinių preparatų nuo psichozės. Vaistinius preparatus nuo psichozės vartojantys pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl prieš pradedant vartoti Arisppa ir gydymo metu reikia identifikuoti visus galimus VTE rizikos veiksnius bei imtis priemonių jai išvengti.

Širdies laidumo sutrikimai

Klinikinių aripiprazolo tyrimų metu QT intervalo pailgėjimo dažnis buvo panašus kaip ir placebo grupėje. Aripiprazolo, kaip ir kitų vaistinių preparatų nuo psichozės, reikia skirti atsargiai pacientams, kurių kraujo giminaičiams yra buvę pailgėjusio QT intervalo atvejų.

Vėlyvoji diskinezija

Vienerių metų ar trumpesnių klinikinių tyrimų metu gauta nedažnų pranešimų apie vartojant aripiprazolą pasireiškusią diskineziją. Jei, vartojant Arisppa, pasireiškia vėlyvosios diskinezijos požymių ir simptomų, svarstytinas šio vaistinio preparato dozės mažinimo ar jo vartojimo nutraukimo tikslingumas. Gydymą nutraukus, šie simptomai gali laikinai pasunkėti arba pasireikšti.

Kiti ekstrapiramidiniai simptomai

Aripiprazolo pediatrinių klinikinių tyrimų metu pastebėta akatizijos ir parkinsonizmo atvejų. Jeigu Arisppa vartojančiam pacientui pasireiškia kitokių EPS požymių ir simptomų, svarstytinas dozės sumažinimo ir atidaus klinikinio stebėjimo poreikis.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

PNS yra gyvybei pavojų kelti galintis simptomų kompleksas, susijęs su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu. Klinikinių aripiprazolo tyrimų metu gauta pranešimų apie retus PNS atvejus. PNS kliniškai pasireiškia hiperpireksija, raumenų rigidiškumu, pakitusia psichika ir autonominės nervų sistemos nestabilumu (nereguliarus pulsas ar nepastovus kraujospūdis, tachikardija, prakaitavimas ir širdies aritmija). Kiti galimi požymiai yra kreatino fosfokinazės aktyvumo padidėjimas, mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Taip pat pranešta apie kreatino fosfokinazės aktyvumo padidėjimo ir rabdomiolizės atvejus, nebūtinai susijusius su PNS. Atsiradus PNS požymių ir simptomų arba prasidėjus neaiškios kilmės karščiavimui be kitų PNS klinikinių reiškinių, būtina nutraukti visų vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant Arisppa, vartojimą.

Traukuliai

Klinikinių tyrimų metu gauta pranešimų apie nedažnus traukulių atvejus. Dėl šios priežasties aripiprazolo reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra buvę traukuliais pasireiškiančių sutrikimų arba yra su traukuliais susijusi būklė.

Senyvi pacientai, kuriems yra su demencija susijusi psichozė

Padidėjęs mirtingumas

Trijų placebu kontroliuojamų aripiprazolo tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi su Alzheimerio (Alzheimer) liga susijusia psichoze sirgę pacientai (n=938, vidutinis amžius - 82,4 metų, ribos – 56‑99 metai), metu mirties rizika vartojant aripiprazolą buvo didesnė negu vartojant placebą: mirė 3,5% aripiprazolo ir 1,7% placebo grupės pacientų. Mirties priežastys buvo įvairios, tačiau dažniausiai tai buvo širdies ir kraujagyslių sutrikimai (pvz., širdies nepakankamumas, staigi mirtis) arba infekcija (pvz., pneumonija).

Galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamos reakcijos

Tų pačių tyrimų metu pasireiškė galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reakcijų, pvz., insultas, trumpalaikis išemijos priepuolis (buvo net mirties atvejų). Pacientų vidutinis amžius buvo 84 metai, jo ribos – 78‑88 metai. Šių tyrimų metu galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų patyrė iš viso 1,3% aripiprazolą ir 0,6% placebą vartojusių pacientų. Šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Vis dėlto vienas iš šių tyrimų (fiksuotos dozės tyrimas) parodė reikšmingą nuo dozės priklausomo ryšį tarp aripiprazolo vartojimo bei galvos smegenų kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reakcijų.

Arisppa neskirtas su demencija susijusiai psichozei gydyti.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gauta pranešimų apie netipinius vaistinius preparatus nuo psichozės (įskaitant ir Arisppa) vartojantiems pacientams pasireiškusią hiperglikemiją, kuri kartais buvo sunki ir susijusi su ketoacidoze, hiperosmozine koma ar mirtimi. Galimi rizikos veiksniai, galintys paskatinti sunkių komplikacijų atsiradimą, yra nutukimas ir cukrinis diabetas kraujo giminaičiams. Pacientams, vartojusiems aripiprazolą klinikinių tyrimų metu, su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant cukrinį diabetą) ar laboratoriniais tyrimais nustatyto nenormalaus gliukozės kiekio atvejų dažnis nebuvo reikšmingai didesnis, nei vartojant placebą. Su hiperglikemija susijusių nepageidaujamų reakcijų rizika vartojant Arisppa ir kitų netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės nėra tiksliai žinoma, todėl tiesioginis palyginimas negalimas. Bet kurį vaistinį preparatą nuo psichozės, įskaitant Arisppa, vartojančius pacientus reikia stebėti dėl galimos hiperglikemijos požymių ir simptomų (pvz., polidipsijos, poliurijos, polifagijos ir silpnumo). Cukriniu diabetu sergančius ar šios ligos rizikos veiksnių turinčius pacientus reikia reguliariai tirti dėl galimo glikemijos kontrolės pablogėjimo.

Padidėjęs jautrumas

Vartojant aripiprazolą, kaip ir kitus vaistinius preparatus, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų, kurioms būdingi alergijos simptomai (žr. 4.8 skyrių).

Padidėjęs kūno svoris

Šizofrenija ar bipolinio afektinio sutrikimo manijos faze sergančių pacientų kūno svoris dažnai yra padidėjęs, tai yra susiję su kitomis ligomis, vartojamais vaistiniais preparatais nuo psichozės, kurie didina kūno svorį, ir netinkamu gyvenimo būdu. Padidėjęs kūno svoris gali sukelti sunkių komplikacijų. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie kūno svorio padidėjimą aripiprazolo vartojantiems pacientams. Toks poveikis dažniausiai pasireiškė svarbių rizikos faktorių veiksnių turintiems pacientams (pvz., sergantiems cukriniu diabetu, skydliaukės sutrikimais ar hipofizės adenoma). Klinikinių aripiprazolo tyrimų metu duomenų apie kliniškai reikšmingą suaugusiųjų kūno svorio padidėjimą negauta (žr. 5.1 skyrių). Paauglių, kuriems yra bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazė, klinikinių tyrimų metu aripiprazolo vartojimas ilgiau kaip 4 savaites buvo susijęs su kūno svorio didėjimu. Reikia stebėti paauglių, kuriems yra bipolinio afektinio sutrikimo manijos fazė, kūno svorį. Jeigu kūno svoris padidėja kliniškai reikšmingai, svarstytina dozės sumažinimo galimybė (žr. 4.8 skyrių).

Disfagija

Vartojant vaistinių preparatų nuo psichozės, įskaitant aripiprazolą, buvo stemplės motorikos sutrikimo ir aspiracijos atvejų. Aripiprazolo ir kitų veikliųjų medžiagų nuo psichozės reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra aspiracinė pneumonijos pasireiškimo rizika.

Patologinis lošimas

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie aripiprazolą vartojančių pacientų patologinio lošimo atvejus nepriklausomai nuo to, ar iki tol jie buvo lošę azartinius žaidimus. Pacientams, kuriems patologinio lošimo atvejų yra buvę anksčiau, šio sutrikimo rizika gali būti didesnė, todėl juos reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Pacientai, kuriems yra aktyvumo ir dėmesio sutrikimo sindromas (ADSS)

I tipo bipolinis afektinis sutrikimas bei ADSS dažnai pasireiškia kartu, tačiau duomenų apie aripiprazolo vartojimą kartu su stimuliuojančiais preparatais saugumo duomenų yra labai nedaug, todėl šių vaistinių preparatų kartu reikia skirti ypatingai atsargiai.

Arisppa sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl antagonizmo α₁ adrenoreceptoriams aripiprazolas gali stiprinti kai kurių antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį.

Svarbiausias yra aripiprazolo poveikis centrinei nervų sistemai (CNS), todėl kartu su alkoholiu ar kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais, sukeliančiais panašių nepageidaujamų reakcijų (pvz., slopinimą), aripiprazolo reikia vartoti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Aripiprazolo reikia skirti atsargiai kartu su QT intervalą ilginančiais ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimą sukeliančiais vaistiniais preparatais.

Galima kitų vaistinių preparatų įtaka Arisppa poveikiui 

H2 antagonistas famotidinas, slopinantis skrandžio rūgšties išskyrimą, lėtina aripiprazolo absorbciją, tačiau šis poveikis laikomas kliniškai nereikšmingu.

Aripiprazolas metabolizuojamas daugeliu būdų, dalyvaujant fermentams CYP2D6 ir CYP3A4, tačiau nedalyvaujant CYP1A, todėl rūkaliams dozės koreguoti nereikia.

Chinidinas ir kiti CYP2D6 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu stiprus CYP2D6 inhibitorius (chinidinas) aripiprazolo AUC padidino 107%, tačiau C_max nepakito. Aktyvaus metabolito dehidroaripiprazolo AUC sumažėjo 32%, C_max – 47%. Kartu su chinidinu vartojamo Arisppa dozę reikia mažinti maždaug per pusę. Tikėtina, kad panašų poveikį sukels ir kiti stiprūs CYP2D6 inhibitoriai (pvz., fluoksetinas, paroksetinas), todėl su jais vartojamo Arisppa dozė turi būti mažinama panašiai.

Ketokonazolas ir kiti CYP3A4 inhibitoriai

Su sveikais savanoriais atlikto klinikinio tyrimo metu stiprus CYP3A4 inhibitorius (ketokonazolas) aripiprazolo AUC ir C_max padidino atitinkamai 63% ir 37%. Dehidroaripiprazolo AUC ir C_max padidėjo atitinkamai 77% ir 43%. Pacientams, kurių organizme CYP2D6 katalizuojamas metabolizmas yra lėtas, stiprūs CYP3A4 inhibitoriai gali padidinti kartu vartojamo aripiprazolo koncentraciją plazmoje, palyginti su pacientais, kurių organizme toks metabolizmas ekstensyvus. Jei ketokonazolo ar kitų stiprių CYP3A4 inhibitorių norima vartoti kartu su Arisppa, galima nauda pacientui turi būti didesnė už galimą riziką. Kartu su ketokonazolu vartojamo Arisppa dozę reikia mažinti maždaug per pusę. Tikėtina, kad panašų poveikį sukels ir kiti stiprūs CYP3A4 inhibitoriai (pvz., itrakonazolas, ŽIV proteazės inhibitoriai), todėl su jais vartojamo Arisppa dozė turi būti mažinama panašiai.

Baigus vartoti CYP2D6 arba 3A4 inhibitorių, Arisppa dozę reikia padidinti iki vartotos prieš pradedant kombinuotąjį gydymą.

Kartu su Arisppa vartojant silpnų CYP3A4 inhibitorių (pvz., diltiazemo ar escitalopramo) arba silpnų CYP2D6 inhibitorių, gali šiek tiek padidėti aripiprazolo koncentracija plazmoje.

Karbamazepinas ir kiti CYP3A4 induktoriai

Kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi karbamazepinu vartojamo aripiprazolo C_max ir AUC geometrinis vidurkis buvo mažesni atitinkamai 68% ir 73%, palyginti su būnančiais vartojant vien aripiprazolo (30 mg dozę). Tuo pat metu vartojant karbamazepino, panašiai (atitinkamai 69% ir 71%) sumažėjo ir dehidroaripiprazolo C_max bei AUC geometriniai vidurkiai.

Kartu su karbamazepinu vartojamo Arisppa dozę reikia padidinti dvigubai. Tikėtina, kad panašiai veikia ir kiti stiprūs CYP3A4 induktoriai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, fenitoinas, fenobarbitalis, primidonas, efavirenzas, nevirapinas, paprastųjų jonažolių preparatai), todėl su jais vartojamo Arisppa dozė turi būti didinama panašiai. Baigus vartoti stiprų CYP3A4 induktorių, Arisppa dozę reikia sumažinti iki rekomenduojamos dozės.

Valproatas ir litis

Kartu vartojant valproatą arba litį, aripiprazolo koncentracija kliniškai reikšmingai nepakito.

Serotonino sindromas

Gauta pranešimų apie serotonino sindromą, pasireiškusį aripiprazolo vartojusiems pacientams. Galimų šio sindromo požymių ir simptomų pasireiškimo tikimybė yra didesnė kartu vartojant kitų serotoninerginių vaistinių preparatų (pvz., SSRI, SNRI) arba aripiprazolo koncentraciją didinančių vaistinių preparatų (žr. 4.8 skyrių).

Galima Arisppa įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Klinikinių tyrimų metu 10-30 mg aripiprazolo paros dozė neturėjo reikšmingos įtakos CYP2D6 (dekstrometorfano ir 3-metoksimorfinano santykiui), 2C9 (varfarino), 2C19 (omeprazolo) ir 3A4 (dekstrometorfano) substratų metabolizmui. Be to, in vitro nenustatyta, kad aripiprazolas ir dehidroaripiprazolas gali keisti nuo CYP1A2 priklausomą metabolizmą. Remiantis šiais duomenimis, aripiprazolas neturėtų sukelti kliniškai reikšmingos su poveikiu minėtiems fermentams susijusios sąveikos su kitais vaistiniais preparatais.

Kartu su aripiprazolu vartojamų valproato, ličio ar lamotrigino koncentracija kliniškai reikšmingai nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Adekvačių ir tinkamai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Gauta pranešimų apie apsigimimus, tačiau ryšio su aripiprazolo vartojimu nenustatyta. Tyrimų su gyvūnais metu galimas toksinis poveikis vystymuisi nepaneigtas (žr. 5.3 skyrių). Pacientei reikia patarti, kad praneštų gydytojui, jei gydymo aripiprazolu metu pastoja arba planuoja pastoti. Nėščių moterų gydymo saugumo duomenų nepakanka, o poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimai parodė galimą žalingą poveikį, todėl šio vaistinio preparato nėščioms moterims vartoti negalima, nebent tikėtina nauda yra didesnė už galimą riziką vaisiui.

Naujagimiams, kurių motinos trečiuoju nėštumo trimestru vartojo vaistinių preparatų nuo psichozės (įskaitant aripiprazolą), po gimimo yra padidėjusi įvairaus sunkumo ir trukmės nepageidaujamų reakcijų, įskaitant ekstrapiramidinius ir (arba) nutraukimo simptomus, rizika. Gauta pranešimų apie ažitacijos, raumenų tonuso padidėjimo, raumenų tonuso sumažėjimo, tremoro, somnolencijos, kvėpavimo sutrikimo ir žindymo sutrikimo atvejus, todėl tokių naujagimių būklę reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Aripiprazolo išsiskiria į motinos pieną. Aripiprazolą vartojančioms pacientėms reikia patarti nežindyti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kaip ir vartojant bet kokį vaistinį preparatą nuo psichozės, pacientus reikia perspėti, kad nevaldytų pavojingų mechanizmų (įskaitant motorines transporto priemones), kol nebus užtikrinti, kad aripiprazolas netrikdo gebėjimo atlikti tokius veiksmus. Kai kuriems I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantiems vaikams dažniau pasireiškė somnolencija ir nuovargis (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo akatizija ir pykinimas (kiekviena iš jų pasireiškė daugiau kaip 3% geriamuoju aripiprazolu gydytų pacientų).

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos aripiprazolo vartojantiems pacientams pasireiškė dažniau (≥ 1/100), negu vartojantiems placebo, arba buvo vertinamos kaip galimai medicininiu požiūriu reikšmingos nepageidaujamos reakcijos*.

Dažnis apibūdinamas taip: dažnas (nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100). 

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Ekstrapiramidiniai simptomai (EPS)

Šizofrenija. Ilgalaikio (52 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu aripiprazolo vartojusiems pacientams EPS (įskaitant parkinsonizmą, akatiziją, distoniją ir diskineziją) pasireiškė rečiau negu vartojusiems haloperidolio (atitinkamai 25,8% ir 57,3%). Ilgalaikio (26 savaičių) placebu kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 19% aripiprazolo ir 13,1% placebo vartojusių pacientų. Kito ilgalaikio (26 savaičių) kontroliuojamo tyrimo metu EPS pasireiškė 14,8% pacientų, vartojusių aripiprazolo, ir 15,1% vartojusių olanzapino.

I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodai. 12 savaičių trukmės kontroliuojamo tyrimo metu EPS atsirado 23,5% aripiprazolo ir 53,3% haloperidolio vartojusių pacientų. Kito 12 savaičių trukmės tyrimo metu EPS pasireiškė 26,6% aripiprazolo ir 17,6% ličio vartojusių pacientų. Placebu kontroliuojamo tyrimo ilgalaikės 26 savaičių palaikomojo gydymo fazės metu EPS pasireiškė 18,2% aripiprazolo ir 15,7% placebo vartojusių pacientų.

Akatizija

Placebu kontroliuojamų tyrimų metu akatizija pasireiškė 12,1% aripiprazolo ir 3,2% placebo vartojusių pacientų, sirgusių bipoliniu afektiniu sutrikimu. Gydant šizofrenija sergančius pacientus, akatizija pasireiškė 6,2% aripiprazolo vartojusių ir 3% placebo vartojusių pacientų.

Distonija

Vaistinių preparatų grupės poveikis. Pirmosiomis gydymo savaitėmis jautriems asmenims gali pasireikšti distonijos simptomų (ilgalaikių nenormalių raumenų grupių susitraukimų). Distonijos simptomai yra kaklo raumenų spazmas, kartais progresuojantis iki gerklės gniaužimo, pasunkėjusio rijimo, pasunkėjusio kvėpavimo ir (arba) liežuvio protruzijos. Šie simptomai galimi vartojant mažas dozes, tačiau dažniau pasireiškia ir būna sunkesni didesnėmis dozėmis vartojant stipraus poveikio pirmos kartos vaistinius preparatus nuo psichozės. Didesnis ūminės distonijos pavojus nustatytas vyrams ir jaunesniems pacientams.

Lyginant pacientų, kuriems atsirado galimai kliniškai reikšmingų įprastinių laboratorinių ir lipidų tyrimų rodmenų pokyčių (žr. 5.1 skyrių), dalį aripiprazolo ir placebo grupėse, medicininiu požiūriu reikšmingo skirtumo nenustatyta. KFK (kreatino fosfokinazės) aktyvumo padidėjimas (paprastai laikinas ir besimptomis) nustatytas 3,5% aripiprazolo ir 2% placebo vartojusių pacientų.

Kiti duomenys

Nepageidaujamos reakcijos, kurių ryšys su vaistinių preparatų nuo psichozės vartojimu yra žinomas ir kurios pastebėtos vartojant aripiprazolo, yra neurolepsinis piktybinis sindromas, vėlyvoji diskinezija, traukuliai, galvos smegenų kraujagyslių nepageidaujamos reakcijos ir senyvų demencija sergančių pacientų mirtingumo padidėjimas, hiperglikemija bei cukrinis diabetas (žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Šizofrenija sergantys 15 metų ir vyresni paaugliai

Atliekant trumpalaikį placebu kontroliuojamą klinikinį tyrimą su 302 šizofrenija sergančiais 13‑17 metų paaugliais, nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus šias nepageidaujamas reakcijas, kurios aripiprazolo vartojusiems paaugliams pasireiškė dažniau nei jo vartojusiems suaugusiesiems (ir dažniau negu vartojant placebo): labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė somnolencija ar slopinimas ir ekstrapiramidinių sutrikimų bei dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) – burnos džiūvimas, apetito padidėjimas ir ortostatinė hipotenzija.

26 savaičių trukmės atvirojo tęstinio tyrimo metu nustatytas panašus saugumo pobūdis kaip ir trumpalaikio placebu kontroliuojamo tyrimo metu.

Šizofrenija sergančių paauglių (13-17 metų), vartojusių šio vaistinio preparato iki 2 metų, populiacijoje mažas prolaktino kiekis serume (<3 ng/ml) nustatytas 29,5% merginų ir (< 2 ng/ml) 48,3% vaikinų.

Šizofrenija sergančių paauglių (13‑17 metų), gydytų 5‑30 mg aripiprazolo doze iki 72 mėnesių, populiacijoje, mažas prolaktino kiekis serume (<3 ng/ml) nustatytas 25,6% merginų ir (< 2 ng/ml) 45,0% vaikinų.

I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodai 13 metų ir vyresniems paaugliams

I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantiems paaugliams nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis buvo panašūs kaip suaugusiesiems, išskyrus šias reakcijas: labai dažnai (≥ 1/10) pasireiškė somnolencija (23,0%), ekstrapiramidinių sutrikimų (18,4%), akatizija (16,0%) ir nuovargis (11,8%), dažnai (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) – viršutinės pilvo dalies skausmas, padidėjęs širdies susitraukimų dažnis, kūno svorio padidėjimas, apetito padidėjimas, raumenų trūkčiojimas ir diskinezija.

Toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis, kuris gali būti susijęs su doze: ekstrapiramidiniai sutrikimai (pasireiškė 9,1% pacientų, vartojusių 10 mg dozę, 28,8% vartojusių 30 mg dozę ir 1,7% vartojusių placebo) ir akatizija (pasireiškė 12,1% pacientų, vartojusių 10 mg dozę, 20,3% vartojusių 30 mg dozę ir 1,7% vartojusių placebo)

I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergančių paauglių, 12 savaičių ir 30 savaičių vartojusių aripiprazolo, kūno svoris padidėjo vidutiniškai atitinkamai 2,4 kg ir 5,8 kg, o tiek pat laiko vartojusių placebo – atitinkamai 0,2 kg ir 2,3 kg

Bipoliniu afektiniu sutrikimu sirgusiems vaikams somnolencija ir nuovargis pasireiškė dažniau negu sirgusiems šizofrenija.

Bipoliniu afektiniu sutrikimu sergančių vaikų ir paauglių (10‑17 metų), aripiprazolo vartojusius iki 30 savaičių, populiacijoje mažas prolaktino kiekis serume (<3 ng/ml) nustatytas 28% merginų ir (< 2 ng/ml) 53,3% vaikinų.

Duomenys, gauti po vaistinio preparato pateikimo į rinką

Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas. Šių reakcijų dažnis laikomas nežinomu (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Požymiai ir simptomai

Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo atsitiktinio ar tyčinio ūminio vien aripiprazolo perdozavimo atvejų suaugusiems pacientams. Apskaičiuota, kad pacientai suvartojo iki 1260 mg dozę, mirties atvejų nebuvo. Perdozavusiems pacientams medicininiu požiūriu galimai reikšmingi požymiai ir simptomai buvo letargija, padidėjęs kraujospūdis, somnolencija, tachikardija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Taip pat gauta pranešimų apie atsitiktinį vien aripiprazolo (iki 195 mg) perdozavimą vaikams; mirties atvejų nebuvo. Pastebėti medicininiu požiūriu galimai sunkūs požymiai ir simptomai buvo somnolencija, laikinas sąmonės netekimas ir ekstrapiramidiniai simptomai.

Perdozavimo gydymas

Perdozavus taikomas palaikomasis gydymas, užtikrinamas kvėpavimo takų praeinamumas, oksigenacija ir plaučių ventiliacija, koreguojami simptomai. Reikia atsižvelgti į tai, kad pacientas galėjo pavartoti kelis vaistinius preparatus, todėl reikia nedelsiant pradėti širdies ir kraujagyslių sistemos funkcijos stebėjimą (įskaitant nepertraukiamą elektrokardiogramos stebėjimą galimoms aritmijoms nustatyti). Nustačius ar įtarus bet kokį aripiprazolo perdozavimą, gydytojas turi atidžiai prižiūrėti ir stebėti pacientą, kol jis pasveiks.

Išgėrus 50 g aktyvintosios anglies praėjus vienai valandai po aripiprazolo pavartojimo, jo C_max sumažėjo maždaug 41% ir AUC – maždaug 51%, todėl galima manyti, kad aktyvintoji anglis gali būti veiksminga gydant perdozavimą.

Hemodializė

Informacijos apie hemodializės veiksmingumą gydant aripiprazolo perdozavimą nėra, tačiau ji neturėtų būti naudinga, kadangi didelė aripiprazolo dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – psicholeptikai, kiti vaistiniai preparatai nuo psichozės, ATC kodas – N05AX12.

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad aripiprazolo veiksmingumą, gydant šizofreniją bei I tipo bipolinį afektinį sutrikimą, lemia dalinio agonizmo dopamino D2 ir serotonino 5HT1a receptoriams bei antagonizmo serotonino 5HT2a receptoriams derinys. Antagonistinės savybės nustatytos tyrimais su dopaminerginio hiperaktyvumo gyvūnų modeliais, agonistinės – su dopaminerginio hipoaktyvumo gyvūnų modeliais. In vitro aripiprazolas dideliu afinitetu jungėsi prie dopamino D2 ir D3, serotonino 5HT1a ir 5HT2a receptorių bei vidutiniu afinitetu – prie dopamino D4, serotonino 5HT2c ir 5HT7, alfa-1 adrenerginių ir histamino H1 receptorių. Be to, aripiprazolas vidutiniu afinitetu jungėsi prie serotonino reabsorbcijos vietos ir neturėjo pastebimo afiniteto muskarino receptoriams. Tam tikrą kitokį klinikinį aripiprazolo poveikį galima paaiškinti jo sąveika su kitų (ne dopamino ir serotonino potipių) receptoriais.

Sveikiems asmenims 2 savaites kartą per parą vartojus 0,5-30 mg aripiprazolo dozę, pozitronų emisijos tomografijos būdu nustatytas nuo dozės priklausomas D2/D3 receptorių ligando ¹¹C-rakloprido jungimosi prie uodeguotojo branduolio ir kiauto (putamen) sumažėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Šizofrenija

Atlikti 3 trumpalaikiai (4‑6 savaičių) placebu kontroliuojami tyrimai su 1228 šizofrenija sirgusiais suaugusiais pacientais, turėjusiais teigiamų ar neigiamų simptomų. Aripiprazolas palengvino psichozinius simptomus statistiškai reikšmingai labiau negu placebas.

Arisppa yra veiksmingas suaugusiųjų klinikiniam pagerėjimui palaikyti (tolesniam gydymui) po palankų poveikį sukėlusio pradinio gydymo. Atliktas haloperidoliu kontroliuojamas tyrimas, kurio metu dalis pacientų, kuriems pasireiškusi reakcija į gydymą išliko po 52 gydymo savaičių, abiejose grupėse buvo panaši (aripiprazolo – 77%, haloperidolio – 73%). Tyrimą iki galo užbaigė reikšmingai daugiau pacientų aripiprazolo grupėje (43%), palyginti su buvo haloperidolio grupės pacientais (30%). Gauti antrinių vertinamųjų baigčių (įskaitant PANSS skalės ir Montgomery-Asberg depresijos vertinimo skalės įvertinimus) rodo, kad aripiprazolo poveikis buvo reikšmingai palankesnis negu haloperidolio.

26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, atlikto su lėtine šizofrenija sergančiais stabilizuotos būklės suaugusiais pacientais, duomenimis, aripiprazolas reikšmingai sumažino atkryčio dažnį (atkrytis pasireiškė 34% aripiprazolo grupės ir 57% placebo grupės pacientų).

Kūno svorio didėjimas. Klinikinių tyrimų metu vartojant aripiprazolo, kūno svoris kliniškai reikšmingai nepadidėjo. 26 savaičių trukmės olanzapinu kontroliuojamo, dvigubai koduoto, daugianacionalinio tyrimo, kuriame dalyvavo 314 šizofrenija sirgusių suaugusių pacientų ir kurio pagrindinė vertinamoji baigtis buvo kūno svorio padidėjimas, metu dalis pacientų, kurių kūno svoris padidėjo mažiausiai 7%, palyginti su pradiniu rodmeniu (t. y. padidėjimas mažiausiai 5,6 kg nuo vidutinio pradinio maždaug 80,5 kg kūno svorio), aripiprazolo grupėje buvo reikšmingai mažesnė (n=18, t. y. 13% įvertinamų pacientų), palyginti su olanzapino grupės rodmeniu (n=45, t. y. 33% įvertinamų pacientų).

Lipidų rodmenys

Atlikus apibendrintą placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo suaugusieji, analizę, bet kokio kliniškai reikšmingo aripiprazolo sukelto bendrojo cholesterolio, trigliceridų, didelio tankio lipoproteinų (DTL) ar mažo tankio lipoproteinų (MTL) kiekio pokyčio nenustatyta.

• Bendras cholesterolio kiekis: atvejų, kai normalus (<5,18 mmol/l) kiekis padidėjo iki didelio (≥ 6,22 mmol/l), dažnis aripiprazolo grupėje buvo 2,5%, placebo – 2,8%; vidutinis pokytis nuo pradinio rodmens buvo ‑0,15 mmol/l (95% PI: ‑0,182, ‑0,115) vartojant aripiprazolo ir ‑0,11 mmol/l (95% PI: ‑0,148, ‑0,066) vartojant placebo.
• Trigliceridų kiekis nevalgius: atvejų, kai normalus (<1,69 mmol/l) kiekis padidėjo iki didelio (≥2,26 mmol/l), dažnis aripiprazolo grupėje buvo 7,4%, placebo – 7%; vidutinis pokytis nuo pradinio rodmens buvo ‑0,11 mmol/l (95% PI: ‑0,182, ‑0,046) vartojant aripiprazolo ir ‑0,07 mmol/l (95% PI: ‑0,148, 0,007) vartojant placebo.
• DTL kiekis: atvejų, kai normalus (≥ 1,04 mmol/l) kiekis sumažėjo iki mažo (<1,04 mmol/l), dažnis aripiprazolo grupėje buvo 11,4%, placebo – 12,5%; vidutinis pokytis nuo pradinio rodmens buvo ‑0,03 mmol/l (95% PI: ‑0,046, ‑0,017) vartojant aripiprazolo ir ‑0,04 mmol/l (95% PI: ‑0,056, ‑0,022) vartojant placebo.
• MTL kiekis nevalgius: atvejų, kai normalus (<2,59 mmol/l) kiekis padidėjo iki didelio (≥ 4,14 mmol/l), dažnis aripiprazolo grupėje buvo 0,6%, placebo – 0,7%; vidutinis pokytis nuo pradinio rodmens buvo 0,09 mmol/l (95% PI: -0,139, -0,047) vartojant aripiprazolo ir– 0,06 mmol/l (95% PI: -0,116, -0,012) vartojant placebo.

I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodai

Atlikti du 3 savaičių trukmės keičiamos dozės placebu kontroliuojami monoterapijos tyrimai, kuriuose dalyvavo I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantys pacientai su pasireiškusiu manijos ar mišriu epizodu, parodė, kad aripiprazolo veiksmingumas, mažinant manijos simptomus 3 savaičių laikotarpiu, buvo didesnis, palyginti su placebo veiksmingumu. Į šiuos tyrimus buvo įtraukti pacientai su psichozės simptomais arba be jų ir su greita fazių kaita arba be jos.

Vieno 3 savaičių fiksuotos dozės placebu kontroliuojamo monoterapijos tyrimo, kuriame dalyvavo I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantys pacientai su pasireiškusiu manijos ar mišriu epizodu, metu aripiprazolo veiksmingumas nebuvo didesnis už placebo veiksmingumą.

Dviejų 12 savaičių trukmės monoterapijos tyrimų (su placebo ir aktyvia kontrolinėmis grupėmis), kuriuose dalyvavo I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantys pacientai su pasireiškusiu manijos ar mišriu epizodu (su psichozės simptomais arba be jų), metu nustatytas didesnis aripiprazolo veiksmingumas, palyginti su placebu, po 3 savaičių, be to, po 12 savaičių išliko poveikis, panašus į sukeliamą ličio ar haloperidolio. Nustatyta, kad po 12 savaičių aripiprazolas simptominę manijos remisiją sukėlė panašiai daliai pacientų, kaip ir litis ar haloperidolis.

6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau iš dalies į 2 savaičių gydymą vien ličiu ar valproatu (kai kiekis serume buvo terapinis) nereagavę I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu sergantys pacientai su pasireiškusiu manijos ar mišriu epizodu (su psichozės simptomais arba be jų), metu gydymo papildymas aripiprazolu sukėlė veiksmingesnį manijos simptomų palengvėjimą, palyginti su pareiškiančiu monoterapijos ličiu ar valproatu metu. 

26 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo ir jo 74 savaičių tęsinio metu pacientus, kuriems buvo manija ir kuriems stabilizavimo fazės metu prieš priskyrimą atsitiktinei imčiai aripiprazolas sukėlė remisiją, aripiprazolas veiksmingiau už placebą apsaugojo nuo bipolinio afektinio sutrikimo pasikartojimo (pasireiškiant manijai), tačiau nuo depresijos atkryčio apsaugantis poveikis nebuvo veiksmingesnis už placebo poveikį.

52 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame tyrime dalyvavo I tipo bipoliniu afektiniu sutrikimu (su pasireiškusiu manijos ar mišriu epizodu) sergantys pacientai, kuriems 12 savaičių trukmės nuoseklų gydymą ličiu arba valproatu papildžius 10‑30 mg aripiprazolo paros doze, pasireiškė stabili remisija (Young manijos vertinimo skalės [Young Mania Rating Scale, Y-MRS] ir Montgomery-Åsberg depresijos vertinimo skalės [Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, MADRS] bendras įvertinimas ≤ 12 balų); nustatyta, kad papildomai vartojant aripiprazolo, poveikis buvo pranašesnis, nei vartojant placebo: 46% sumažėjo bipolinio afektinio sutrikimo pasikartojimo rizika (rizikos santykis 0,54) ir 65% sumažėjo pasikartojimo, pasireiškiant manijai, rizika (rizikos santykis 0,35), tačiau vertinant pasikartojimo, pasireiškiant depresijai, profilaktiką, poveikio pranašumo, palyginti su placebu, nenustatyta. Be to, papildomai vartoto aripiprazolo poveikis buvo palankesnis už placebo poveikį, vertinant antrinę vertinamąją baigtį, t. y. CGI-BP (manijos) ligos sunkumo įvertinimą.

Šio tyrimo metu tyrėjai pacientus priskirdavo atvirai ličio arba valproato monoterapijos grupei daliniam atsako nebuvimui nustatyti (įtraukiamų pacientų būklė prieš tai buvo stabili bent 12 savaičių iš eilės kartu vartojant aripiprazolą ir tą patį nuotaiką stabilizuojantį preparatą).

Po to pacientai, kurių būklė stabilizuota, buvo atsitiktinai priskiriami vartoti to paties nuotaiką stabilizuojančio preparato bei dvigubai koduoto aripiprazolo arba placebo. Atsitiktinių imčių sudarymo fazėje buvo vertinami 4 nuotaiką stabilizuojančių preparatų pogrupiai: aripiprazolo ir ličio, aripiprazolo ir valproato, placebo ir ličio, placebo ir valproato.

Šiose papildomo gydymo grupėse bet kurio nuotaikos sutrikimo epizodo pasikartojimo dažnis pagal Kaplan-Meier buvo: aripiprazolo ir ličio derinio grupėje – 16%, aripiprazolo ir valproato – 18%, placebo ir ličio – 45%, placebo ir valproato – 19%.

Vaikų populiacija 

Šizofrenija sergantys paaugliai

6 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo su 302 šizofrenija sergančiais 13-17 metų paaugliais, turinčiais pozityvių arba negatyvių simptomų, metu aripiprazolo vartojimas buvo susijęs su statistiškai patikimai didesniu psichozės simptomų palengvėjimu, palyginti su placebo poveikiu.

15‑17 metų pacientų, kurie sudarė 74% visos į tyrimą įtrauktos populiacijos, duomenų papildoma analizė parodė išliekantį poveikį 26 savaičių trukmės atviro tęstinio tyrimo metu.

Vaikų ir paauglių I tipo bipolinio afektinio sutrikimo manijos epizodai

Aripiprazolo poveikis buvo tirtas 30 savaičių trukmės placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 296 vaikai ir paaugliai (10‑17 metų), kurie atitiko I tipo bipolinio afektinio sutrikimo su manijos arba mišraus epizodo (su psichozės simptomais arba be jų) DSM-IV kriterijus ir kurių pradinis Y-MRS skalės įvertinimas buvo ≥ 20. Iš jų 139 pacientams, įtrauktiems į pagrindinę veiksmingumo analizę, taip pat buvo ADDS.

Aripiprazolo poveikis bendrojo Y-MRS skalės įvertinimo pokyčiui nuo pradinio rodmens po 4 savaičių ir po 12 savaičių buvo palankesnis, palyginti su placebo poveikiu. Post hoc analizė parodė, kad pagerėjimas, palyginti su placebo grupe, buvo didesnis pacientams, taip pat sirgusiems ADDS, palyginti su juo nesirgusiais (pastariesiems pagerėjimo skirtumo, palyginti su placebo poveikiu, nebuvo). Aripiprazolo nuo pasikartojimų apsaugantis poveikis nenustatytas.

1 lentelė. Kitų psichikos sutrikimų įtaka vidutiniam Y-MRS skalės įvertinimo pagerėjimui, palyginti su pradiniu rodmeniu

^a n=51 po 4 savaičių

^b n=46 po 4 savaičių

Vartojant 30 mg dozę, dažniausiai pasireiškė šių su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių: ekstrapiramidinių sutrikimų (28,3%), somnolencija (27,3%), galvos skausmas (23,2%) ir pykinimas (14,1%). Per 30 gydymo savaičių kūno svoris padidėjo vidutiniškai 2,9 kg svorio (vartojant placebo – 0,98 kg).

Su autizmo sutrikimu susijęs vaikų irzlumas (žr. 4.2 skyrių)

Dviejų 8 savaičių trukmės placebu kontroliuojamų tyrimų (vieno metu vartota kintama 2‑15 mg paros dozė, kito - fiksuota, t.y. 5 mg, 10 mg arba 15 mg per parą) ir vieno 52 savaičių trukmės atviro tyrimo metu tirtas aripiprazolo poveikis 6-17 metų pacientams. Pradinė paros dozė šių tyrimų metu buvo 2 mg, po savaitės ji buvo didinama iki 5 mg, po to – kas savaitę didinama po 5 mg iki tikslinės paros dozės. Daugiau kaip 75% pacientų buvo jaunesni kaip 13 metų. Remiantis Neįprasto elgesio požymių irzlumo poskalės (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale) įvertinimu, buvo nustatyta, kad aripiprazolas yra statistiškai reikšmingai veiksmingesnis už placebą. Vis dėlto šių duomenų klinikinė reikšmė nebuvo nustatyta. Tiriant saugumą nustatytas kūno svorio padidėjimas ir pakitęs prolaktino kiekis. Ilgalaikio saugumo tyrimo trukmė neviršijo 52 savaičių. Apibendrintais tyrimų duomenimis, mažas prolaktino kiekis serume (<3 ng/ml) nustatytas 27 iš 46 (58,7%) aripiprazolo vartojusių merginų ir (< 2 ng/ml) 258 iš 298 (86,6%) aripiprazolo vartojusių vaikinų. Placebu kontroliuojamų tyrimų metu vidutinis svorio padidėjimas vartojant placebo buvo 0,4 kg, vartojant aripiprazolą – 1,6 kg.

Be to, atliktas placebu kontroliuojamas ilgalaikio palaikomojo gydymo aripiprazolu tyrimas. Pacientai, kuriems po 13-26 savaičių trukmės būklės stabilizavimo 2-15 mg aripiprazolo paros doze pasireiškė stabili reakcija, po to dar 16 savaičių arba toliau vartojo aripiprazolo, arba vietoj jo pradėjo vartoti placebo. Kaplan-Meier metodu apskaičiuotas atkryčio dažnis po 16 savaičių vartojant aripiprazolo buvo 35%, vartojant placebo – 52%; atkryčio rizikos santykis (vartojant aripiprazolo/vartojant placebo) 16 savaičių laikotarpiu buvo 0,57 (skirtumas statistiškai nereikšmingas). Iki 26 savaičių trukmės stabilizacijos fazės metu aripiprazolo vartojusių pacientų kūno svoris padidėjo vidutiniškai 3,2 kg. Antrosios 16 savaičių tyrimo fazės metu aripiprazolo vartojusių pacientų kūno svoris padidėjo vidutiniškai dar 2,2 kg, vartojusių placebo – 0,6 kg svorio. Ekstrapiramidinių simptomų pasireiškė 17% pacientų (dažniausiai stabilizacijos fazės metu), tremoras atsirado 6,5% pacientų.

Su de la Tureto (de la Tourette) sindromu  susiję tikai pediatriniams pacientams (žr. 4.2 skyrių)

Aripiprazolo veiksmingumas gydant de la Tureto (de la Tourette) sindromu  sergančius pediatrinius pacientus (aripiprazolo vartojo 99, placebo – 44 pacientai) tirtas atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuojamo 8 savaičių tyrimo metu vartojant fiksuotą dozę kūno svoriu paremtose gydymo grupėse (paros dozė svyravo nuo 5 mg iki 20 mg, pradinė dozė buvo 2 mg). Pacientai buvo 7‑17 metų amžiaus, jų pradinis vidutinis Jelio globalios tiko sunkumo skalės bendrojo tiko įvertinimo (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS) skalės įvertis buvo 30. Nustatyta, kad vartojant aripiprazolo, TTS-YGTSS skalės įvertis nuo pradinio rodmens iki 8 savaitės pagerėjo 13,35 mažą dozę (5 mg arba 10 mg) vartojusiųjų grupėje ir 16,94 didelę dozę (10 mg arba 20 mg) vartojusiųjų grupėje, palyginti su pagerėjimu 7,09 placebo grupėje. 

Aripiprazolo veiksmingumas gydant de la Tureto (de la Tourette) sindromu  sergančius pediatrinius pacientus (aripiprazolo vartojo 32, placebo – 29 pacientai) buvo vertintas ir Pietų Korėjoje atlikto 10 savaičių, atsitiktinių imčių, dvigubai koduoto, placebu kontroliuoto tyrimo metu vartojant kintamą 2‑20 mg paros dozę (pradinė dozė buvo 2 mg). Pacientai buvo 6‑18 metų amžiaus, vidutinis pradinis TTS-YGTSS skalės įvertis buvo 29. Aripiprazolo vartojusiųjų grupėje TTS-YGTSS skalės įvertis nuo pradinio rodmens iki 10 savaitės pagerėjo 14,97, placebo grupėje – 9,62.

Abiejų šių trumpalaikių tyrimų metu veiksmingumo duomenų klinikinė svarba nustatyta nebuvo, atsižvelgiant į gydymo poveikio stiprumą, palyginti su stipriu placebo poveikiu, ir neaiškų poveikį psichosocialiniam funkcionavimui. Ilgalaikių duomenų apie šio kintančio sutrikimo gydymo aripiprazolu veiksmingumą ir saugumą nėra.

Europos vaistų agentūra atidėjo įpareigojimą pateikti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra aripiprazolo, tyrimų su vienu ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių duomenis šizofrenija ir bipoliniam afektiniam sutrikimui gydyti (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Aripiprazolas gerai absorbuojamas, didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 3‑5 val. po vaistinio preparato pavartojimo. Aripiprazolo ikisisteminis metabolizmas yra minimalus. Vartojant tabletes, absoliutus biologinis prieinamumas yra 87%. Labai riebus maistas aripiprazolo farmakokinetikos neveikia.

Pasiskirstymas

Aripiprazolas plačiai pasiskirsto organizme, tariamasis pasiskirstymo tūris yra 4,9 l/kg (tai rodo ekstensyvų pasiskirstymą už kraujagyslių ribų). Kai koncentracija yra terapinė, daugiau kaip 99% aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo būna prisijungusių prie serumo baltymų, ypač albumino.

Biotransformacija

Aripiprazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia trimis būdais: dehidrogenacijos, hidroksilinimo ir N-dealkilinimo. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, aripiprazolo dehidrogenaciją ir hidroksilinimą katalizuoja fermentai CYP3A4 ir CYP2D6, N-dealkilinimą – CYP3A4. Pagrindinis šio vaistinio preparato darinys sisteminėje kraujotakoje yra nepakitęs aripiprazolas. Esant pusiausvyrinei apykaitai, dehidroaripiprazolas (aktyvus metabolitas) sudaro apie 40% aripiprazolo AUC plazmoje.

Eliminacija

Jei su CYP2D6 susijęs metabolizmas yra ekstensyvus, vidutinis pusinės aripiprazolo eliminacijos laikas yra apie 75 val., jei lėtas – apie 146 val. 

Aripiprazolo bendras klirensas yra 0,7 ml/min./kg (didžiausią dalį sudaro kepenų klirensas).

Išgėrus vieną ¹⁴C žymėto aripiprazolo dozę, apie 27% pavartoto radioaktyvumo nustatoma šlapime, apie 60% – išmatose. Mažiau kaip 1% aripiprazolo išsiskiria su šlapimu nepakitusia forma, su išmatomis išsiskiria 18% nepakitusio aripiprazolo.

Farmakokinetika ypatingų grupių pacientų organizme

Vaikų populiacija

Pagal kūno svorio skirtumus koreguoti aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodmenys 10‑17 metų pacientų organizme buvo panašūs kaip suaugusiųjų organizme.

Senyvi pacientai

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų senyvų ir jaunesnių suaugusių asmenų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų amžiaus įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Lytis

Aripiprazolo farmakokinetika sveikų vyrų ir moterų organizme nesiskiria. Pastebimos šizofrenija sergančių pacientų lyties įtakos populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Rūkymas ir rasė

Kliniškai reikšmingų su rase susijusių skirtumų ar rūkymo įtakos aripiprazolo farmakokinetikai populiacinė farmakokinetikos analizė neparodė.

Sutrikusi inkstų funkcija

Aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikos rodikliai rodmenys sunkia inkstų liga sergančių pacientų bei jaunų sveikų asmenų organizme yra panašūs.

Sutrikusi kepenų funkcija

Vienos dozės farmakokinetikos tyrimas, atliktas su įvairaus laipsnio (Child-Pugh A, B ir C klasių) kepenų ciroze sergančiais pacientais, reikšmingos kepenų funkcijos sutrikimo įtakos aripiprazolo ir dehidroaripiprazolo farmakokinetikai neparodė. Vis dėlto šiame tyrime dalyvavo tik 3 pacientai, sirgę C klasės kepenų ciroze, todėl išvadoms apie jų organizmo gebėjimą metabolizuoti aripiprazolą duomenų nepakanka.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai bei vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksikologiniu požiūriu reikšmingas poveikis buvo pastebėtas tik tada, kai dozė ar ekspozicija buvo tokia, kuri laikoma pakankamai viršijančia maksimalią žmogui, todėl jo klinikinė reikšmė yra maža arba toks poveikis yra kliniškai nereikšmingas. Toks poveikis buvo nuo dozės priklausomas toksinis poveikis antinksčių žievei (pigmento lipofuscino kaupimasis ir (arba) parenchiminių ląstelių išnykimas) žiurkėms, 104 savaites vartojusioms 20-60 mg/kg paros dozę (vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 3-10 kartų didesnis nei būna didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms), antinksčių žievės karcinomos dažnio bei bendro antinksčių žievės adenomos ir karcinomos dažnio padidėjimas žiurkių patelėms, vartojusioms 60 mg/kg paros dozę (vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 10 kartų didesnis nei būna didžiausią rekomenduojamą dozę vartojantiems žmonėms). Didžiausia naviko vystymosi nesukelianti ekspozicija žiurkių patelių organizme buvo 7 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus organizme rekomenduojamos dozės vartojimo atveju.

Be to, beždžionėms kartotinai girdant 25‑125 mg/kg aripiprazolo paros dozes (vidutinis pusiausvyrinis AUC buvo 1‑3 kartus didesnis nei būna žmonėms vartojant didžiausią rekomenduojamą klinikinę dozę; tokios dozės 16-81 kartą viršija didžiausią žmogui rekomenduojamą dozę, apskaičiuotą mg/m²), pasireiškė cholelitiazė dėl aripiprazolo hidroksilinių metabolitų, konjuguotų su sulfatu, precipitacijos tulžyje. Vis dėlto, 39 savaičių trukmės tyrimo duomenimis, su sulfatu konjuguoto hidroksiaripiprazolo koncentracija žmonių, vartojančių didžiausią siūlomą paros dozę (30 mg), tulžyje neviršijo 6% koncentracijos, nustatytos beždžionių tulžyje, ir buvo gerokai mažesnė (6%) už tirpumo in vitro ribą.

Tiriant kartotinių dozių poveikį žiurkių ir šunų jaunikliams, nustatytas panašus aripiprazolo toksinio poveikio pobūdis, kaip suaugusiems gyvūnams. Neurotoksinį poveikį ar nepageidaujamą poveikį vystymuisi rodančių duomenų negauta.

Remiantis visų įprastų genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis, laikoma, kad genotoksinio poveikio aripiprazolas nesukelia. Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu aripiprazolas vaisingumo nemažino. Toksinis poveikis vystymuisi, įskaitant nuo dozės priklausomą kaulėjimo sulėtėjimą vaisiui ir galimą teratogeninį poveikį, žiurkėms pasireiškė vartojant dozes, sukeliančias mažesnę už terapinę ekspoziciją (remiantis AUC), o triušiams – vartojant dozes, sukeliančias 3 ir 11 kartų didesnę ekspoziciją, nei būna vartojant didžiausią rekomenduojamą klinikinę dozę (skaičiuojant pagal vidutinį pusiausvyrinį AUC). Toksinį poveikį nėščioms patelėms sukėlė dozės, panašios į sukėlusias toksinį poveikį vystymuisi.

6. Farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė (E463)

Raudonasis geležies oksidas (E172) – tik 10 mg ir 30 mg tabletėse

Geltonasis geležies oksidas (E172) – tik 15 mg tabletėse

Indigokarminas (E132) – tik 5 mg tabletėse

Magnio stearatas (E470b)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Lizdinės plokštelės (OPA/Al/PVC-Al folija): 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ir 100 tablečių dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.