Fludara

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fludara 10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 tabletėje yra 10 mg fludarabino fosfato.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengtos tabletės.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

B ląstelių lėtinės limfocitinės leukemijos (LLL) gydymas pacientų su pakankamu kaulų čiulpų rezervu.
Pradiniam gydymui geriama Fludara skiriama ligoniams, sergantiems progresavusia liga, III/IV Rai stadijos (pagal Binet C stadija) arba ligoniams I/II Rai stadijos (pagal Binet A/B stadijos), kai yra ligai būdingi simptomai arba požymiai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydyti Fludara tabletėmis turi kvalifikuotas gydytojas, turintis piktybinių navikų gydymo patirties.

 Suaugusieji

Rekomenduojamoji fludarabino fosfato tablečių dozė yra 40 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, geriama kasdien 5 dienas iš eilės kas 28 dienos. Ši dozė atitinka iki 1,6 dydžio rekomenduojamos į veną leidžiamos fludarabino fosfato dozės (25 mg/m2 kūno paviršiaus ploto per parą).

Sekančioje lentelėje pateikiama nuoroda kaip nustatyti koks kiekis Fludara tablečių turi būti skiriamas.

Kūno paviršiaus plotas
(KPP)
[m2 ]
Paskaičiuota bendra paros dozė, remiantis LPP
(suapvalinta iki sveiko skaičiaus)
[mg/per parą]
Tablečių skaičius per parą (bendra paros dozė)
0,75 - 0,88
30 - 35
3 (30 mg)
0,89 - 1,13
36 - 45
4 (40 mg)
1,14 – 1,38
46 - 55
5 (50 mg)
1,39 – 1,63
56 - 65
6 (60 mg)
1,64 -1, 88
66 - 75
7 (70 mg)
1,89 – 2,13
76 - 85
8 (80 mg)
2,14 – 2,38
86 - 95
9 (90 mg)
2,39 – 2,50
96 - 100
10 (100 mg)

Fludara tabletes galima gerti prieš valgį arba valgant. Tabletės ryjamos nesukramtytos ir nesutrintos, užgeriamos vandeniu.

Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo sėkmės ir vaisto toleravimo.
Geriama Fludara reikia gydyti tol, kol pasiekiami geriausi gydymo rezultatai (visiška ar dalinė remisija, dažniausiai po 6 gydymo ciklų), tada gydyti baigiama.
Ligoniai, gydomi Fludara, turi būti atidžiai stebimi dėl atsako ir toksiškumo. Individuali dozė turi būti rūpestingai parenkama pagal stebimą hematologinį toksiškumą.

Dozės sureguliavimai pirmam gydymo ciklui (Fludara gydymo pradžia) nėra rekomenduojami (išskyrus ligonius, su sutrikusia inkstų funkcija – žiūrėti 4.2 sk.).

Jeigu sekančio ciklo pradžioje ląstelių skaičius yra per mažas pradėti rekomenduojamą dozę ir yra akivaizdu, kad gydymas sukėlė mielosupresiją, planuotas gydymo ciklas turi būti atidėtas iki kol granuliocitų skaičius bus virš 1,0 x 109/l ir trombocitų skaičius bus virš 100 x 109/l. Gydymas turi būti atidėtas ne ilgiau dviejų savaičių. Jeigu granuliocitų ir trombocitų skaičius neatsistatė po atidėtų dviejų savaičių, dozė turi būti sumažinta pagal žemiau lentelėje pasiūlytą dozės sureguliavimą.

Granuliocitai ir/arba trombocitai
[109/L]
Fludarabino fosfato dozė
0,5 – 1,0
50 - 100
30 mg/m2/per dieną
<0,5
<50
20 mg/m2/per dieną

Dozės nereikėtų mažinti jei trombocitopenija yra susijusi su liga.

Jei po dviejų gydymo ciklų ligonis į gydymą nereaguoja ir hematologinio toksiškumo nėra arba jis yra mažas, sekančių gydymo ciklų metu, turėtų būti svarstomas atsargus dozės sureguliavimas link didesnės fludarabino fosfato dozės.

 Ligoniams, su sutrikusia inkstų ar kepenų funkcija

Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozes reikia keisti. Kai kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., dozė mažinama iki 50 % ir dažnai tiriamas kraujas, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį. Papildomos informacijos žr. 4.4 skyriuje. Geriama Fludara gydyti negalima, kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min. (žr. 4.3 skyrių).

Duomenų apie ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymą Fludara nėra. Šios grupės ligonius gydyti Fludara reikia atsargiai ir tik tada, kai tikėtina gydymo nauda didesnė už galimą pavojų (žr. 4.4 skyrių)

 Vaikams

Vaikų gydymo Fludara saugumas ir veiksmingumas nenustatytas.

 Senyviems ligoniams

Fludara reikia skirti atsargiai vyresniems nei 75 metų ligoniams, nes nepakanka duomenų apie Fludara vartojimą šioje ligonių grupėje.
Vyresniems nei 70 metų ligoniams turi būti matuojamas kreatinino klirensas. Jei kreatinino klirensas yra tarp 30 – 70 ml/min., dozė turi būti sumažinta iki 50 % ir dažnai tiriamas kraujas, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį,

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas fludarabino fosfatui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

Sutrikusi inkstų funkcija, kai kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.

Dekompensuota hemolizinė anemija.

Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kai buvo tiriamas Fludara dozavimas, didelėmis dozėmis gydomiems ūminės leukemijos ligoniams pasireiškė sunkus neurotoksinis poveikis, net aklumas, koma, mirtis. Šis sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36 % ligonių, kuriems į veną buvo švirkščiamos maždaug keturis kartus didesnės dozės (96 mg/m2 per parą 5–7 dienas), negu rekomenduojamos LLL gydyti. Ligoniams, gydomiems rekomenduojamomis dozėmis, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai (koma, traukuliai, nerimas) arba nedažnai (konfūzija). Ligonius reikia atidžiai stebėti dėl galimo šalutinio neurologinio poveikio.

Remiantis patirtimi po produkto registravimo, neurotoksiškumas pasireiškė anksčiau ar vėliau nei klinikiniuose tyrimuose.

Fludara ilgo gydymo poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Tačiau, kelių tyrimų duomenimis, palyginti ilgai – iki 26 gydymo kursų – gydomi ligoniai rekomenduojamas intravenines dozes toleravo. Ligoniai turi būti atidžiai stebimi dėl neurologinių simptomų atsiradimo.

Ligonius, kurių bendra sveikatos būklė sutrikusi, Fludara turi būti skiriama atsargiai ir tik gerai apsvarsčius galimą naudą ir riziką. Tai ypač svarbu gydant ligonius, kurių kaulų čiulpų funkcija labai sutrikusi (yra trombocitopenija, anemija ar granulocitopenija), kuriems yra imunodeficitinė būklė ar buvusios sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltos infekcijos. Pacientams, kuriems yra padidėjusi rizika išsivystyti oportunistinėms infekcijoms, būtina apsvarstyti profilaktinį gydymą (žr.4.8 skyrių).

Kai kuriems Fludara gydomiems ligoniams pasireiškė ryškus kaulų čiulpų slopinimas, pastebima anemija, trombocitopenija ir neutropenija. Fazės I tyrimo laikotarpiu gydant standžiaisiais navikais sergančius ligonius granulocitų skaičius labiausiai sumažėjo vidutiniškai po 13 dienų (nuo 3 iki 25 dienų), o trombocitų – po 16 dienų (nuo 2 iki 32 dienų). Daugumai ligonių jau iki gydymo buvo kraujo pokyčių (arba dėl pačios ligos, arba dėl ankstesnio mielosupresinio gydymo).

Duomenų apie ligonių, kurių kepenų veikla sutrikusi, gydymą Fludara nėra. Šios grupės ligonius gydyti Fludara reikia atsargiai ir tik tada, kai tikėtina gydymo nauda didesnė už galimą riziką.

Slopinamasis poveikis kaulų čiulpams gali kumuliuotis. Kadangi chemoterapija sukelta mielosupresija dažnai yra laikina, skiriant fludarabino fosfatą reikia reguliariai tirti kraują.

Suaugusiems pacientams buvo stebėtas keletas trijų atšakų kaulų čiulpų hipoplazijos ar aplazijos atvejų, sukeliančių pancitopeniją, kartais mirtį. Kliniškai reikšmingos citopenijos trukmė praneštuose atvejuose buvo maždaug nuo 2 mėnesių iki 1 metų. Šie epizodai pasitaikė ir anksčiau gydytiems ar negydytiems pacientams.

Fludara yra stiprus antinavikinis vaistas, todėl ir jo šalutinis toksinis poveikis gali būti labai ryškus. Šiuo vaistu gydomus ligonius reikia atidžiai stebėti dėl galimo hematologinio ir nehematologinio toksinio poveikio. Rekomenduojama periodiškai tirti periferinį kraują, kad būtų galima nustatyti anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimą.

Kai svarstomas tolimesnis hematopoetinis atvejis, kaip ir su kitais citotoksinais, su fludarabino fosfatu reikia naudoti atsargumo priemones.

Pastebėta, kad LLL dažnai progresuoja ir transformuojasi (pvz., pasireiškia Richterio sindromas).

Vartojama į veną Fludara gydomiems ligoniams, kuriems buvo perpilta neapšvitinto kraujo, pasitaikė transfuzijos sukelta “transplantato prieš šeimininką” liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į recipiento organizmą). Dažnai ši reakcija buvo mirtina. Todėl ligoniams, gydytiems ar gydomiems Fludara, galima perpilti tik apšvitinto kraujo.

Kai kuriems ligoniams, sergantiems odos vėžiu ir gydomiems Fludara ar po gydymo juo, ši liga laikinai pablogėjo ar paūmėjo.

Fludara gydomiems ligoniams, kai navikas buvo labai išplitęs, pasitaikė naviko irimo sindromas. Kadangi vaistas gali pradėti veikti jau pirmąją gydymo savaitę, ligonius, kuriems gali būti ši komplikacija, reikia gydyti atsargiai, ir šiems pacientams pirmojo gydymo kurso metu gali būti rekomenduojama hospitalizacija.

Gydant vartojama į veną Fludara ar po gydymo yra pasitaikę gyvybei pavojingų ir net mirtinų autoimuninių reiškinių, (pvz.: autoimuninė hemolizinė anemija, autoimuninė trombocitopenija, trombocitopeninė purpura, pūslinė, Evanso sindromas), nepriklausomai nuo to, ar anksčiau yra buvę autoimuninių reiškinių, ar ne, taip pat nuo Coombso mėginio rezultatų, Daugumai ligonių, kuriems pasireiškė hemolizinė anemija, hemolizė pasikartojo iš naujo pradėjus gydyti Fludara.

Gydomi Fludara ligoniai turi būti dažnai tiriami, nes jiems gali pasireikšti autoimuninė hemolizinė anemija (hemoglobino sumažėjimas, susijęs su hemolize ir teigiamu Coombso mėginiu). Jei pasireiškia hemolizė, gydymą Fludara reikia nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo (apšvitinto, žr. pirmiau) perpylimais ir adrenokortikoidiniais vaistais.

Pagrindinio plazmos metabolito 2F-ara-A bendrasis klirensas koreliuoja su kreatinino klirensu; tai rodo, kad šio junginio pasišalinimas per inkstus yra svarbus. Kai inkstų funkcija sutrikusi, bendrasis poveikis organizmui (plotas po 2F-ara-A koncentracijos kreive) būna didesnis. Klinikiniai duomenys apie ligonių, kurių inkstų veikla sutrikusi (kreatinino klirensas mažesnis kaip 70 ml/min.), gydymą yra nepakankami.Jei įtariama, kad inkstų veikla sutrikusi, arba ligoniai vyresni kaip 70 metų, reikia nustatyti kreatinino klirensą. Jei kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., dozę reikia sumažinti iki 50 % ir dažnai tirti kraują toksiniam poveikiui nustatyti (žr. 4.2 skyrių). Kai kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min., gydyti Fludara negalima.

Kadangi duomenų apie senyvų (vyresnių kaip 75 metų) žmonių gydymą Fludara yra mažai, juos šiuo vaistu reikia gydyti atsargiai.

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai, gydomi Fludara ir bent 6 mėnesius po gydymo, turi naudoti kontracepcijos priemones.

Gydant ir po gydymo Fludara, reikia vengti vakcinuoti gyvomis vakcinomis.

Pastebėtas pykinimo/vėmimo atvejų skaičius skiriant geriamą formą yra didesnis nei vartojant į veną. Jei tai yra išliekanti klinikinė problema, rekomenduojama pereiti prie vartojamos į veną formos.

Pakeitimas Fludara pradinio gydymo chlorambuciliu ligoniams, kurių gydymas Fludara buvo neveiksmingas, turi būti vengtinas, nes jei liga atspari gydymui Fludara, dažniausiai ji būna atspari ir gydymui chlorambuciliu.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad gydant atsparią lėtinę limfocitinę leukemiją (LLL) Fludara, vartojama į veną, kartu su pentostatinu (deoksikoformicinu), labai dažnai pasireiškė mirtinas toksinis poveikis plaučiams. Taigi gydyti Fludara kartu su pentostatinu nerekomenduojama.

Fludara gydomąjį poveikį gali mažinti dipiridamolis ir kiti panašiai veikiantys adenozino inhibitoriai.

Farmakokinetinė vaisto sąveika LLL ir ŪML ligoniams buvo stebėta kombinuoto fludarabino fosfato su Ara-C gydymo metu. Klinikiniai tyrimai ir bandymai in vitro su vėžio ląstelių linijomis demonstravo intraląstelinio Ara-CTP koncentracijos pikus bei išskyrimą (AUC) leukeminėse ląstelėse kombinuoto Fludara ir paskesnio Ara-C gydymo metu. Ara-C plazma koncentracijos ir Ara-CTP pasišalinimo greitis nesikeitė.

Atliekant klinikinius tyrimus, kartu su maistu vartojamos geriamos vaisto formos farmakokinetikos rodikliai žymiai nekito.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

 Nėštumas

Fludara neturi būti vartojama nėštumo laikotarpiu.

Vaisingo amžiaus moterims reikėtų vengti nėštumo, o jei pastotų – iš karto apie tai pranešti gydančiam gydytojui.

Labai ribota žmogaus patirtis paremia embriotoksinio poveikio gyvūnams tyrimų rezultatus, kurie parodė embriotoksinį ir teratogeninį galimumą gydomosiomis dozėmis. Ikiklinikiniais žiurkių tyrimais nustatyta, kad fludarabino fosfatas ir jo metabolitai prasiskverbia pro placentos ir vaisiaus barjerą.

 Žindymas

Fludara gydymo metu reikia liautis žindyti kūdikį.

Ar vaisto patenka į moters pieną, nežinoma.

Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad fludarabino fosfatas ir/ar jo metabolitai iš motinos kraujo patenka į pieną.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Fludara gydymo poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus netirtas.

Tačiau gydymas Fludara gali būti susijęs su nuovargiu ar regėjimo sutrikimu. Ligoniai, patiriantys šį nepageidaujamą poveikį negali vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydant Fludara pasitaiko sunkių sąlyginai patogeninių mikroorganizmų sukeltų infekcijų. Kartais nuo sunkaus šalutinio poveikio ligoniai miršta.

Toliau pateiktoje lentelėje parodyti nepageidaujami atvejai pagal MedDRA organų sistemų klases. Dažnumas nustatytas pagal klinikinių tyrimų rezultatus neatsižvelgiant į jų priežastinį ryšį su Fludara gydymu. Retos nepageidaujamos reakcijos dažniausiai pastebėtos jau vaistui patekus į rinką.

Organų sistemų klasė
MedDRA 8.0 v.
Labai dažni
≥ 1/10
Dažni
≥1/100 iki <1/10
Nedažni
≥1/1000 iki <1/100
Reti
≥1/10 000 iki
<1/1000
Infekcijos ir infestacijos
Infekcijos/Oportunistinės infekcijos (kaip latentinių virusų suaktyvėjimas, pvz. Herpes zoster virus, Epstein-Barr-Virus, Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija), Pneumonija

Limfoproliferacinis sutrikimas (susijęs su EBV)
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti
navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Mielodisplazijos sindromas (susijęs su gydymu akilinančiais vaistais arba švitinimu (iki gydymo Fludara, kartu su šiuo vaistu arba vėliau))*

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Neutropenija, Anemija, Trombocitopenija
Mielosupresija

Imuninės sistemos sutrikimai

Autoimuninis sutrikimas (įskaitomas ir Autoimuninė hemolizinė anemija,
Trombocitopeninė purpura, Pemfigus, Evanso sindromas, Įgyta hemofilija)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Anoreksija
Navikų irimo sindromas (įskaitomas Inkstų nepakankamumas, Hiperkalemija, Metabolinė acidozė, Hematurija, Uratinė kristalurija, Hiperurikemija, Hiperfosfatemija, Hipokalcemija)

Nervų sistemos sutrikimai

Periferinė neuropatija
Konfūzija
Nerimas, Traukuliai, Koma
Akies sutrikimai

Regos sutrikimas

Regos nervo uždegimas, Optinė neuropatija, Apakimas
Širdies sutrikimai

Širdies nepakankamumas, Aritmija

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Kosulys

Plaučių tosiškumas (įskaitoma Dusulys, Plaučių fibrozė, Pneumonita)

Virškinimo trakto sutrikimai
Šleikštulys, Vėmimas,
Viduriavimas
Stomatitas
Virškinimo trakto hemoragija, Kasos fermentų pakitimas

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Kepenų fermentų pakitimas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Išbėrimas

Stevens-Johnsono sindromas,
Toksinė epidermio nekrolizė (Lyello tipas).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Hemoraginis cistitas
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Karščiavimas, Nuovargis, Silpnumas
Šaltkrėtis,
Bendras negalavimas,
Patinimas,
Mukositis

*Monoterapija su Fludara nesiejama su padidėjusia mielodisplazijos sindromo išsivystymo rizika.

Apibūdinti tam tikrą reakciją pateikiami tinkamiausi MedDRA terminai (8.0 versija). Sinonimai ar susijusios būklės nėra pateikiamos, tačiau į jas taip pat reikia atsižvelgti.

4.9 Perdozavimas

Didelės Fludara dozės gali visam laikui sutrikdyti centrinę nervų sistemą – ligoniai lėtai anka, ištinka koma ir mirtis. Didelės dozės taip pat sukelia sunkią trombocitopeniją ir neutropeniją, nes slopina kaulų čiulpus.

Specifinio Fludara priešnuodžio kol kas nėra. Reikia nutraukti vartoti šį vaistą ir gydyti palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Antinavikiniai vaistai ir imunomoduliatoriai, purino analogai.
ATC kodas – L01B B05.

Į Fludara sudėtį įeina fludarabino fosfatas; tai antivirusinio vaisto vidarabino, arba 9--D-arabinofuranoziladenino (ara-A), fluorintas nukleotido analogas. Jį palyginti sunkiai dezaminina adenozindeaminazė.

Fludarabino fosfatas greitai defosforilinamas ir virsta 2F-ara-A, o šis patenka į ląsteles, kur deoksicitidinkinazės fosforilinamas ir paverčiamas aktyviu trifosfatu 2F-ara-ATP. Nustatyta, kad šis metabolitas slopina ribonukleotidreduktazę, DNR polimerazes ,  ir , DNR primazę ir DNR ligazę, tokiu būdu trikdydamas DNR sintezę. Be to, iš dalies slopinama ir RNR polimerazė II, todėl sumažėja baltymų sintezė.

Nors kai kurie 2F-ara-ATP veikimo aspektai kol kas neaiškūs, manoma, kad ląstelių augimas slopinamas dėl poveikio DNR, RNR ir baltymų sintezei, o svarbiausias iš jų – DNR sintezės slopinimas. Be to, tyrimais in vitro nustatyta, kad 2F-ara-A, veikdamas LLL limfocitus, sukelia intensyvią DNR fragmentaciją ir ląstelių žūtį, būdingą apoptozei.

Atsitiktinės atrankos tyrimu, kuriame dalyvavo B arba C stadijos, pagal Binet, 208 LLL sergantys ligoniai, gydyti Fludara vartojama į veną, ciklofosfamidu, adriamicinu ir prednizonu (CAP), atskleisti sekantys 103 anksčiau gydytų ligonių subgrupės rezultatai: bendras ir pilnas atsako greitis palyginus buvo aukštesnis su Fludara nei su CAP (atitinkamai 45 % vs. 26 % ir 23 %vs. 6 %); atsako trukmė ir bendras išgyvenamumas buvo panašus Fludara ir CAP. Per sąlygojamą 6 mėnesių gydymo laikotarpį buvo 9 mirties atvejai (su Fludara) vs. 4 (su CAP).

Taigi anksčiau gydytų C stadijos pagal Binet ligonių subgrupės analizė, naudojant vien tik 6 mėnesių nuo gydymo pradžios duomenis, parodė skirtumą tarp Fludara ir CAP išgyvenamumo kreivių CAP naudai.

5.2 Farmakokinetinės savybės

 Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika plazmoje ir šlapime

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika tirta po Fludara (fludarabino fosfato, arba 2F-ara-AMP) bolusu greito sušvirkštimo, trumpos infuzijos ir ilgos infuzijos į veną, taip pat dozavimo geriant. Tiek LLL, tiek nedidelio laipsnio NHL sergančiųjų organizme 2F-ara-A farmakokinetika buvo panaši.

Nenustatyta aiškios koreliacijos tarp 2F-ara-A farmakokinetikos ir vėžiu sergančių ligonių gydymo efektyvumo. Tačiau neutropenijos pasireiškimas ir hematokrito pokyčiai parodė, kad fludarabino fosfato slopinamasis poveikis kraujodarai priklauso nuo dozės.

 Pasiskirstymas ir metabolizmas

2F-ara-AMP yra vandenyje tirpus fludarabino (2F-ara-A) pirmtakas, kuris žmogaus organizme greitai ir intensyviai defosforilinamas, virsta nukleozidu 2F-ara-A.

Po vienos 30 min. trukmės 25 mg/m2 2F-ara-AMP infuzijos LLL sergantiems ligoniams didžiausia 2F-ara-A koncentracija plazmoje susidarė infuzijos pabaigoje ir vidutiniškai siekė 3,5–3,7 µM. Po penktosios dozės paaiškėjo, kad 2F-ara-A plazmoje šiek tiek kaupiasi, nes infuzijos pabaigoje didžiausioji vaisto koncentracija vidutiniškai siekė 4,4–4,8 µM. Per 5 dienų gydymo ciklą 2F-ara-A mažiausioji koncentracija plazmoje padidėjo maždaug dvigubai. 2F-ara-A kaupimosi po kelių gydymo ciklų nebūna. Vaisto koncentracija mažėja trimis fazėmis: pradinis pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 5 min., tarpinis – 1–2 val., o galutinis – apie 20 valandų.

Lyginamuoju 2F-ara-A farmakokinetikos tyrimu nustatyta, kad vidutinis bendrasis plazmos klirensas yra 79 ml/min./m2 (2,2 ml/min./kg), o vidutinis pasiskirstymo tūris – 83 l/m2 (2,4 l/kg). Individualūs svyravimai dideli. 2F-ara-A koncentracija plazmoje ir plotas po koncentracijos kreive, didinant į veną leidžiamas ir geriamas fludarabino fosfato dozes, didėja linijiniu būdu, o pusinės eliminacijos periodai, plazmos klirensas ir pasiskirstymo tūris lieka pastovūs; tai rodo dozės linijiškumą.

Išgėrus fludarabino fosfato didžiausia 2F-ara-A koncentracija plazmoje susidaro po 1–2 valandų ir siekia maždaug 20–30 % tos koncentracijos, kuri susidaro po atitinkamos į veną suleistos dozės. Vidutinis bendrasis 2F-ara-A pasisavinimas tiek po vienos, tiek po kartotinių dozių svyruoja nuo 50 % iki 65 % ir esti panašus išgėrus tiek vaisto tirpalo, tiek greitai tirpstančių tablečių. Vartojant 2F-ara-AMP su maistu, šiek tiek padidėja (<10 %) bendrasis pasisavinimas (AUC), šiek tiek sumažėja didžiausioji 2F-ara-A koncentracija plazmoje (Cmax) ir pailgėja šios koncentracijos susidarymo laikas; galutinis pusinės eliminacijos periodas nepakinta.

Neutropenijos atsiradimas ir hematokrito parodymų pasikeitimas parodė, kad fludarabino fosfato citotoksiškumas slopina hemopoezę priklausomai nuo dozės.

 Pasišalinimas

2F-ara-A daugiausia pasišalina per inkstus. 40–60 % į veną suleistos dozės išsiskiria su šlapimu. Laboratorinių gyvūnų 3H-2F-ara-ATP masės balanso tyrimu nustatyta, kad radionuklidu žymėta medžiaga visiškai pasišalina su šlapimu. Kito apykaitos produkto 2F-ara-hipoksantino, pagrindinio metabolito šuns organizme, žmogaus organizme susidaro nedaug.

 Ypatumai ligonių organizme

Nustatyta, kad ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, sumažėja bendrasis vaisto klirensas. Tai rodo, kad jiems reikia mažinti dozes. Žmogaus plazmos baltymų in vitro tyrimais nustatyta, kad 2F-ara-A menkai jungiasi su baltymais.

 Fludarabino trifosfato farmakokinetika ląstelėse

2F-ara-A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles, kuriose jis refosforilinamas į monofosfatą, paskui į difosfatą ir trifosfatą. Trifosfatas – 2F-ara-ATP – yra pagrindinis ląstelių metabolitas ir vienintelis žinomas citotoksiškai veikiantis apykaitos produktas. Didžiausioji 2F-ara-ATP koncentracija LLL sergančių ligonių leukeminiuose limfocituose susidaro vidutiniškai po 4 valandų ir būna labai skirtinga; didžiausioji koncentracija vidutiniškai esti apie 20 µM. 2F-ara-ATP koncentracija leukeminėse ląstelėse visada būna gerokai didesnė negu didžiausioji 2F-ara-A koncentracija plazmoje; tai rodo, kad vaistas kaupiasi veikimo vietoje. Inkubuojant in vitro leukeminius limfocitus nustatyta, kad yra linijinė priklausomybė tarp 2F-ara-A ekspozicijos (2F-ara-A koncentracijos ir inkubavimo laiko sandaugos) ne ląstelėse ir 2F-ara-ATP padaugėjimo ląstelėse. 2F-ara-ATP šalinimosi iš ląstelių tyrimas parodė, kad vidutinis pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 15 iki 23 valandų.

Ligoniams, segantiems vėžiu, nebuvo nustatyta aiškios koreliacijos tarp 2F-ara-A farmakokinetikos ir gydymo efektyvumo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

 Bendras toksiškumas

Ūminio toksiškumo tyrimais nustatyta, kad vienkartinės fludarabino fosfato dozės sukelia sunkius intoksikacijos simptomus ar mirtį, kai jos maždaug dviem laipsniais didesnės už gydomąsias. Kaip ir buvo galima tikėtis iš citotoksinio junginio, buvo pažeisti kaulų čiulpai, limfiniai organai, virškinamojo trakto gleivinė, inkstai ir vyrų lytinės liaukos. Sunkių šalutinių reiškinių sukėlė dozės, artimesnės gydomosioms dozėms (faktorius 3-4); pasireiškė sunkus, kartais mirtinas neurotoksinis poveikis (žr. 4.9 skyrių).

Kaip ir buvo galima tikėtis, bendrojo toksiškumo tyrimu po kartotinio fludarabino fosfato davimo didesnėmis už slenkstines dozėmis, nustatytas poveikis greitai besidauginantiems audiniams. Morfologiniai pokyčiai ryškesni, kai dozės buvo didesnės ir gydymas ilgesnis; manoma, kad šie pokyčiai buvo laikini. Iš esmės ligonių gydymo Fludara patirtis rodo, kad toksinis poveikis žmonėms panašus, nors pastebėta ir papildomų šalutinių reiškinių, pvz., neurotoksinis poveikis (žr. 4.8 skyrių).

 Embriotoksiškumas

Embriotoksiškumo gyvūnams tyrimais nustatyta, kad fludarabino fosfatas gali veikti teratogeniškai. Turint omenyje nedidelį skirtumą tarp gyvūnams teratogeniškų dozių ir gydomųjų dozių žmonėms, taip pat analogiją su kitais antimetabolitais, kurie, kaip manoma, trikdo diferenciaciją, gydymas Fludara yra susijęs su aiškia teratogeninio poveikio žmonėms rizika (žr. 4.6 skyrių).

 Galimas genotoksinis ir tumorogeninis poveikis

Fludarabino fosfatas pažeidžia DNR (pagal seserinių chromatidžių pasikeitimo mėginio rezultatus), sukelia chromosomų aberacijas (pagal citogenetinio tyrimo in vitro rezultatus), didina mikrobranduolių susidarymą (pagal mikrobranduolių susidarymo pelių ląstelėse mėginio in vivo rezultatus), bet genų mutacijų tyrimo ir pelių patinų dominantinio letalaus mėginio rezultatai buvo neigiami. Taigi potencialus mutageninis poveikis nustatytas tiriant somatines ląsteles, bet nepastebėtas tiriant lytines ląsteles.
Žinomas fludarabino fosfato poveikis DNR ir mutageniškumo tyrimo rezultatai leidžia manyti, kad vaistas gali sukelti navikus. Gyvūnų tyrimų, kuriais tiesiogiai būtų mėginama nustatyti šį poveikį, neatlikta, nes didesnį antrinių navikų pavojų po gydymo Fludara galima patikrinti epidemiologiniais tyrimais.

 Vietinis toleravimas

Pagal eksperimentų su gyvūnais rezultatus, fludarabino fosfatas, švirkščiamas į veną, neturėtų sukelti ryškaus vietinio dirginimo. Net atsitiktinai sušvirkštus į netinkamą vietą, šalia venos, į arteriją, į raumenis, 7,5 mg/ml koncentracijos fludarabino fosfato vandeninio tirpalo, aiškaus vietinio dirginimo nepastebėta. Panašūs eksperimentinių gyvūnų virškinamojo trakto pokyčiai po švirkštimo į veną ir leidimo į skrandį patvirtino prielaidą, kad fludarabino fosfato sukeliamas enteritas yra bendrojo poveikio padarinys.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, koloidinis silicio dioksidas, kroskarmeliozės natrio druska, magnio stearatas, hidroksipropilmetilceliuliozė, talkas, titano dioksidas ir geležies oksidas (raudonasis, geltonasis).

6.2 Nesuderinamumas

Nėra.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Plėvele dengtos tabletės lizdinėse plokštelėse po 5 tabletes.

Po tris arba keturias plokšteles buteliuke, kurio negali atidaryti vaikai. Buteliukas įpakuotas kartono dėžutėje,

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Nėščios darbuotojos turėtų vengti kontakto su Fludara.

Reikia laikytis tinkamų naudojimo ir sunaikinimo procūrų. Reikia vadovautis citotoksinių vaistų ruošimo ir išmetimo taisyklėmis. Vaistinio preparato likučiai ir atliekos gali būti deginamos.