Berlipril

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Berlipril 20 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 20 mg enalaprilio maleato.

Pagalbinė medžiaga: laktozės monohidratas.
Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė
Tabletės yra švelniai rausvos šiek tiek abipus išgaubtos su užapvalintais kampais ir vagele skirta tabletei perlaužti vienoje pusėje.
Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinės hipertenzijos gydymas.
Simptominio širdies nepakankamumo gydymas.
Simptominio širdies nepakankamumo profilaktika, kai yra besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija (kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤35%).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Enalaprilio maleato absorbcijai maistas įtakos neturi.
Dozė turi būti parenkama individuali, įvertinus paciento būklę ir kraujospūdžio atsaką į vaistą.

Hipertenzija

Įprasta pradinė enalaprilio maleato dozė yra 5-20 mg, atsižvelgiant į hipertenzijos sunkumą ir paciento būklę. Berlipril geriamas vieną kartą per parą. Esant lengvai hipertenzijai rekomenduojama pradinė dozė yra 5-10 mg. Jeigu renino, angiotenzino ir aldosterono sistema labai suaktyvinta (pvz., renovaskulinės hipertenzijos, druskų ir (arba) skysčių stokos, širdies dekompensacijos arba sunkios hipertenzijos atvejais) po pirmosios vaisto dozės gali labai stipriai sumažėti kraujospūdis. Tokius pacientus patariama pradėti gydyti 5 mg arba mažesne doze, gydymo pradžioje ligonį turi stebėti gydytojas.

Jei iki gydymo pradžios pacientas vartojo didelę dozę diuretikų, galima skysčių stoka ir pradėjus gydyti enelapriliu, kyla hipotenzijos rizika. Tokius ligonius patariama pradėti gydyti 5 mg arba mažesne vaisto doze.
Jeigu įmanoma, 2-3 dienas prieš pradedant gydyti Berlipril, reikia nutraukti diuretikų vartojimą. Reikia sekti inkstų funkciją ir kalio kiekį kraujo serume.

Įprastinė palaikomoji enalaprilio maleato paros dozė yra 20 mg, maksimali paros dozė - 40 mg enalaprilio maleato per parą.

Širdies nepakankamumas, besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija
Gydant simptominį širdies nepakankamumą, enalaprilio maleatu papildomas gydymas diuretikais, prireikus ir rusmenės preparatais ar β adrenoblokatoriais. pacientams, sergantiems simptominiu širdies nepakankamumu arba besimptome kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, pradinė enalaprilio maleato dozė yra 2,5 mg. Ji vartojama atidžiai stebint gydytojui, kad būtų galima įvertinti pradinį poveikį kraujospūdžiui. Jei pradėjus gydyti širdies nepakankamumą enalaprilio maleatu simptominės hipotenzijos nebūna arba jei ji veiksmingai kompensuojama, dozę reikia palaipsniui didinti iki įprastinės 20 mg dozės, kurią galima gerti iš karto arba lygiomis dalimis per 2 kartus (priklausomai nuo to, kaip pacientas medikamentą toleruoja). Dozę padidinti patariama per 2-4 savaites. Maksimali paros dozė yra 40 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per 2 kartus.

Berlipril dozės didinimo pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas arba besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, rekomendacija

Savaitė
Paros dozė
(mg)
I savaitė
1 – 3 para: 2,5 mg per parą*; gerti iš karto
4 – 7 para: 5 mg per parą; gerti lygiomis dalimis per 2 kartus
II savaitė
10 mg per parą; gerti iš karto arba lygiomis dalimis per 2 kartus
III-IV savaitė
20 mg per parą; gerti iš karto arba lygiomis dalimis per 2 kartus

*ypatingo atsargumo reikia laikytis pacientams esant sutrikusiai inkstų funkcijai arba vartojant diuretikus (žr. 4.4 skyrių).

Prieš pradedant gydyti Berlipril ir gydymo juo pradžioje reikia atidžiai sekti kraujospūdį ir inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių), nes pasitaikė hipotenzijos ir (rečiau) inkstų nepakankamumo atvejų. Pacientams, kurie vartoja diuretikų, prieš pradedant gydyti enalaprilio maleatu, diuretikų dozę reikia sumažinti. Hipotenzijos pasireiškimas pradėjus vartoti Berlipril nereiškia, kad, ji kartosis ilgalaikio gydymo metu ir ji netrukdo vaisto tolesniam vartojimui. Taip pat reikia sekti kalio kiekį kraujo serume ir inkstų funkciją.

Inkstų nepakankamumas
Paprastai reikia pailginti laiko tarpus tarp vaisto vartojimo ir (arba) sumažinti vaisto dozę

Kreatinino klirensas (KK ml/min.)
Pradinė dozė (mg/parą)
30< KK <80 ml/min.
5-10 mg
10< KK ≤30 ml/min.
2,5 mg
KK ≤ 10 ml/min.
2,5 mg dializės dieną*
* žr. 4.4 sk.: dializuojami pacientai.
Enalaprilis pašalinamas dializuojant. Tomis dienomis, kai pacientas nedializuojamas, dozę reikia koreguoti, atsižvelgiant į kraujospūdį.

Senyvi pacientai
Dozė turi atitikti senyvų pacientų inkstų funkciją (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Vaikai
Apie Berlipril vartojimą vaikų hipertenzijai gydyti, klinikinių tyrimų metu duomenų sukaupta nepakankamai (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurie tabletę nuryti gali, dozę reikia parinkti individualiai, atsižvelgiant į ligonio būklę ir kraujospūdžio atsaką į gydymą. Rekomenduojama pradinė dozė pacientams, sveriantiems 20 - 50 kg yra 2,5 mg, sveriantiems daugiau kaip 50 kg – 5 mg. Berlipril reikia gerti kartą per parą. Dozę reikia koreguoti įvertinus paciento poreikį. Pacientams, kurie sveria 20 -  50 kg, didžiausia paros dozė yra 20 mg, kurie sveria  50 kg  40 mg (žr. 4.4 skyrių).

Berlipril nerekomenduojama gydyti naujagimių ir vaikų, kurių inkstų glomerulų filtracijos greitis yra < 30 ml/min./1,73 m2 kūno paviršiaus ploto, nes apie vaisto vartojimą tokiems pacientams duomenų nėra.

4.3 Kontraindikacijos

Berlipril vartoti draudžiama, jeigu:
padidėjęs jautrumas enalaprilio maleatui, bet kuriam kitam AKF inhibitoriui, arba bet kuriai pagalbinei Berlipril medžiagai;
ankstesnio gydymo AKF inhibitoriais metu buvo pasireiškusi angioneurozinė edema;
yra paveldėta arba idiopatinė angioneurozinė edema;
yra 4 – 9 nėštumo mėnesių laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptominė hipotenzija
Pacientams, sergantiems nekomplikuota hipertenzija, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Ji labiau tikėtina tiems Berlipril vartojantiems hipertenzija sergantiems pacientams, kurių organizme trūksta skysčių, pvz., dėl diuretikų vartojimo, druskos kiekio maiste ribojimo, gydymo dialize, vėmimo ar viduriavimo (žr. 4.5 bei 4.8 skyrius). Simptominės hipotenzijos atvejų pasitaikė širdies nepakankamumu, tiek susijusiu, tiek nesusijusiu su inkstu nepakankamumu, sergantiems žmonėms. Didžiausia tokio poveikio tikimybė yra pacientams, sergantiems sunkesniu širdies nepakankamumu, kurį rodo didelės Henlės kilpoje veikiančių diuretikų dozės vartojimas, hiponatremija ar funkcinis inkstų veiklos sutrikimas. Tokius ligonius pradėti gydyti Berlipril reikia gydytojui prižiūrint ir atidžiai jų būklę reikia stebėti koreguojant Berlipril ir (arba) diuretikų dozę. Taip pat reikia elgtis su pacientais, kurie serga išemine širdies arba galvos smegenų kraujagyslių liga, kadangi labai sumažėjus kraujospūdžiui juos gali ištikti miokardo infarktas ar smegenų insultas.
Jei pasireiškia hipotenzija, ligonį būtina paguldyti, prireikus į veną infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Laikina hipotenzija nėra kontraindikacija toliau preparato vartoti, jei padidinus skysčio kiekį organizme, kraujo spaudimas padidėja.

Kai kuriems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kraujospūdis yra normalus arba sumažėjęs, Berlipril gali labiau sumažinti sisteminį kraujospūdį. Toks poveikis tikėtinas, dėl jo vaisto vartojimo nutraukti nereikia. Jei hipotenzija tampa simptominė, gali prireikti sumažinti dozę ir (arba) nutraukti diuretiko ir (arba) Berlipril vartojimą.

Aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba hipertrofinė kardiomiopatija
Pacientams, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio vožtuvų ar kraujo ištekėjimo iš jo obstrukcija, AKF inhibitorių, kaip ir kitokių kraujagysles plečiančių preparatų, reikia vartoti atsargiai. Esant kardiogeniniam šokui ar hemodinamikai reikšmingai obstrukcijai, AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Jei inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas <80 ml/min.) pradinę enalaprilio maleato dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių) ir į tolesnę inkstų funkcijos reakciją į gydymą. Kalio ir kreatinino koncentracijos kraujyje tyrimai šiems pacientams turi būti įprastinė procedūra.
Dažniausiai inkstų funkcijos nepakankamumas, vartojant enalaprilio maleatą, pastebėtas pacientams, kurie sirgo sunkiu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę. Laiku pastebėtas ir tinkamai gydomas su enalaprilio vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas paprastai būna laikinas.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems žmonėms, kuriems prieš pradedant gydyti aiškios inkstų ligos nebuvo, enalaprilio vartojant kartu su diuretiku, padidėjo šlapalo bei kreatinino koncentracija kraujyje. Tokiu atveju gali reikėti sumažinti enalaprilio maleato dozę ir (arba) nutraukti diuretikų vartojimą. Minėti požymiai gali sukelti įtarimų, kad gali būti inkstų arterijų stenozė (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Renovaskulinė hipertenzija“).

Renovaskulinė hipertenzija
AKF inhibitoriais gydomiems pacientams, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jei funkcionuoja tik vienas, arterijų stenozė, yra didesnė hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo rizika.
Inkstų funkcijos sutrikimas gali pasireikšti ir nežymiais kreatinino kiekio kraujo serume pakitimais. Todėl tokius ligonius reikia pradėti gydyti atidžiai gydytojui prižiūrint, maža vaisto doze, kurią didinti reikia atsargiai, ir atidžiai tikrinant inkstų funkciją.

Inkstų persodinimas
Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo Berlipril patirties nėra. Todėl jiems šio vaisto vartoti nerekomenduojama.

Kepenų nepakankamumas
Gydymas AKF inhibitoriais siejamas su retais atvejais pasireiškiančiu sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta arba hepatitu ir progresuoja į žaibišką kepenų nekrozę ir (kartais) mirtį. Šio sindromo patogenezė nežinoma. Jeigu vartojant AKF inhibitorių pacientui atsiranda gelta ar reikšmingai padidėja kepenų fermentų kiekis kraujyje, preparato vartojimą būtina nutraukti, o ligonį tinkamai stebėti bei tirti.

Neutropenija arba agranulocitozė
Kai kuriems AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams pasitaikė sunki neutropenija arba agranulocitozė, trombocitopenija ar anemija. Jei paciento inkstų funkcija normali ir nėra kitokių komplikacijų, neutropenija atsiranda retai. Ypač atsargiai enalapriliu reikia gydyti ligonius, kurie serga kolagenine kraujagyslių liga, vartoja imuninę sistemą slopinančių preparatų, alopurinolio arba prokainamido, kuriems yra keli iš šių rizikos veiksnių, ypač tuo atveju, jeigu prieš pradedant gydyti yra sutrikusi inkstų funkcija. Kai kuriems tokiems ligoniams prasidėjo sunki infekcinė liga, kurios intensyvus gydymas antibiotikais kai kada buvo neveiksmingas. Tokį pacientą gydant enalapriliu, patariama periodiškai kontroliuoti leukocitų kiekį kraujyje ir perspėti jį, kad, atsiradus bet kokiam infekcinės ligos požymiui, kreiptųsi į gydytoją.

Padidėjęs jautrumas arba angioneurozinė edema
Pranešama, kad pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, įskaitant Berlipril, buvo angioneurozinės veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų edemos atvejų. Toks poveikis galimas bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Jam pasireiškus, Berlipril vartojimą būtina nedelsiant nutraukti, pradėti tinkamai ligonį gydyti ir stebėti, kol simptomai visiškai išnyks. Patinimas, apėmęs tik veidą ir lūpas, dažniausiai išnykdavo be gydymo, nors antihistamininiai preparatai buvo naudingi simptomams lengvinti.

Angioneurozinė edema, apimanti gerklas, gali būti mirtina. Jei sutinsta liežuvis, tikrasis balso aparatas ar gerklos, galima kvėpavimo takų obstrukcija. Tokiu atveju būtina nedelsiant pradėti tinkamai gydyti: po oda sušvirkšti 1:1000 adrenalino tirpalo (0,3-0,5 ml) ir (arba) užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą.

AKF inhibitoriais gydomiems juodaodžiams angioneurozinė edema pasireiškia dažniau nei nejuodaodžiams.
Ligoniams, kuriems buvo atsiradusi su AKF inhibitorių vartojimu nesusijusi angioneurozinė edema, gydymo šiais preparatais metu jos pasireiškimo rizika yra didesnė (žr. 4.3 skyrių).

Anafilaksinė reakcija, desensibilizuojant plėviasparnių vabzdžių nuodais
AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, kuriems buvo atliekama desensibilizacija plėviasparnių vabzdžių nuodais, retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaksinė reakcija. Prieš kiekvieną specifinės imuninės terapijos (desensibilizacijos) procedūrą AKF inhibitorių vartojimą reikia laikinai nutraukti ir skirti kitokio vaistinio preparato nuo hipertenzijos ar širdies nepakankamumo.

Anafilaksinė reakcija mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės metu
AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams MTL aferezės dekstrano sulfatu metu retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaksinė reakcija. Prieš kiekvieną aferezę AKF inhibitorių vartojimą reikia laikinai nutraukti ir skirti kitokio vaistinio preparato nuo hipertenzijos ar širdies nepakankamumo.

Dializuojami pacientai
AKF inhibitorių vartojantiems pacientams, hemodializuojamiems didelio laidumo membranomis (pvz., AN 69) pasitaikė anafilaksinės reakcijos atvejų. Todėl tokių ligonių dializei reikia naudoti kitokias membranas arba juos gydyti kitos grupės antihipertenziniais preparatais.

Cukriniu diabetu sergantys ligoniai
Pirmą gydymo AKF inhibitoriais mėnesį reikia atidžiai kontroliuoti cukriniu diabetu sergančių pacientų, vartojančių geriamuosius preparatus ar insuliną, gliukozės kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Kosulys
Kai kurie AKF inhibitorių vartojantys pacientai pradėjo kosėti. Kosulys paprastai būna sausas, išsilaikantis ir išnyksta nutraukus gydymą AKF inhibitoriais. Jei kosulys prasideda, reikia nustatyti, ar jo priežastis nėra AKF inhibitorių poveikis.

Operacija arba anestezija
Ligoniams, kuriems atliekama didelė operacija arba anestezija sukeliama preparatais, mažinančiais kraujospūdį, enalaprilis gali blokuoti antrinį angiotenzino II atsiradimą dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Jei nusprendžiama, kad hipotenzija yra būtent tokios kilmės, ją galima pašalinti padidinus cirkuliuojančio kraujo tūrį.

Hiperkaliemija
Kai kurių pacientų, gydytų AKF inhibitoriais, įskaitant enalaprilio maleatą, kraujo serume padidėjo kalio koncentracija. Ligoniams, kurie serga inkstų nepakankamu, cukriniu diabetu, vartoja kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba kitokių vaistinių preparatų, didinančių kalio kiekį kraujo serume (pvz., heparino) hiperkaliemijos rizika yra didesnė. Jei minėtų preparatų kartu su enalapriliu vartoti būtina, rekomenduojama reguliariai tirti kalio kiekį kraujo serume.

Litis
Ličio kartu su enalapriliu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Vaikai
Vyresnių nei 6 metų vaikų, sergančių hipertenzija, gydymo veiksmingumas ir saugumas ištirtas nepakankamai, Gydymo patirties kitų indikacijų atveju nėra. Apie vaisto farmakokinetiką vyresnių nei 2 mėnesių vaikų organizme duomenų nepakanka (žr. 4.2, 5.1 ir 5.1 skyrius). Kitų indikacijų, išskyrus hipertenziją, atveju vaikų Berlipril gydyti nerekomenduojama.
Berlipril nerekomenduojama gydyti naujagimių ir vaikų, kurių inkstų glomerulų filtracijos greitis <30 ml/min/1,73 m2, nes apie vaisto vartojimą tokiais atvejais duomenų nepakanka (žr. 4.2 skyrių).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Enalaprilio maleato nerekomenduojama vartoti pirmuosius tris nėštumo mėnesius. Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestru jo vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Nustačius nėštumą, reikia kuo greičiau nutraukti gydymą enalapriliu (žr. 4.6 skyrių).
Žindymo laikotarpiu vartoti enalaprilio maleato nepatariama.

Etniniai skirtumai
Kaip ir kitų AKF inhibitorių, enalaprilio kraujospūdį mažinantis poveikis yra akivaizdžiai silpnesnis juodaodžiams, palyginti su nejuodaodžiais, tikriausiai dėl to, kad juodaodžių, sergančių hipertenzija, kraujyje dažniau būna mažas renino kiekis.

Kita
Berlipril sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netolerancija, laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kalio išsiskyrimą sulaikantys diuretikai arba kalio preparatai
AKF inhibitoriai mažina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimo padidėjimą. Kalį organizme sulaikantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, triamterenas arba amiloridas), kalio papildai arba druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, gali sukelti reikšmingą kalio koncentracijos kraujo serume padidėjimą. Jei minėtų preparatų kartu vartoti būtina dėl hipokalemijos, tai reikia daryti atsargiai ir dažnai tiriant kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Diuretikai (tiazidiniai ar Henlės kilpoje veikiantys diuretikai)
Didele diuretiko doze gydomų pacientų organizme gali trūkti skysčių, todėl, pradėjus vartoti enalaprilio, kyla hipotenzijos rizika (žr. 4.4 skyrių). Hipotenzinis poveikis gali susilpnėti, jeigu nutraukiamas diuretiko vartojimas, padidinamas cirkuliuojančio kraujo tūris arba druskos vartojimas, arba pradedama gydyti maža enalaprilio maleato doze.

Kiti antihipertenziniai preparatai
Kartu vartojant kitokių antihipertenzinių preparatų, gali stiprėti enalaprilio maleato hipotenzinis poveikis. Kartu vartojant su nitroglicerinu, kitais nitratais arba kitais vazodilatatoriais, kraujospūdis gali sumažėti dar labiau.

Litis
Vartojant kartu su AKF inhibitoriais litį, laikinai padidėja ličio koncentracija kraujyje ir sustiprėja toksinis jo poveikis. Kartu su AKF inhibitoriais vartojami tiazidiniai diuretikai gali dar labiau padidinti ličio koncentraciją ir AKF sukeltą toksinio jo poveikio riziką. Kartu su AKF inhibitoriais vartoti litį nerekomenduojama, bet jei toks derinys būtinas, reikia atidžiai kontroliuoti ličio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Tricikliai antidepresantai, antipsichoziniai preparatai, anestetikai, narkozę sukeliantys medikamentai.
Kartu su AKF inhibitoriais vartojant kai kuriuos anestetikus, triciklius antidepresantus arba antipsichozinius vaistus, kraujospūdis gali sumažėti dar labiau (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo
Ilgalaikis nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU) vartojimas gali susilpninti AKF inhibitorių antihipertenzinį poveikį.
Kartu vartojamų NVNU ir AKF inhibitorių poveikis kalio kiekio didėjimui kraujyje yra adityvus ir gali pablogėti inkstų funkcija. Šis poveikis dažniausiai būna laikinas. Retai gali pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas, ypač pacientams, kurių inkstų funkcijai gresia pavojus, pvz., senyviems žmonėms ar dehidruotiems ligoniams.

Simpatinę nervų sistemą stimuliuojantys preparatai
Simpatikomimetikai gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto
Epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad dėl kartu su AKF inhibitoriais vartojamų medikamentų nuo cukrinio diabeto (insulino, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų) gali labiau mažėti gliukozės kiekis kraujyje ir atsirasti hipoglikemijos rizika. Toks poveikis labiau tikėtinas pirmomis gydymo savaitėmis ir pacientams, kurių inkstų veikla sutrikusi.

Alkoholis
Alkoholis sustiprina AKF inhibitorių hipotenzinį poveikį.

Acetilsalicilo rūgštis, tromboliziniai preparatai ir β adrenoblokatoriai
Enalaprilį galima saugiai vartoti kartu su acetilsalicilo rūgštimi (širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti vartojamomis dozėmis), tromboliziniais preparatais ir β adrenoblokatoriais.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis
Pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais enalaprilio maleato vartoti nerekomenduojama. Jeigu moteris planuoja pastoti arba pastoja, reikia kuo greičiau elalaprilio maleatą keisti kitokiu gydymo būdu. Kontroliuojamų AKF inhibitorių poveikio tyrimų su žmonėmis neatlikta, bet nedaugelio moterų, tokių preparatų vartojusių pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais, tyrimų duomenys rodo, kad apsigimimų preparatas nesukėlė.

Enalaprilio 4‑9 nėštumo mėnesiais vartoti draudžiama.

Žinoma, kad ilgalaikis enalaprilio vartojimas 4‑9 nėštumo mėnesiais sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) bei naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkaliemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jei moteris nuo ketvirto nėštumo mėnesio enalaprilio vartojo, patariama ultragarsu tirti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.
Vaikus, kurių motinos vartojo Berlipril, reikia atidžiai stebėti dėl hipotenzijos, oligurijos ir hiperkaliemijos.
Enalaprilio maleatą, prasiskverbusį per placentą, iš naujagimio kraujotakos šalinant pilvaplėvės dialize, tam tikros klinikinės naudos gauta. Teoriniu požiūriu, jį galima pašalinti ir pakeičiamąja kraujo transfuzija.

Žindymo laikotarpis
Enalaprilio maleato ir enaprilato prasiskverbia į žindyvės pieną, bet jų poveikis žindomam kūdikiui neištirtas, todėl žindymo laikotarpiu enaprilio maleato vartoti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ir valdant mechanizmus reikia prisiminti, kad kartais gali pasireikšti galvos svaigimas arba nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.
Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:
Labai dažni:  1/10
Dažni: nuo  1/100 iki  1/10
Nedažni: nuo  1/1000 iki  1/100
Reti: nuo  1/10000 iki  1/1000
Labai reti:  1/10000, dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni: anemija (įskaitant aplazinę ir hemolizinę).
Reti: neutropenija, sumažėjęs hemoglobino kiekis, hematokrito rodmenų sumažėjimas, trombocitopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų slopinimas, pancitopenija, limfadenopatija, autoimuninės ligos.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Nedažni: hipoglikemija (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai
Dažni: galvos skausmas, depresija.
Nedažni: konfuzija, mieguistumas, nemiga, nervingumas, parestezijos, galvos sukimasis.
Reti: nenormalūs sapnai, miego sutrikimas.

Akių sutrikimai
Labai dažni: neryškus matymas.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai
Labai dažni: galvos svaigimas.
Dažni: hipotenzija (įskaitant ortostatinę hipotenziją), apalpimas, miokardo infarktas arba smegenų insultas, galimai antriniai dėl stiprios hipotenzijos didelės rizikos pacientams (žr. 4.4 skyrių), krūtinės skausmas, širdies ritmo sutrikimas, krūtinės angina, tachikardija.
Nedažni: ortostatinė hipotenzija, palpitacija.
Reti: Reino (Raynaud´s) sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai
Labai dažni: kosulys.
Dažni: dispnėja.
Nedažni: gleivių tekėjimas iš nosies (rinorėja), gerklės skausmas, užkimimas, bronchų spazmas arba astma.
Reti: plaučių infiltratai, rinitas, alerginis alveolitas arba eozinofilinė pneumonija.

Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni: pykinimas.
Dažni: viduriavimas, pilvo skausmas, skonio jutimo pakitimai.
Nedažni: žarnų nepraeinamumas, pankreatitas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, apetito nebuvimas, skrandžio dirginimas, burnos džiūvimas, pepsinė opa.
Reti: stomatitas arba aftos, glositas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai
Reti: kepenų nepakankamumas, hepatitas (hepatoceliulinis arba cholestatinis), hepatitas su nekroze, cholestazė (įskaitant geltą).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: išbėrimas, jautrumo padidėjimas arba angioneurozinė veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų edema (žr. 4.4 skyrių).
Nedažni: didelis prakaitavimas, niežtėjimas, dilgėlinė, nuplikimas.
Reti: daugiaformė eritema, Stivenso-Džonsono sindromas, eksfoliacinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė, pūslinė, eritrodermija.

Buvo pranešimų apie komplekso kelių arba visų šių simptomų: karščiavimas, serozitas, angitas, mialgija arba miozitas, artralgija arba artritas, teigiamas antinuklearinių antikūnų testas, eritrocitų nusėdimo pagreitėjimas, eozinofilija ir leukocitozė, pasireiškimą. Gali atsirasti odos išbėrimas arba kitokių jos pokyčių, padidėti jautrumas šviesai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni: inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas, proteinurija.
Reti: oligurija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai
Nedažni: impotencija.
Reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni: astenija.
Dažni: nuovargis.
Nedažni: mėšlungis, paraudimas dėl staigaus kraujo priplūdimo į odą, spengimas ausyse, negalavimas, karščiavimas.

Tyrimai
Dažni: hiperkaliemija, kreatinino koncentracijos serume padidėjimas.
Nedažni: urėjos koncentracijos kraujyje padidėjimas, hiponatremija.
Reti: kepenų fermentų koncentracijos, bilirubino koncentracijos kraujo serume padidėjimas.

4.9 Perdozavimas

Duomenų apie perdozavimą žmogui yra nedaug. Dažniausi perdozavimo požymiai, kurie žinomi iki šiol, yra ženkli hipotenzija, prasidedanti praėjus apytikriai 6 valandoms po tablečių išgėrimo kartu su renino irangiotenzino sistemos bloku, ir stuporas. Su AKF inhibitorių perdozavimu gali būti susiję tokie simptomai: šokas dėl sutrikusios kraujotakos, elektrolitų apykaitos sutrikimas, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacija, bradikardija, galvos svaigimas, nerimas, kosulys.

Pranešama, kad išgėrus 300 mg ar 440 mg enaprilio maleato, kraujo serume enaprilato koncentracija viršijo koncentraciją, kuri esti vartojant terapines dozes, atitinkamai 100 ir 200 kartų.
Perdozavus reikia infuzuoti į veną fiziologinio tirpalo. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui. Prireikus galima, infuzuoti angiotenzino II (jeigu jo yra) ir (arba) švirkšti į veną katecholaminų. Jei vaisto išgerta neseniai, reikia imtis priemonių vaistui iš organizmo pašalinti (pvz., sukelti vėmimą, išplauti skrandį, duoti gerti adsorbuojamųjų preparatų bei natrio sulfato).
Enalaprilį iš kraujotakos galima pašalinti hemodialize (žr. 4.4 skyrių). Jei pasireiškia gydymui atspari bradikardija, gali tekti naudoti širdies stimuliatorių. Būtina nuolat stebėti gyvybinius požymius, nuolat tirti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: AKF inhibitoriai, gryni, ATC kodas: C09AA02.

Berlipril (enalaprilio maleatas) yra enalaprilio maleato druska, dviejų aminorūgščių – L-alanino ir L-prolino, darinys. Angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) yra peptidilpeptidazė, kuriai veikiant angiotenzinas I virsta kraujagysles sutraukiančia medžiaga angiotenzinu II. Po absorbcijos enalaprilis hidrolizės būdu verčiamas enalaprilatu, kuris slopina AKF. Dėl AKF slopinimo kraujyje sumažėja angiotenzino II, padidėja kraujo plazmos renino aktyvumas (dėl to, kad nutraukiamas neigiamas grįžtamasis poveikis renino sekrecijai) ir sumažėja aldosterono sekrecija.

AKF identiškas kininazei II, todėl enalaprilis gali taip pat slopinti stipraus vazodepresinio peptido bradikinino irimą. Kokią įtaką šis poveikis daro gydomajam enalaprilio poveikiui dar nenustatyta.

Nors manoma, kad Berlipril kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškia pirmiausia dėl renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo, tačiau enalaprilis mažina kraujospūdį net tiems hipertenzija sergantiems pacientams, kurių organizme renino kiekis yra mažas.

Sergantiesiems hipertenzija Berlipril sumažina kraujospūdį tiek stovint, tiek gulint, tačiau reikšmingai širdies ritmo nedažnina.
Simptominė su padėties pokyčiu susijusi hipotenzija pasitaiko nedažnai. Kai kuriems pacientams optimalus kraujospūdžio sumažėjimas pasireiškia tik po kelių savaičių gydymo. Staiga nutraukus Berlipril vartojimą kraujospūdis greitai nepadidėja.

Veiksmingas AKF slopinimas dažniausiai pasireiškia, praėjus 2-4 val. po individualios enalaprilio maleato dozės pavartojimo. Daugeliui pacientų kraujospūdis pradeda mažėti apytikriai po 1 valandos, daugiausiai jis sumažėja po 4-6 valandų. Veikimo trukmė priklauso nuo dozės. Vis dėlto rekomenduojamų dozių antihipertenzinis ir hemodinaminis poveikis išlieka mažiausiai 24 val.

Pirmine hipertenzija sergančių pacientų hemodinamikos tyrimais nustatyta, kad kraujospūdžio mažėjimas buvo susijęs su periferinių arterijų pasipriešinimo mažėjimu ir širdies išstumiamo kraujo tūrio padidėjimu, o širdies ritmas nekito arba kito nežymiai. Išgėrus Berlipril, padidėja inkstų kraujotaka, o glomerulų filtracijos greitis nekinta. Kad organizme susilaikytų natris ar vanduo, įrodymų nėra. Tačiau tiems pacientams, kuriems iki gydymo šiuo vaistu glomerulų filtracijos greitis buvo mažas, šis greitis paprastai padidėja.
Trumpalaikiais inkstų liga sergančių pacientų, kuriems buvo cukrinis diabetas arba jo nebuvo, tyrimais nustatyta, kad gydymo enalaprilio metu sumažėjo albumino, IgG ir bendro baltymo išsiskyrimas su šlapimu.

Vartojant Berlipril kartu su tiazidiniais diuretikais, abiejų preparatų kraujospūdį mažinantis poveikis būna bent adityvus. Berlipril gali sumažinti arba apsaugoti nuo tiazidų sukeliamos hipokalemijos.

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurie vartojo rusmenės preparatus ir diuretikus, išgertas arba injekuotas enaprilio maleatas sumažino periferinių kraujagyslių pasipriešinimą ir kraujospūdį. Padidėjo širdies išstumiamo kraujo tūris, širdies ritmas (dažniausiai padažnėjęs pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu) suretėjo. Taip pat sumažėjo spaudimas plaučių arterijoje. Pagerėjo fizinio krūvio toleravimas, sumažėjo širdies nepakankamumo sunkumas vertinant pagal NYHA kriterijus. Vartojant vaistą nuolat. šis jo poveikis išlieka.

Pacientams, sergantiems lengvu arba vidutinio sunkumo širdies nepakankamumu, enalaprilis vėlino progresuojančią širdies dilataciją (padidėjimą), atsižvelgiant į kairiojo skilvelio tūrio diastolės pabaigoje bei sistolinio tūrio sumažėjimą ir išstūmimo frakcijos pagerėjimą.

Daugiacentrio palyginamojo dvigubai aklo placebo kontroliuojamo tyrimo (SOLVD profilaktikos tyrimas) metu buvo tirti pacientai su besimptome kairiojo širdies skilvelio disfunkcija (<35% kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos). Buvo lyginami 4228 pacientų, kurie atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes: viena jų vartojo placebo (n=2117), kita  enalaprilį (N=2111), duomenys. Placebo grupėje 818 pacientų sirgo širdies nepakankamumas arba mirė (38,6%), palyginti su 630 enalaprilio grupės tiriamaisiais (29,8%) (rizikos sumažėjimas: 29%; 95% PI: 21-36%; p<0,001). 518 pacientų placebo grupėje (24,5%) ir 434 enalaprilio grupėje (20,6%) mirė arba buvo hopitalizuoti dėl naujai prasidėjusio arba pasunkėjusio širdies nepakankamumo (rizikos sumažėjimas: 20%; 95% PI: 9-30%; p<0,001).

Daugiacentrio palyginamojo dvigubai aklo placebo kontroliuojamo tyrimo (SOLVD gydymo tyrimas) metu buvo tirti pacientai, kuriems buvo simptominis stazinis širdies nepakankamumas dėl sistolinės disfunkcijos
(išstūmimo frakcija <35%). 2569 pacientai, gydomi įprastinėmis priemonėmis nuo širdies nepakankamumo, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvo grupes: viena jų buvo gydoma placebu (n=1284), kita  enalapriliu (n=1285). Placebo grupėje mirė 510 pacientų (39,7%), palyginti su 452 enalaprilio grupėje (35,2%) (rizikos sumažėjimas: 16%; 95% PI: 5-26%; p<0,0036). Dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų mirė 461 pacientas placebo grupėje, palyginti su 399 enalaprilio grupėje (rizikos sumažėjimas: 18%; 95% PI: 6-28%; p<0,002), mirčių dažnis daugiausiai sumažėjo dėl progresuojančio širdies nepakankamumo dažnio sumažėjimo (251 placebo grupėje, palyginti su 209 enalaprilio grupėje; rizikos sumažėjimas: 22%; 95% PI: 6-35%). Mažiau pacientų mirė arba buvo hospitalizuoti dėl širdies nepakankamumo pasunkėjimo (736 pacientai placebo grupėje ir 613 enalaprilio grupėje (rizikos sumažėjimas: 26%; 95% PI: 18-34%; p<0,0001). Iš viso SOLVD tyrimo metu enalaprilio maleatas pacientų, kuriems buvo kairiojo skilvelio disfunkcija, miokardo infarkto riziką sumažino 23% (95% PI: 11-34%; p<0,001), hospitalizacijos dėl nestabiliosios krūtinės anginos riziką  20% (95% PI: 9-29%; p<0,001).

Hipertenzija sergančių vyresnių nei 6 metų vaikų gydymo patirtis yra ribota. Klinikinio tyrmo, kuriame dalyvavo 110 hipertenzija sergančių 6-16 metų vaikų, sveriančių ≥ 20 kg, kurių glomerulų filtracijos greitis buvo >30 ml/min/1,73m2, metu <50 kg sveriantys pacientai buvo gydomi 0,625 mg, 2,5 mg arba 20 mg enalaprilio paros doze, sveriantys ≥50 kg  1,25 mg, 5 mg arba 40 mg enalaprilio maleato paros doze. Kartą per parą vartojamas enalaprilio maleatas kraujospūdį prieš kitos dozės vartojimo laiką mažino priklausomai nuo dozės dydžio. Nuo dozės dydžio priklausomas antihipertenzinis enalaprilio poveikis buvo pastovus visų pogrupių (amžiaus, fizinio išsivystymo stadijos [pagal Tanner skalę], lyties, rasės) tiriamiesiems. Mažiausios tirtos dozės, t. y. 0,625 mg ir 1,25 mg, atitinkančios vidutiniškai 0,02 mg/kg kūno svorio dozę kartą per parą, pastovaus antihipertenzinio poveikio nesukėlė. Maksimali tirta dozė buvo 0,58 mg/kg kūno svorio kartą per parą (ne daugiau kaip 40 mg). Nepageidaujamo poveikio pobūdis vaikams nesiskyrė nuo suaugusiųjų.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas enalaprilis greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija serume atsiranda per valandą. remiantis išsiskyrimo su šlapimu duomenimis, išgėrus enalaprilio tablečių, absorbuojama maždaug 60% enalaprilio. Virškinimo trakte esantis maistas įtakos enalaprilio absorbcijai neturi.

Absorbuotas išgertas enalaprilis greitai ir ekstensyviai hidrolizės būdu verčiamas enalaprilatu, kuris yra stiprus angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius. Didžiausia enalaprilato koncentracija serume būna praėjus maždaug 4 valandoms po enalaprilio tablečių išgėrimo. Geriant kartotines enalaprilio dozes, efektyvusis pusinio enalaprilato kaupimosi laikas yra 11 valandų. Žmonių, kurių inkstų funkcija normali, organizme pusiausvyros enalaprilato apykaita nusistovi po 4 gydymo dienų.

Esant terapinei koncentracijai, su žmogaus plazmos baltymais susijungia ne daugiau kaip 60% enalaprilato.

Duomenų apie kitokį reikšmingą enalaprilio maleato metabolizmą, išskyrus virtimą enalaprilatu, nėra.

Daugiausia enalaprilato išsiskiria pro inkstus. Šlapime daugiausia būna enalaprilato (maždaug 40% dozės) bei nepakitusio enalaprilio maleato (maždaug 20%).
Inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme enalaprilio maleato bei enalaprilato ekspozicija padidėja. Vartojant 5 mg enalaprilato dozę kartą per parą, pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas yra 40‑60 ml/min.), organizme enalaprilato AUC tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, buvo maždaug dvigubai didesnis nei pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme. Jei inkstų funkcijos sutrikimas sunkus (kreatinino klirensas 30 ml/min.), AUC padidėja maždaug 8 kartus. Šiais sunkaus inkstų nepakankamumo atvejais, vartojant kartotines enalaprilio maleato dozes, efektyviosios pusinės enalaprilato eliminacijos laikas ir laikas, per kurį nusistovi pusiausvyros apykaita, pailgėja (žr. 4.2 skyrių).
Enalaprilatą iš kraujotakos galima pašalinti hemodialize. Hemodializės metu klirensas yra 62 ml/min.

Vaikai ir paaugliai
Daugkartinių dozių farmakokinetika tirta 40 hipertenzija sirgusių berniukų ir mergaičių, kurių amžius buvo nuo 2 mėnesių iki ≤16 metų, organizme. Tiriamieji gėrė 0,07 - 0,14 mg enalaprilio maleato paros dozę. Žymesnių enalaprilato farmakokinetikos skirtumų vaikų organizme nuo anksčiau nustatytų suaugusių žmonių organizme nerasta. Nustatyta, kad AUC (vertinant pagal dozę kūno svoriui) didėja priklausomai nuo vaiko amžiaus. Tačiau AUC padidėjimo nerasta, kai duomenys buvo vertinami pagal kūno paviršiaus plotą. Esant pusiausvyros apykaitai, vidutinis efektyvusis enalaprilato pusinis kaupimosi laikas buvo 14 val.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis duomenimis, enalaprilis vaisingumo ir reprodukcijos gebos neveikia, teratogeniniu poveikiu nepasižymi. Tyrimo metu, kuomet žiurkių patelėms vaisto buvo duodama prieš suporavimą ir vaikingumo bei laktacijos laikotarpiu jauniklių žuvo daugiau. Nustatyta, kad preparato prasiskverbia per placentą, patenka į motinos pieną. Įrodyta, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių klasės preparatai, vartojami nuo ketvirto nėštumo mėnesio, toksiškai veikia vaisių (sukelia pažeidimus ir/arba vaisiaus žuvimą).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Želatina
Laktozės monohidratas
Magnio stearatas
Lengvasis magnio karbonatas
Bevandenis, koloidinis silicio dioksidas
Karboksimetilkrakmolo A natrio druska.
Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Tabletės yra standžioje aliuminio folijos plokštelėje, dengtoje aliuminio folija.
Pakuotėje yra 30, 50 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.