Gemzar

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemzar 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

Gemzar 1 g milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename buteliuke yra 228 mg gemcitabino hidrochlorido atitinkančio 200 mg gemcitabino.
arba
Kiekviename buteliuke yra 1,14 g gemcitabino hidrochlorido atitinkančio 1 g gemcitabino.

Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Gemzar yra baltos arba balkšvos spalvos gumulėlio ar miltelių pavidalo. Paruoštas tirpalas yra skaidrus bespalvis arba šviesiai gelsvos spalvos.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Lokaliai progresavusio arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas kartu su kitais citostatikais.
Lokaliai progresavusio arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas kartu su kitais citostatikais.
Paliatyvus lokaliai progresavusio arba metastazavusio suaugusių žmonių nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas.
Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas pacientams, kurių gera bendra būklė bei pakankami kaulų čiulpų rezervai.
Po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos recidyvavusio, lokaliai progresavusio arba metastazavusio krūtų vėžio gydymas kartu su paklitakseliu. Tokia pacientė ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydyta, jeigu nebuvo kontraindikacijų, antraciklinais.
Lokaliai progresavusios arba metastazavusios kiaušidžių epitelio karcinomos gydymas kartu su karboplatina pacientėms, kurioms liga rezidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo platinos preparatais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas Gemzar turi būti pradedamas turinčio didelės patirties gydant citotoksiniais vaistais gydytojo arba su juo pasitarus.

Šlapimo pūslės vėžys (sudėtinis gydymas kartu su cisplatina 70 mg/m2)
Suaugusiems ir senyviems pacientams. Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m2 30 min. intravenine infuzija. Ši dozė vartojama 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną. Cisplatinos dozė yra 70 mg/m2, vartojama 2-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną. Paskui šis keturių savaičių ciklas kartojamas. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaisto dozę galima mažinti.

Krūties vėžys (sudėtinis gydymas)
Suaugusiesiems. Rekomenduojamas gemcitabino ir paklitakselio sudėtinis gydymas skiriant 1-ąją 21 dienos ciklo dieną 175 mg/m2 paklitakselio maždaug 3 valandų infuziją į veną, po to – 1250 mg/m2 gemcitabino 30 min. infuziją į veną 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 dienos ciklo dieną. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaistų dozę galima mažinti. Prieš pradedant gydymą gemcitabinu kartu su paklitakseliu paciento absoliutus granulocitų skaičius neturi būti mažesnis nei 1500 (x106/l).

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys
Taikant sudėtinį gydymą su cisplatina skiriamos dozės.
Suaugusiems ir senyviems pacientams. Skiriant gemcitabiną kartu su cisplatina galimi trijų arba keturių savaičių dozavimo ciklai.
Trijų savaičių ciklas – skiriama 1250 mg/m2 gemcitabino 30 min. infuzija į veną 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 dienos ciklo dieną. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaisto dozę galima mažinti.
Per keturių savaičių ciklą skiriama 1000 mg/m2 gemcitabino 30 min. infuzija į veną 1-ąją, 8-ąją ir 15-ąją kiekvieno 28 dienų ciklo dieną. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaisto dozę galima mažinti.

Gydymas vienu vaistu.
Suaugusiesiems. Rekomenduojama gemcitabino dozė – 1000 mg/m2 30 min. intravenine infuzija. Infuzija kartojama vieną kartą per savaitę 3 savaites, paskui daroma vienos savaitės pertrauka. Toliau vėl kartojamas šis keturių savaičių ciklas. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, vaisto dozę galima mažinti.

Kiaušidžių vėžys (sudėtinis gydymas)
Suaugusiems. Rekomenduojamas sudėtinis gydymas gemcitabinu ir karboplatina.
Skiriama 1000 mg/m2 gemcitabino 30 min. infuzija į veną 1-ąją ir 8-ąją kiekvieno 21 dienos ciklo dieną. Karboplatina turi būti skiriama po gemcitabino 1-ąją dieną taip, kad butų pasiektas 4,0 mg/ml∙min. AUC. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaisto dozę galima mažinti.

Kasos vėžys
Suaugusiems ir senyviems pacientams. Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1000 mg/m2 30 min. intravenine infuzija. Infuzija skiriama vieną kartą per savaitę 7 savaites iš eilės, paskui daroma vienos savaitės pertrauka. Toliau per kitus gydymo ciklus vaisto skiriama vieną kartą per savaitę 3 savaites iš eilės paskui darant vienos savaitės pertrauką. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaisto dozę galima mažinti.

Gydymo stebėjimas
Prieš kiekvieną dozę būtina nustatyti gemcitabinu gydomų pacientų trombocitų, leukocitų ir granuliocitų skaičių ir, jei reikia, laikinai nutraukti gemcitabino skyrimą arba mažinti dozę.

Gemcitabino dozės keitimus dėl hematologinio toksiškumo 8-ąją ir (arba) 15-ąją ciklo dieną reikia daryti remiantis nurodymais, pateiktais 1-3 lentelėse.

1 lentelė. Gemcitabino dozės keitimas 8-ąją ir (arba) 15-ąją ciklo dieną gydant šlapimo pūslės vėžį, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį bei kasos vėžį.
Absoliutus granuliocitų skaičius (x109/l)
>1
0,5-1
<0,5

ir
arba
arba
Trombocitų skaičius
(x109/l)
>100
50–100
<50
Dozė

100% standartinės dozės
75% standartinės dozės
Gydymą nutraukti*
*Gydymas gali būti vėl pradėtas 1-ąją sekančio ciklo dieną.

2 lentelė. Gemcitabino dozės keitimas 8-ąją ir (arba) 15-ąją ciklo dieną gydant krūties vėžį.
Absoliutus granuliocitų skaičius (x109/l)
>1
1-<1,2
0,7-<1
<0,7

ir
arba
ir
arba
Trombocitų skaičius
(x109/l)
>75
50-75
≥50
<50
Dozė

100% standartinės dozės
75% standartinės dozės
50% standartinės dozės
Gydymą nutraukti*
*Gydymas gali būti vėl pradėtas 1-ąją sekančio ciklo dieną.

3 lentelė. Gemcitabino dozės keitimas 8-ąją ciklo dieną gydant kiaušidžių vėžį.
Absoliutus granuliocitų skaičius (x109/l)
≥1,5
1-<1,5
<1

ir
arba
arba
Trombocitų skaičius
(x109/l)
100
75-99
<75
Dozė

100% standartinės dozės
50% standartinės dozės
Gydymą nutraukti*
*Gydymas gali būti vėl pradėtas 1-ąją sekančio ciklo dieną.

Tolimesnių ciklų metu dozes mažinti taikant vieną paskui kitą dozavimo lygius, nurodytus 4 lentelėje, esant šiems hematologinio toksiškumo požymiams:
absoliutus neutrofilų skaičius <0,5 x109/l ilgiau nei 5 dienas;
absoliutus neutrofilų skaičius <0,1 x109/l ilgiau nei 3 dienas;
febrilinė neutropenija (kai kūno temperatūra ≥38C, absoliutus neutrofilų kiekis <1,0 x109/l, reikalinga hospitalizacija ir gydymas antibiotikais į veną);
trombocitų skaičius <25 x109/l;
ciklas buvo nukeltas daugiau nei vienai savaitei dėl toksiškumo.

4 lentelė. Sudėtinio gydymo gemcitabinu ir karboplatina dozavimo lygiai.
Dozavimo lygis
0
-1
-2
Gemcitabinas
1000 mg/m2 1‑ąją ir 8‑ąją dieną
800 mg/m2 1‑ąją ir 8‑ąją dieną
800 mg/m2 1‑ąją dieną
Karboplatina
AUC 4,0 1‑ąją dieną
AUC 4,0 1‑ąją dieną
AUC 4,0 1‑ąją dieną

Būtina reguliariai vertinti gemcitabiną vartojančiojo kepenų ir inkstų funkciją, taip pat nustatyti transaminazių (AST/ALT) ir kreatinino koncentraciją serume, kad būtų įvertinamas nehematologinis toksiškumas. Atsižvelgiant į pacientui pasireiškusius toksinius reiškinius, prieš kiekvieną ciklą ir jo metu vaisto dozę galima mažinti. Sumažintą dozę vartoti tol kol toksiškumas ims nykti.

Atsargumo priemonės
Lašinamas gemcitabinas paprastai gerai toleruojamas ir gali būti skiriamas ambulatoriškai. Įvykus ekstravazacijai, reikia nedelsiant nutraukti infuziją ir pradėti į kitą veną. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Pacientai, kuriems yra kepenų ar inkstų nepakankamumas
Žr. 4.4 skyrių.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas gemcitabinui arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Gemzar draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas ar sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulinė filtracija <30 ml/min.), kadangi nebuvo atlikta atitinkamų šios pacientų grupės klinikinių tyrimų.
Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Įspėjimai
Nustatyta, kad ilgesnės ir dažnesnės infuzijos didina toksiškumą.

Radioterapija: žr. 4.5 skyrių.

Atsargumo priemonės
Gemcitabino draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas ar sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (žr. 4.3 skyrių). Skiriant gemcitabino pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos nepakankamumas bei lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas, reikia paisyti atsargumo priemonių, kadangi duomenų iš klinikinių tyrimų, kuriais remianti galima būtų pateikti aiškias dozavimo šiai pacientų grupei rekomendacijas nepakanka.

Gemcitabino skyrimas pacientams, kuriems jau yra kepenų metastazių arba sirgusiems hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze gali pasunkinti kepenų funkcijos nepakankamumą.
Remiantis negausiais duomenimis, lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumas (glomerulinė filtracija 30 ml/min. – 80 ml/min.) jokios dėsningos, ryškios įtakos gemcitabino farmakokinetikai neturėjo. Buvo keli inkstų nepakankamumo, įskaitant hemolizinį ureminį sindromą, atvejai. Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, gemcitabiną skirti taikant atsargumo priemones (žr. 4.8 skyrių). Gemcitabino vartojimą nedelsiant nutraukti pasireiškus pirmiesiems mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymiams – greitai mažėjančiam hemoglobino kiekiui kartu su trombocitopenija, padidėjusia bilirubino, kreatinino, šlapalo ar LDH koncentracija serume. Net ir nutraukus gydymą Gemzar, inkstų nepakankamumas gali likti negrįžtamas, ir pacientui gali prireikti dializės.

Atsargiai pradėti gydyti pacientus, kurių sutrikusi kaulų čiulpų funkcija. Kai skiriama sudėtinė chemoterapija, kaip ir vartojant kitus onkolitikus, reikia įvertinti kumuliacinio kaulų čiulpų slopinimo galimybę.

Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų su pelių patinais metu gemcitabinas sukėlė hipospermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Todėl vartojantiems Gemzar vyrams patariama vengti pradėti vaiką gydymo metu ir bent 6 mėnesius po jo bei kreiptis patarimo dėl spermos kriokonservavimo prieš chemoterapiją galimybės, nes po gydymo Gemzar pacientas gali likti nevaisingas.

Prieš kiekvieną dozę būtina nustatyti gemcitabiną vartojančių pacientų trombocitų, leukocitų ir granuliocitų skaičių (žr. 4.2 skyrių). Nutraukus gydymą Gemzar, periferinių kraujo ląstelių skaičius gali toliau mažėti.

Nepageidaujamų kvėpavimo sistemos reakcijų atsiradimo rizika pacientams, kuriems yra plaučių vėžys ar plaučių metastazių, yra didesnė nei pacientams, kuriems yra kitos lokalizacijos vėžys. Į tai reikia atsižvelgti gydant šią pacientų grupę (žr. 4.8 skyrių).

Mažiau kaip 1% pacientų atsirado intersticinis pneumonitas kartu su plaučių infiltratais. Jei taip atsitiktų, gydymas Gemzar turi būti nutrauktas. Tokiais atvejais palengvinti simptomus gali steroidai. Gauta nedažnų arba retų pranešimų apie sunkias, retais atvejais mirtinas plaučių reakcijas (pvz.: plaučių edemą, intersticinį pneumonitą, suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromą [ARDS – adult respiratory distress syndrome]). Tokiais atvejais gydymas Gemzar turi būti nutrauktas. Anksti pradėtos pagalbos priemonės gali pagerinti paciento būklę.

Buvo atliktas nedidelis pirmos ir antros fazės gemcitabino klinikinių tyrimų skaičius su vaikais, gydant įvairių tipų vėžį. Iš šių tyrimų nepakanka duomenų, kad galima būtų nustatyti vaikų gydymo gemcitabinu efektyvumą ir saugumą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Radioterapija
Konkurencinė radioterapija (taikant ją kartu arba per  7 dienas atskirai) – dėl šios įvairialypės terapijos atsiradęs toksiškumas yra lemiamas įvairių veiksnių įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino skyrimo dažnį, švitinimo dozę, radioterapijos planavimo techniką, taikinio audinį, taikinio apimtį. Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad gemcitabinui būdingas radiosensibilizuojantis poveikis. Vieno klinikinio tyrimo metu 1000 mg/m2 gemcitabino iki 6 savaičių iš eilės buvo skiriama kartu su spinduliniu krūtinės ląstos gydymu pacientams, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu. Šio tyrimo metu buvo pastebėtas ryškus toksinis poveikis, pasireiškiantis sunkiu galimai mirtinu mukozitu, ypač ezofagitu ir pneumonitu, ypač didelėmis spindulinio gydymo dozėmis (vidutinė gydymo apimtis 4795 cm3) gydytiems pacientams. Vėlesni tyrimai parodė, kad taikant konkurentinę radioterapiją įmanoma numatyti toksiškumą skiriant mažesnes gemcitabino dozes. Optimali saugaus gydymo gemcitabinu kartu su radioterapija schema su spindulinio gydymo dozėmis visiems vėžio tipams kol kas nėra nustatyta.

Nekonkurencinė radioterapija (taikoma > 7 dienas atskirai) – remiantis duomenų analize nepastebėta, kad daugiau nei 7 dienas iki ar po radioterapijos vartojamas gemcitabinas padidintų kitokį nei radiacinis odos pažeidimas toksiškumą.

Buvo pranešimų apie radiacinį taikinių audinių pažeidimą (t.y. ezofagitas, kolitas ir pneumonitas) vartojant gemcitabiną tiek konkurencinės, tiek nekonkurencinės radioterapijos atveju.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad vaistas toksiškai veikia reprodukciją. Nėštumo metu, ypač pirmaisiais trimis nėštumo mėnesiais, citotoksiški vaistiniai preparatai gali būti skiriami tik esant griežtoms klinikinėms indikacijoms, būtina pasverti naudos motinai ir galimos rizikos vaisiui santykį.

Laktacija
Nėra žinoma ar gemcitabino patenka į motinos pieną. Kai laktacijos metu gydymas Gemzar yra būtinas, reikia nutraukti kūdikio žindymą.

Vaisingo amžiaus moterys gemcitabino vartojimo metu turi vengti pastoti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gemcitabinas gali sukelti neryškų ar vidutinį nuovargį. Todėl net ir vartojamas taip kaip nurodoma, gemcitabinas gali tiek paveikti reakciją, kad gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus būtų sutrikdytas. Ypač jei kartu vartojama alkoholio.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pasitaikiusios nepageidaujamo reakcijos į Gemzar buvo: pykinimas su arba be vėmimo, padidėjęs kepenų transaminazių (AST/ALT) ir šarminės fosfatazės kiekis pasitaikė vidutiniškai 60% pacientų; proteinurija ir hematurija buvo vidutiniškai 50% pacientų; dispnėja pasireiškė 10 – 40% pacientų (didžiausias dažnis plaučių vėžiu sergantiems pacientams); alerginiai odos bėrimai atsirado vidutiniškai 25% pacientų, o 10% pacientų dėl bėrimo buvo niežulys. Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo vaisto dozės, infuzijos laiko ir laiko tarpų tarp infuzijų (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių tenka riboti dozę, yra trombocitų, leukocitų ir granuliocitų skaičiaus sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Organų sistemų klasė
Dažnis
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Labai dažni
Leukopenija, trombocitopenija, anemija.
(3 laipsnio neutropenija = 19,3 %; 4 laipsnio = 6 %).

Dažni
Febrilinė neutropenija.

Labai reti
Trombocitozė.
Imuninės sistemos sutrikimai
Labai reti
Anafilaktoidinė reakcija.
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Dažni
Anoreksija.
Nervų sistemos sutrikimai
Dažni
Galvos skausmas, mieguistumas, nemiga.
Širdies sutrikimai
Reti
Miokardo infarktas, širdies nepakankamumas, aritmija (daugiausia supraventrikulinės kilmės).
Kraujagyslių sutrikimai
Reti
Hipotenzija.

Labai reti
Periferinio vaskulito ir gangrenos klinikiniai požymiai.
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai
Labai dažni
Dispnėja.

Dažni
Kosulys, rinitas.

Nedažni
Plaučių edema.
Bronchų spazmas.
Intersticinis pneumonitas (žr. 4.4 skyrių).

Reti
ARDS.
Virškinimo trakto sutrikimai
Labai dažni
Pykinimas, vėmimas.

Dažni
Diarėja, vidurių užkietėjimas, stomatitas.
Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Labai dažni
Kepenų transaminazių (AST ir ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas.

Dažni
Bilirubino kiekio padidėjimas.

Reti
Gama-gliutamil transferazės kiekio padidėjimas (GGT).
Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Labai dažni
Alerginis odos išbėrimas, dažnai niežtintis.

Dažni
Prakaitavimas, niežėjimas, alopecjia.

Reti
Pleiskanojimas, pūslių ir žaizdų susidarymas, išopėjimas.

Labai reti
Sunkios odos reakcijos, įskaitant lupimąsi ir pūslinius odos išbėrimus.
Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai
Dažni
Mialgija, nugaros skausmas.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Labai dažni
Nežymi proteinurija, hematurija.

Reti
Inkstų nepakankamumas, hemolizini ureminis sindromas (žr. 4.4 skyrių).
Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Labai dažni
Edema arba periferinė edema. Į gripą panašūs simptomai, iš jų dažniausi: karščiavimas, galvos skausmas, nugaros skausmas, drebulys, raumenų skausmas, astenija, negalavimas ir anoreksija. Tai pat pasitaiko kosulys, rinitas, prakaitavimas ir miego sutrikimai. Karščiavimas ir astenija taip pat pasitaiko kaip atskiri simptomai.

Dažni
Karščiavimas, drebulys, astenija.
Buvo keli veido edemos atvejai.
Sužalojimai ir apsinuodijimai, procedūrų komplikacijos
Radiacinis toksiškumas ir radiacinis odos pažeidimas (žr. 4.5 skyrių).
Sutrikimų dažnis: labai dažni > 10%; dažni > 1% ir < 10%; nedažni > 0,1% ir < 1%; reti > 0,01% reti < 0,1%; labai reti <0,01%.

Gemcitabinas su paklitakseliu.
Buvo nustatytas toks 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnio padidėjimas (lyginant gemcitabino kartu su paklitakseliu ir vieno paklitakselio skyrimą).
Hematologinis toksiškumas: hemoglobinas (3L: 5,7% ir 1,9%; 4L: 1,1% ir 0,4%); trombocitai (3L: 5,3% ir 0%; 4L: 0,4% ir 0%); neutrofilai ir granuliocitai (3L: 31,3% ir 4,2%; 4L: 17,2% ir 6,6%); febrilinė neutropenija (3L: 4,6% ir 1,2%; 4L: 0,4% ir 0%).
Nehematologinis toksiškumas: nuovargis (3L: 5,7% ir 1,2%; 4L: 0,8% ir 0,4%); diarėja (3L: 3,1% ir 1,9%; 4L: 0% ir 0%).

Gemcitabinas su cisplatina.
Buvo nustatytas toks 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnio padidėjimas (lyginant gemcitabino kartu su cisplatina ir MVAC [metotreksatas, vinblastinas, doksorubicinas ir cisplatina] skyrimą).
Hematologinis toksiškumas: hemoglobinas (3L: 24% ir 16%; 4L: 4% ir 2%); trombocitai (3L: 29% ir 8%; 4L: 29% ir 13%).
Nehematologinis toksiškumas: pykinimas ir vėmimas (3L: 22% ir 19%; 4L 0% ir 2%); diarėja (3L: 3% ir 8%; 4L: 0% ir 1%); infekcija (3L: 2% ir 10%; 4L: 1% ir 5%); stomatitas (3L: 1% ir 18%; 4L: 0% ir 4%).

Gemcitabinas su karboplatina.
Buvo nustatytas toks 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnio padidėjimas (lyginant gemcitabino kartu su karboplatina ir vienos karboplatinos skyrimą).
Hematologinis toksiškumas: hemoglobinas (3L: 22,3% ir 5,7%; 4L: 5,1% ir 2,3%); neutrofilai (3L: 41,7% ir 10,9%; 4L: 28,6% ir 1,1%); trombocitai (3L: 30,3% ir 10,3%; 4L: 4,6% ir 1,1%).
Nehematologinis toksiškumas: kraujavimas (3L: 1,8% ir 0,0%; 4L: 0% ir 0%); febrilinė neutropenija (3L: 1,1% ir 0,0%; 4L: 0% ir 0%); infekcija be neutropenijos (3L: 0,6% ir 0,0%; 4L: 0% ir 0%).

4.9 Perdozavimas

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. Vienkartinė 5,7 g/m2 dozė buvo vartota 30 min. intravenine infuzija kas dvi savaites, ji sukėlė kliniškai toleruojamą toksiškumą. Pacientą, kuriam įtariamas vaisto perdozavimas, būtina stebėti, ypač tirti atskirų kraujo ląstelių kiekį, prireikus taikyti reikiamas pagalbos priemones.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogas, ATC kodas – L01BC05

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūros modeliuose
Gemcitabinas stipriai citotoksiškai veikia įvairių pelių ląstelių ir žmogaus naviko ląstelių kultūras. Jam būdingas specifinis poveikis ląstelės fazei: pirmiausia naikina ląsteles, kurios yra DNR sintezės (S-fazės) fazėje, ir tam tikromis sąlygomis slopina ląstelių progresiją G1/S fazių riboje. Gemcitabino citotoksiškumas in vitro priklauso ir nuo koncentracijos, ir nuo laiko.

Ikiklinikinis priešnavikinis aktyvumas
Tiriant gyvūnų navikų modelius, nustatyta, kad gemcitabino priešnavikinis aktyvumas priklauso nuo vartojimo protokolo. Kasdien vartojamas vaistas sukelia gyvūnų žūtį ir veikia silpnai priešnavikiškai. Tačiau, kai pagal protokolą gydoma kas 3 ar 4 dienas, galima skirti neletalines gemcitabino dozes, kurios efektyviai veikia daugelį pelių navikų.

Ląstelės metabolizmas ir veikimo mechanizmas
Ląstelėje nukleozidų kinazė gemcitabiną (dFdC) metabolizuoja iki aktyvaus nukleozido difosfato (dFdCDP) ir nukleozido trifosfato (dFdCTP). Citotoksinis gemcitabino poveikis pasireiškia dėl slopinamos DNR sintezės dviem dFdCDP ir dFdCTP būdais. Pirma, dFdCDP slopina ribonukleotidų reduktazę, kuri vienintelė katalizuoja reakciją, ir jos metu susidaro dezoksinukleozidų trifosfatų DNR sintezei. Šį fermentą slopina dFdCDP, todėl sumažėja bendroji dezoksinukleozidų, ypač dCTP, koncentracija. Antra, dFdCDP konkuruoja su dCTP dėl inkorporacijos į DNR (savipotenciacija). Į RNR gali būti inkorporuotas nedidelis gemcitabino kiekis. Taigi sumažėjusi dCTP koncentracija ląstelėje skatina dFdCTP inkorporuotis į DNR. Epsilon DNR polimerazė nesugeba pašalinti gemcitabino ir pataisyti ilgėjančią DNR grandinę. Kai gemcitabinas įsijungia į DNR, papildomas nukleotidas prisijungia prie ilgėjančios DNR grandinės. Po šio proceso visiškai slopinama tolesnė DNR sintezė (užmaskuota grandinės pabaiga). Gemcitabinas, įsijungęs į DNR, skatina užprogramuotą ląstelės žūtį, vadinamą apoptoze.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika
Septynių tyrimų metu buvo tirta 353 pacientų gemcitabino farmakokinetika. Tirta 121 moteris ir 232 vyrai nuo 29 iki 79 metų. Apie 49% šių pacientų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35% - buvo diagnozuotas kasos vėžys. Toliau nurodyti farmakokinetikos rodikliai buvo nustatyti skiriant 500-2592 mg/m2 dozę per 0,4-1,2 val. infuziją. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (nustatyta per 5 min. po infuzijos) – 3,2-45,5 μg/ml (12,1-172,9 μmol/ml).

Vidutinis centrinės kameros pasiskirstymo tūris – 12,4 l/m2 moterims ir 17,5 l/m2 vyrams (svyravimas tarp individų - 91,9%).
Vidutinis periferinės kameros pasiskirstymo tūris – 47,4 l/m2. Periferinės kameros pasiskirstymo tūris nepriklauso nuo lyties.

Jungimasis su plazmos baltymais – nereikšmingas.

Sisteminis klirensas svyruoja nuo 29,2 l/h/m2 iki 92,2 l/h/m2 priklausomai nuo lyties ir amžiaus (svyravimas tarp individų – 52,2%). Moterų klirensas yra apie 25% mažesnis negu vyrų. Moterų ir vyrų klirensas su amžiumi lėtėja.

Mažiau kaip 10% pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaisto pavidalu.
Inkstų klirensas – 2-7 l/h/m2.
Pusinės eliminacijos periodas svyruoja nuo 42 min. iki 94 min. priklausomai nuo amžiaus ir lyties. Rekomenduojamos gemcitabino dozės eliminacija faktiškai turi baigtis per 5-11 val. nuo infuzijos pradžios. Vieną kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas nesikumuliuoja.

Metabolizmas
Gemcitabiną greitai metabolizuoja kepenų, inkstų, kraujo ir kitų audinių citidino deaminazė. Dėl vaisto metabolizmo ląstelėje susidaro gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (dFdCMP, dFdCDP ir dFdCTP), iš kurių dFdCDP ir dFdCTP yra aktyvūs. Šių intraląstelinių metabolitų neaptinkama plazmoje ar šlapime. Pagrindinis metabolitas – 2’-deoksi-2’,2’-difluoruridinas (dFdU) – yra neaktyvus, jo nustatoma plazmoje ir šlapime.

dFdCTP kinetika
Šio metabolito nustatoma periferinio kraujo mononuklearuose. Toliau pateikiama informacija apie šias ląsteles. Galutinis pusinės eliminacijos laikas yra 0,7-12 val. Intraląstelinė koncentracija didėja proporcingai gemcitabino 35-350 mg/m2/30 min dozei, susidaro 0,4-5 μg/ml pastovi koncentracija. Kai gemcitabino koncentracija plazmoje pasiekia 5 μg/ml, dFdCTP koncentracija daugiau nedidėja. Tai rodo, kad jo susidarymo ląstelėje mechanizmas yra įsotinamas. Gemcitabino koncentracija plazmoje po 1000 mg/m2/30 min. dozės būna didesnė kaip 5 μg/ml maždaug 30 min. po infuzijos ir didesnė kaip 0,4 μg/ml kitą valandą.

dFdU kinetika
91-98% gemcitabino virsta dFdU. Didžiausia koncentracija plazmoje (praėjus 3-15 min. po 1000 mg/m2 30 min. infuzijos) – 28-52 μg/ml. Mažiausia koncentracija vaistą vartojant kartą per savaitę – 0,07-1,12 μg/ml, kumuliacijos požymių nėra. Koncentracija plazmoje mažėja pagal trifazę kreivę. Vidutinis galutinės fazės pusinės eliminacijos periodas yra 65 val. (33-84 val.).
Vidutinis centrinės kameros pasiskirstymo tūris – 18 l/m2 (11-22 l/m2).
Vidutinis pasiskirstymo tūris, kai yra pastovi koncentracija, (Vss) – 150 l/m2 (96-228 l/m2).
Klirensas – 2,5 l/h/m2 (1-4 l/h/m2).

Bendroji eliminacija
Per savaitę su šlapimu išsiskiria 92-98%, iš kurių 99% - dFdU pavidalu, 1% išsiskiria su išmatomis.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Iki 6 mėnesių trukusių kartotinių dozių tyrimų su pelėmis ir šunimis metu pagrindinis stebėtas poveikis buvo hemopoezės slopinimas. Šis poveikis, sąlygotas vaisto citotoksiškumo, buvo grįžtamas – išnyko nustojus vartoti vaistą. Reakcijos sunkumas priklausė nuo gydymo režimo ir dozės.

Gemcitabinas tyrimuose in vivo sukėlė citogenetinių pažeidimų. Jis sukėlė progresyvią mutaciją in vitro pelės limfomos (L5178Y) modelyje. Gemcitabinas pelių patinams sukelia laikiną hipospermatogenezę, kuri priklauso nuo gydymo protokolo ir dozės. Tiriant gyvūnus, nustatyta, kad gemcitabinas veikia patinų vaisingumą, tačiau panašaus poveikio patelių vaisingumui nestebėta. Neatlikta ilgalaikių tyrimų su gyvūnais gemcitabino kancerogeniškumui nustatyti.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Gemzar 200 mg milteliai infuziniam tirpalui:
Manitolis
Natrio acetatas
Vandenilio chlorido rūgštis (pH reguliuoti)
Natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

Arba

Gemzar 1 g milteliai infuziniam tirpalui:
Manitolis
Natrio acetatas
Vandenilio chlorido rūgštis (pH reguliuoti)
Natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje. “Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu”.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai. Paruoštas Gemzar turi būti suvartotas per 24 valandas.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Sausą medžiagą laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.
Cheminis ir fizinis praskiesto preparato stabilumas nustatytas 24 valandoms 30 C temperatūroje. Mikrobiologiniu požiūriu preparatą reikia suvartoti iš karto. Jei nesuvartojama iš karto paruošus, už laikymo sąlygas ir laiką iki vartojimo atsako vartotojas, normaliai laikas iki suvartojimo neturi viršyti 24 valandų laikant kambario temperatūroje, nebent tirpalo paruošimas buvo atliktas kontroliuojamomis patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.
Gemzar tirpalo nelaikyti šaltai, nes gali įvykti precipitacija.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Vienas buteliukas, kuriame yra 200 mg gemcitabino.

Arba

Vienas buteliukas, kuriame yra 1 g gemcitabino.

I tipo stiklo buteliukai, užkimšti halobutilo gumos kamščiu ir uždengti aliuminio gaubteliu su polipropileno dangteliu.

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Tirpinimas
Ruošiant tirpalą, reikia pridėti mažiausiai 5 ml injekcinio 9 mg/ml natrio chlorido tirpalo (be konservantų) į 200 mg buteliuką ar mažiausiai 25 ml injekcinio 9 mg/ml natrio chlorido tirpalo (be konservantų) į 1 g buteliuką, turi susidaryti skaidrus tirpalas. Ruošiant tirpalą tirpiklį lėtai švirkšti į buteliuką nukreipus srovę palei vidinę buteliuko sienelę. Pakratyti, kad ištirptų.
Prieš vartojimą paruoštą infuzinį tirpalą reikia apžiūrėti. Vartoti galima tik skaidrų ir neturinti nuosėdų tirpalą.

Maksimali gemcitabino koncentracija po ištirpinimo yra 38 mg/ml. Ruošiant didesnės koncentracijos tirpalą milteliai gali nepilnai ištirpti, todėl to reikia vengti. Paruošto tirpalo tūris yra 5,25 ml (200 mg buteliuko) arba 26,3 ml (1 g buteliuko) atitinkamai. Galimas vėlesnis tirpalo skiedimas injekciniu 9 mg/ml natrio chlorido tirpalu.
Likusį nesuvartotą tirpalą tinkamai išmesti.

Darbas su vaistiniu preparatu
Ruošiant tirpalą bei išmetant jo likučius reikia laikytis įprastų saugaus darbo su citotoksiniais preparatais taisyklių. Ruošti tirpalą reikia apsauginiame bokse, būtina dėvėti tinkamas apsaugines pirštines ir drabužius. Jei nėra apsauginio bokso, būtina naudoti kaukę ir apsauginius akinius.
Patekęs į akis preparatas gali sukelti rimtą sudirginimą. Akis, į kurias atsitiktinai pateko vaisto, nedelsiant ir gausiai plauti vandeniu. Jei akių sudirginimas ilgai nepraeina, reikia kreiptis į gydytoją. Jei tirpalo pateko ant odos, kruopščiai ją nuplaukite vandeniu.