Tazocin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

TAZOCIN 4,0 g/0,5 g milteliai injekciniam/infuziniam tirpalui

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Viename buteliuke yra 4,17 g piperacilino natrio druskos, atitinkančios 4 g piperacilino, ir 0,5366 g tazobaktamo natrio druskos, atitinkančios 500 mg tazobaktamo. Buteliuke yra 256 mg (11,16 miliekvivalento) natrio.
Preparato sudėtyje yra 1 mg dinatrio edetato (EDTA).

3. vaisto forma

Milteliai injekciniam/infuziniam tirpalui.

TAZOCIN yra balti ar beveik balti, sterilūs, išdžiovinti šaldant piperacilino ir tazobaktamo natrio druskų milteliai. Jie supilti į vienkartinius stiklinius buteliukus.

Piperacilino natrio druska gaminama iš D(-)-a-aminobenzilpenicilino. Cheminis piperacilino natrio druskos pavadinimas yra (2S, 5R, 6R)-6-[(R)-2-(4-ethyl-2,3 dioxo-1-
-piperazinecarboxamido)-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-
-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid.
Struktūrinė formulė:

Tazobaktamo natrio druska yra penicilino branduolio darinys, penicilano rūgšties sulfonas. Cheminis jo pavadinimas: (2S, 3S, 5R-)-3-methyl-7-oxo-3-(1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl)-4-
-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide.
Struktūrinė formulė:

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

TAZOCIN gydomos toliau išvardytos sisteminės ir (arba) lokalios infekcinės ligos, nustačius arba manant, jog jų sukėlėjai preparatui yra jautrūs. Juo galima gydyti kelių rūšių bakterijų sukeltas infekcines ligas, tarp jų ir tas, kurių sukėlėjai galėtų būti aerobai ir anaerobai (žr.5.1 skyrių).

Apatinių kvėpavimo takų infekcinės ligos.
Komplikuotos ar nekomplikuotos šlapimo organų infekcinės ligos.
Vidinės pilvo infekcinės ligos.
Odos ir jos darinių infekcinės ligos.
Bakterijų sukeltas sepsis.
Ginekologinės infekcinės ligos, tarp jų pogimdyminis endometritas ir mažojo dubens uždegiminė liga.
Pacientų, kuriems yra neutropenija, bakterijų infekcijos ligos. Jeigu sukėlėjas nenustatytas, kartu reikia gydyti ir aminoglikozidais.
Kaulų ir sąnarių infekcinės ligos.

2 - 12 metų vaikai
TAZOCIN galima gydyti ligoninėje gulinčių 2 - 12 metų vaikų vidines infekcines pilvo ligas, tarp jų dėl plyšimo arba absceso komplikuotą apendicitą, peritonitą bei tulžies organų infekcinę ligą.

Skiriant antibakterinius preparatus, būtina atsižvelgti į patvirtintas rekomendacijas dėl jų racionalaus vartojimo.

4.2Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš gydymą paprastai reikia nustatyti sukėlėjų jautrumą kompleksinam piperacilino ir tazobaktamo preparatui. Kadangi TAZOCIN veikia daugelį gramteigiamų ir gramneigiamų aerobų bei anaerobų, todėl juo ypač naudinga gydyti mišrios infekcijos sukeltas ligas bei pradėti gydyti dar nežinant sukėlėjų jautrumo tyrimų rezultatų. Taigi TAZOCIN galima pradėti vartoti nelaukiant sukėlėjų jautrumo tyrimų rezultatų. Atsižvelgus į juos bei tuo atveju, jeigu gydomasis poveikis nepasireiškia, infekcinės ligos gydymą gali reikėti keisti.

Jeigu infekcinė liga sunki, TAZOCIN galima pradėti gydyti nelaukiant sukėlėjų jautrumo tyrimų rezultatų.

Kai kuriems žaliamėlės pseudomonos štamams TAZOCIN ir aminoglikozidai sukelia sinergetinį poveikį. Sudėtinio gydymo šiais preparatais, ypač pacientų, kurių organizmo atsparumas sumažėjęs, rezultatai buvo geri. Taip gydant, reikia skirti visą terapinę TAZOCIN ir aminoglikozido dozę. Gavus sukėlėjų jautrumo tyrimų rezultatus antimikrobinį gydymą reikia koreguoti.

Vienkartinę TAZOCIN dozę būtina lėtai (ne greičiau kaip per 3 – 5 min.) sušvirkšti arba per 20 - 30 minučių sulašinti į veną.
TAZOCIN miltelių tirpinimo instrukcija pateikta 6.6 skyriuje.

Gydymo trukmė
Gydymo trukmė priklauso nuo paciento būklės, užkrečiamosios ligos sunkumo ir bakteriologinių duomenų pokyčio.

Suaugusiems žmonėms ir 12 metų bei vyresniems paaugliams

Suaugusiems žmonėms ir paaugliams, kurių inkstų funkcija normali, paprastai reikia leisti po 4,5 g TAZOCIN kas 8 val.

Bendra paros dozė priklauso nuo infekcinės ligos sunkumo ir lokalizacijos. Ji gali svyruoti nuo 2,25 g iki 4,5 g, leidžiamų kas 6 val. arba kas 8 val.

Gydant nenustatytos hospitalinės infekcijos sukeltas apatinių kvėpavimo takų ligas, kartu su TAZOCIN reikia vartoti aminoglikozidų, kadangi jų sukėlėjai gali būti keliems antibiotikams atsparios žaliamėlės pseudomonos (Pseudomonas aeruginosa) padermės.

Suaugusius žmones, kuriems yra neutropenija, reikia gydyti visa TAZOCIN ir aminoglikozido terapine doze.

2 - 12 metų vaikams
Preparato rekomenduojama dozuoti taip, kaip nurodyta toliau.

Vaikų neutropenija
Mažiau negu 50 kg sveriantiems vaikams, kurių inkstų funkcija normali, rekomenduojama kas 6 val. leisti 90 mg/kg kūno svorio TAZOCIN dozę (80 mg piperacilino ir 10 mg tazobaktamo kilogramui kūno svorio) kartu su reikiama aminoglikozido doze.

Daugiau negu 50 kg sveriantiems vaikams reikia leisti suaugusio žmogaus TAZOCIN dozę kartu su reikiama aminoglikozido doze.

Infekcinė vaikų vidinė pilvo liga

Ne daugiau kaip 40 kg sveriantiems 2 - 12 metų vaikams, kurių inkstų funkcija normali, rekomenduojama kas 8 val. skirti po 112,5 mg/kg kūno svorio TAZOCIN dozę (100 mg piperacilino ir 12,5 mg tazobaktamo kilogramui kūno svorio).
Daugiau negu 40 kg sveriantiems 2 - 12 metų vaikams, kurių inkstų funkcija normali, TAZOCIN rekomenduojama dozuoti taip, kaip suaugusiems žmonėms, t.y. kas 8 val. skirti 4,5 g dozę (4 g piperacilino ir 0,5 g tazobaktamo).
Rekomenduojama gydyti ne trumpiau kaip 5 paras ir ne ilgiau kaip 14 parų. Paprastai preparato reikia vartoti mažiausiai dar 48 valandas po to, kai išnyksta ligos simptomai ir požymiai.

Mažesniems nei 2 metų vaikams
Mažesnių nei 2 metų vaikų TAZOCIN gydyti negalima tol, kol nebus sukaupta papildomos gydymo patirties.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Jeigu inkstų funkcija nepakankama arba pacientas hemodializuojamas, į veną leidžiamą vaistinio preparato dozę ir intervalus tarp jos vartojimo reikia mažinti atsižvelgiant į sutrikimo sunkumą. Rekomenduojamas dozavimas nurodytas lentelėje.

DOZAVIMAS SUAUGUSIEMS ŽMONĖMS, KURIŲ INKSTŲ FUNKCIJA SUTRIKUSI
Kreatinino klirensas (ml per min.)
Rekomenduojamas piperacilino ir tazobaktamo dozavimas
 40
Dozės koreguoti nereikia

20 - 40
Paros dozė: 12 g piperacilino ir 1,5 g tazobaktamo. Ji lygiomis dalimis, t. y. atitinkamai po 4 g ir 500 mg, skiriama kas 8 val.

 20
Paros dozė: 8 g piperacilino ir 1 g tazobaktamo. Ji lygiomis dalimis, t. y. atitinkamai po 4 g ir 500 mg, skiriama kas 12 val.

Dializuojamiems ligoniams didžiausia paros dozė yra 8 g piperacilino ir 1 g tazobaktamo. Kadangi hemodializės metu per 4 valandas iš organizmo pašalinama 30 - 50 piperacilino, po kiekvienos dializės reikia suleisti papildomai 2 g piperacilino ir 250 mg tazobaktamo. Pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama, dozės nustatymą palengvina piperacilino ir tazobaktamo koncentracijos matavimas kraujo serume.

Inkstų nepakankamumu ir infekcine vidine pilvo liga sergantiems 2 - 12 metų vaikams
Vaikų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme kompleksinio piperacilino ir tazobaktamo preparato farmakokinetika netirta. Rekomenduojamas dozavimas 2 - 12 metų vaikams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nurodytas lentelėje.

Kreatinino klirensas
Rekomenduojamas piperacilino ir tazobaktamo dozavimas

 50 ml/min.
Leisti 112,5 mg (100 mg piperacilino ir 12,5 mg tazobaktamo)/kg kūno svorio dozę kas 8 val.

 50 ml/min.
Leisti 78,75 mg (70 mg piperacilino ir 8,75 mg tazobaktamo)/kg kūno svorio dozę kas 8 val.

Nurodytas dozavimas yra tik apytikris. Gydymo metu būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda toksinio vaisto poveikio požymių. Atsižvelgiant į tai reikia iš naujo nustatyti dozę ir vartojimo intervalus.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, TAZOCIN dozės keisti nereikia.

Senyviems žmonėms
Senyviems žmonėms dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į inkstų funkciją.

Kompleksinė terapija TAZOCIN (kuriame yra EDTA) ir aminoglikozidais

Kadangi betalaktaminiai antibiotikai in vitro aminoglikozidus inaktyvuoja, TAZOCIN ir aminoglikozidus rekomenduojama leisti atskirai. Jeigu abiem preparatais gydyti vienu metu būtina, TAZOCIN ir aminoglikozidų miltelius reikia tirpinti ir skiesti atskirai (žr. 6.2 skyrių).
Tokiomis aplinkybėmis, kuriomis preparatų vartojimui kartu teikiama pirmenybė, pro infuzinės sistemos Y vietą leidžiamą naujos sudėties, tiekiamą buteliukuose, TAZOCIN, kuriame yra EDTA, tirpalą galima derinti tik su lentelėje išvardytais aminoglikozidais ir tik nurodytomis sąlygomis.

Aminoglikozidas

TAZOCIN dozė (g)
Atskiesto TAZOCIN tir- palo kiekis (ml)
Aminoglikozido tirpalo koncen- tracija+ (mg/ml)

Tinkamas skiediklis
Amikacinas
4,5
50, 100, 150
1,75 – 7,5
0,9  natrio chlorido arba 5  gliukozės tirpalas
Gentamicinas
4,5
100, 150
0,7 – 3,32
0,9  natrio chlorido tirpalas
+ Aminoglikozido dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į paciento kūno svorį, infekcinės ligos sunkumą (sunki, pavojinga gyvybei) ir inkstų funkciją (kreatinino klirensą)

TAZOCIN suderinamumas su kitais aminoglikozidais netirtas. Suderinamumas leidžiant pro infuzinės sistemos Y vietą nustatytas tik lentelėje nurodytos TAZOCIN dozės ir tik su nurodytu skiedikliu ir nurodytos koncentracijos amikacino ar gentamicino tirpalu. Pro infuzinės sistemos Y vietą leidžiant kitokiu būdu paruoštus tirpalus, TAZOCIN gali inaktyvuoti aminoglikozidus.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas bet kuriam betalaktaminiam antibiotikui (tarp jų penicilinams ar cefalosporinams) arba betalaktamazių inhibitoriui.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Atsargumo priemonės
Bendrosios atsargumo priemonės
Prieš pradedant gydymą TAZOCIN reikia tiksliai išsiaiškinti, ar pacientui nebuvo pasireiškusi padidėjusio jautrumo reakcija penicilinams, cefalosporinams ar kitokiems alergenams. Kai kuriems penicilinais, įskaitant TAZOCIN, gydytiems pacientams pasireiškė sunki, kartais net mirtina, padidėjusio jautrumo reakcija (anafilaksinė arba anafilaktoidinė, įskaitant šoką). Žmonėms, kurie yra jautrūs keliems alergenams, tokios reakcijos labiau tikėtinos. Pasireiškus stipriai padidėjusio jautrumo reakcijai, antibiotiko vartojimą būtina nutraukti. Pacientą gali prireikti gydyti epinefrinu ir kitomis skubios pagalbos priemonėmis.

Antibiotikų sukeliamas pseudomembraninis kolitas gali pasireikšti sunkiu, nepraeinančiu viduriavimu, kuris gali būti pavojingas gyvybei. Pseudomembraninio kolito simptomų gali atsirasti gydymo antibakteriniais preparatais metu arba po jo. Jam pasireiškus, TAZOCIN vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti ligonį tinkamai nuo šios komplikacijos gydyti, pvz., paskirti gerti teikoplanino ar vankomicino. Peristaltiką slopinančių preparatų vartoti draudžiama.

Laboratoriniai tyrimai
Gydant TAZOCIN, ypač jeigu ilgai, gali pasireikšti leukopenija ar neutropenija, todėl reikia periodiškai tirti ligonio kraujo gamybos funkciją.

Specialūs įspėjimai
Kai kurie betalaktaminiais antibiotikais gydomi pacientai pradėdavo kraujuoti. Kartais kraujavimas būna susijęs su kraujo krešėjimo tyrimo duomenų (pvz., krešėjimo laiko, trombocitų agregacijos ar protrombino laiko) pokyčiu ir labiau tikėtinas ligoniams, kurių inkstų funkcija nepakankama. Prasidėjus kraujavimui, TAZOCIN vartojimą reikia nutraukti ir pradėti tinkamai šią komplikaciją gydyti.

Viename šiame preparate esančio piperacilino grame yra 64 mg (2,79 miliekvivalento) natrio, galinčio padidinti šio jono kiekį organizme. Pacientams, kurių organizme yra nedaug kalio arba kurie vartoja kalio kiekį organizme mažinančių preparatų, gali pasireikšti hipokaliemija. Jiems patariama periodiškai matuoti elektrolitų kiekį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais
Kartu su TAZOCIN, kaip ir su kitais penicilinais, vartojant probenecido, ilgėja piperacilino ir tazobaktamo pusinės eliminacijos laikas, mažėja klirensas inkstuose, tačiau kiekvieno iš jų didžiausia koncentracija kraujo plazmoje nepakinta.
TAZOCIN ir vankomicino sąveikos nepastebėta.

Piperacilino vartojant kartu su vekuroniu, ilgėja pastarojo preparato sukeliama nervo ir raumens sinapsių blokada. Tikėtina, kad piperacilinas gali ilginti bet kurio nedepoliarizuojančio raumenis atpalaiduojančio preparato sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą, kadangi visų jų veikimo būdas yra vienodas.

Kartu su TAZOCIN vartojant heparino, geriamųjų antikoaguliantų ar kitokių kraujo krešėjimą, įskaitant trombocitų funkciją, veikiančių medikamentų, reikia dažniau atlikti reikiamus krešėjimo tyrimus ir reguliariai ligonį stebėti.

Piperacilinas gali lėtinti metotreksato išsiskyrimą iš organizmo, todėl reikia matuoti jo koncentraciją kraujo serume, kad nepasireikštų toksinis poveikis.

Biologinių skysčių tyrimų in vitro duomenų pokytis
Vartojant TAZOCIN, kaip ir kitokių penicilinų, gliukozės tyrimo šlapime vario redukavimo metodu (naudojant tabletes CLINITEST) rezultatai gali būti tariamai teigiami. Minėtą tyrimą patariama atlikti fermentiniu, t. y., gliukozės oksidazės reakcijos, būdu (pvz., naudojant DIASTIX arba TES-TAPE).

Kai kuriems TAZOCIN gydomiems pacientams buvo teigiamas Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testas, nors jų organizme aspergilų nebuvo. Nustatyta kryžminė reakcija tarp neaspergilinių polisacharidų ir polifuranozių bei Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testo. Vadinasi, teigiamus TAZOCIN gydomų pacientų minėto testo rezultatus reikia interpretuoti atsargiai ir patvirtinti kitokiu diagnostikos metodu.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Tyrimų metu piperacilino ir tazobaktamo preparatas pelėms ir žiurkėms embriotoksinio ir teratogeninio poveikio nesukėlė. Tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų, kuriais būtų tirtas sudėtinio piperacilino ir tazobaktamo preparato arba atskirai vartojamų piperacilino ar tazobaktamo poveikis nėščioms moterims, neatlikta. Nėščią moterį TAZOCIN galima gydyti tik nustačius, kad tikėtina nauda jai ir vaisiui bus didesnė už galimą riziką.

Žindymo laikotarpis
Nedidelis piperacilino kiekis išsiskiria su motinos pienu. Tazobaktamo koncentracija motinos piene netirta. Žindyvę TAZOCIN galima gydyti tik nustačius, kad tikėtina nauda jai ir kūdikiui bus didesnė už galimą riziką.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nežinomas.

4.8Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, kurias gali sukelti šis preparatas, išvardytos lentelėje. Jų dažnis vertintas pagal CIOMS kategorijas:

labai dažni  10 
dažni  1 
nedažni  0,1 ,  1 
reti  0,01 ,  0,1 
labai reti  0,01 

Organų sistemos Nepageidaujamos reakcijos

Infekcijos ir infestacijos
Dažni: grybelių infekcija.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai
Nedažni: leukopenija, neutropenija, trombocitopenija.
Reti: anemija, kraujavimo sutrikimai (tarp jų purpura, kraujavimas iš nosies, kraujavimo laiko pailgėjimas, eozinofilija ir hemolizinę anemija).
Labai reti: agranulocitozė, teigiama tiesioginė Kumbso reakcija, pancitopenija, dalinio tromboplastino laiko pailgėjimas, protrombino laiko pailgėjimas, trombocitozė.

Imuninės sistemos sutrikimai
Nedažni: padidėjusio jautrumo reakcija.
Reti: anafilaksinė arba anafilaktoidinė reakcija, įskaitant šoką.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai
Labai reti: albumino, gliukozės ar bendro baltymų kiekio sumažėjimas kraujyje, hipokaliemija.

Nervų sistemos sutrikimai
Nedažni: galvos skausmas, nemiga.

Kraujagyslių sutrikimai
Nedažni: hipotenzija, flebitas, tromboflebitas.
Reti: veido ir kaklo paraudimas.

Virškinimo trakto sutrikimai
Dažni: viduriavimas, pykinimas, vėmimas.
Nedažni: vidurių užkietėjimas, dispepsija, gelta, stomatitas.
Reti: pilvo skausmas, pseudomembraninis kolitas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai
Nedažni: alaninaminotransferazės ar aspartataminotransferazės padaugėjimas kraujyje.
Reti: bilirubino, šarminės fosfatazės ar gamagliutamiltransferazės padaugėjimas kraujyje, hepatitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai
Dažni: išbėrimas.
Nedažni: odos niežėjimas, dilgėlinė.
Reti: pūslinis dermatitas, daugiaformė eritema.
Labai reti: Stivenso ir Džonsono sindromas, toksinė epidermolizė.

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai.
Reti: artralgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai
Nedažni: kreatinino kiekio padidėjimas kraujyje.
Reti: intersticinis nefritas, inkstų funkcijos nepakankamumas.
Labai reti: karbamido azoto padaugėjimas kraujyje.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai
Nedažni: karščiavimas, injekcijos vietos reakcija.
Reti: raumenų sustingimas.

Pacientams, sergantiems cistine fibroze, piperacilinas dažniau gali sukelti karščiavimą ir išbėrimą.

Toliau aprašytos nepageidaujamos reakcijos pasireiškė pacientams, gydytiems steriliais piperacilino natrio druskos milteliais (angl. PIPRIL).
Odos ir poodinio audinio sutrikimai. Retai pasireiškė daugiaformė eritema, Stiveno ir Džonsono sindromas bei toksinė epidermolizė.
Virškinimo trakto sutrikimai. Cholestazinis hepatitas.
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai. Retai pasireiškė intersticinis nefritas ir inkstų funkcijos nepakankamumas.
Raumenų kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai. Raumenų atsipalaidavimo pailgėjimas.

4.9 Perdozavimas

TAZOCIN gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo pranešimų apie perdozavimo atvejus. Dauguma iš pasireiškusių reiškinių, įskaitant pykinimą, vėmimą ir viduriavimą, atsirado ir gydant įprastine rekomenduojama doze. Leidžiant didesnę, nei rekomenduojama, dozę į veną, gali padidėti nervų ir raumenų dirglumas arba ištikti traukulių priepuolis, ypač inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems ligoniams.

Intoksikacijos gydymas
Reikia gydyti palaikomosiomis ir simptominėmis priemonėmis, atsižvelgiant į paciento būklę.

Per didelę piperacilino arba tazobaktamo koncentraciją kraujo serume galima mažinti hemodialize (žr. 5.2 skyriaus poskyrį „Farmakokinetika žmonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme“)

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė  penicilinų deriniai (įskaitant beta laktamazių inhibitorius), piperacilinas ir betalaktamazių inhibitorius, ATC kodas  J01C R05.

TAZOCIN yra į veną leidžiamas kompleksinis pusiau sintetinio antibiotiko piperacilino natrio druskos ir betalaktamazių inhibitoriaus tazobaktamo natrio druskos preparatas.

Piperacilinas yra plataus antimikrobinio poveikio pusiau sintetinis penicilinas, veikiantis daug gramteigiamų ir gramneigiamų aerobinių ir anaerobinių bakterijų. Piperacilinas slopina bakterijų sienelės ir pertvaros sintezę, todėl sukelia baktericidinį poveikį. Tazobaktamas yra triazolilmetilpenicilano rūgšties sulfonas. Jis stipriai slopina daugelį betalaktamazių (tarp jų ir gaminamas plazmidėse bei chromosomose), kurios paprastai sukelia atsparumą penicilinams ir cefalosporinams, įskaitant trečios kartos cefalosporinus. Vidinis mikrobiologinis tazobaktamo aktyvumas yra labai mažas. Dėl tazobaktamo tampa platesnis TAZOCIN sudėtyje esančio piperacilino antimikrobinis poveikis: piperacilinas veikia ir daugelį betalaktamazes gaminančių bakterijų, kurios paprastai jam ir kitiems betalaktaminiams antibiotikams yra atsparios. Taigi TAZOCIN būdingos plataus antimikrobinio poveikio antibiotikų ir betalaktamazių inhibitorių savybės.

Mikrobiologija

TAZOCIN labai stipriai veikia piperacilinui jautrius ir betalaktamazes gaminančius piperacilinui atsparius mikroorganizmus.

Gramneigiamos bakterijos
Betalaktamazes gaminantys arba jų negaminantys Escherichia coli padermės, Citrobacter rūšys (tarp jų C. freundii ir C. diversus), Klebsiella rūšys (tarp jų K. oxytoca, K. pneumoniae), Enterobacter rūšys (tarp jų E. cloacea, E. aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia rūšys (tarp jų S. marcescens, S. liquifaciens), Salmonella, Shigella rūšys, Pseudomonas aeruginosa ir kitos pseudomonų rūšys (tarp jų P. cepacia, P. fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella rūšys (tarp jų Branhamella catarrhalis), Acinetobacter rūšys, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia rūšys, Campylobacter rūšys, Gardnerella vaginalis.

Tyrimai in vitro rodo, jog keliems antibiotikams atspariems žaliamėlės pseudomonos štamams TAZOCIN ir aminoglikozidų poveikis yra sinergetinis.

Gramteigiamos bakterijos
Betalaktamazes gaminantys arba jų negaminantys streptokokai (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. bovis, S. agalactuae, S. viridans, C ir D grupių streptokokai), enterokokai (E. faecalis, E. faecium), Staphylococcus aureus (išskyrus meticilinui atsparias padermes), S. saphrophyticus, S. epidermidis (koagulazei neigiami štamai), korinebakterijos, Lysteria monocytogenes, Nocardia rūšys.

Anaerobinės bakterijos
Betalaktamazes gaminantys arba jų negaminantys anaerobai, pvz., Bacteroides rūšys (tarp jų B. bivius, B. disiens, B. capillosus, B. melaninogenicus, B. oralis), Bacteroides fragilis grupė (joje ir B. fragilis, B. vulgatus, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. asaccharolyticus), Peptostreptpcoccus rūšys, Fusobacterium rūšys, Eubacterium grupė, Clostridia rūšys (tarp jų C. difficile, C. pafringens), Veillonella ir Actinomyces rūšys.

Jautrumas (visų amžiaus grupių žmonėms)

Lentelėje nurodyta mažiausia slopinamoji koncentracija (MSK).

MAŽIAUSIA SLOPINAMOJI KONCENTRACIJA

Mikroorganizmai

Jautrūs
Vidutiniškai jautrūs

Atsparūs
Enterobakterės
 16 mg/l
32 – 64 mg/l
 128 mg/l
Pseudomonos
 64 mg/l

 128 mg/l
Streptokokai
 1 mg/l

 2 mg/l
Stafilokokai
 8 mg/l

 16 mg/l
Anaerobai
 32 mg/l
64 mg/l
 128 mg/l

Skirtingose geografinėse vietovėse ir skirtingu laiku įgytas tam tikrų rūšių mikroorganizmų atsparumas gali skirtis. Reikėtų žinoti jų atsparumą toje vietovėje, kurioje preparatu gydoma, ypač sunkias infekcines ligas. Lentelėje pateikta informacija apie mikroorganizmus, jautrius sudėtiniam piperacilino ir tazobaktamo preparatui yra tik orientacinė.
Paskutinė Nacionalinio klinikinės laboratorijos standartų komiteto (angl. NCCLS) nuoroda aerobų jautrumui nustatyti yra: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Įteisinta penktuoju standartiniu NCCLS dokumento M7-A5 leidimu (Vol. 20, No 2. 2000. NCCLS, Wayne, PA).
Nuoroda anaerobų jautrumui nustatyti yra: Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing for Anaerobic Bacteria. Jos įteisintos ketvirtuoju standartiniu NCCLS dokumento M11-A4 leidimu (Vol. 17, No 22. 1997. NCCLS, Wayne, PA).
 Formalių NCCLS nuorodų streptokokų jautrumui nustatyti nėra, todėl lentelėje pateikiama WYETH kompanijos rekomenduojamos koncentracijos reikšmės.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas
Vidutinė piperacilino ir tazobaktamo koncentracija kraujo plazmoje tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė, nurodyta 1-ojoje ir 2-ojoje lentelėse. Didžiausia piperacilino ir tazobaktamo koncentracija kraujo plazmoje atsiranda tuoj pat po injekcijos arba infuzijos į veną. Kartu su tazobaktamu suleisto piperacilino koncentracija kraujo plazmoje būna tokia pati, kaip ir suleidus ekvivalentišką dozę vien piperacilino.

1 lentelė. Piperacilino ir tazobaktamo koncentracija suaugusių žmonių kraujo plazmoje po 5 min. trukusios medikamentų infuzijos į veną (tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė)

PIPERACILINO KONCENTRACIJA KRAUJO PLAZMOJE (mikrogramai/ml)
Piperacilino ir tazobak-
tamo dozė

5** min.

30 min.

1 val.

2 val.

3 val.

4 val.
4 g ir 500 mg
364
165
92
37
16
7

TAZOBAKTAMO KONCENTRACIJA KRAUJO PLAZMOJE (mikrogramai/ml)
Piperacilino ir tazobakta- mo dozė

5**min.

30 min.

1 val.

2 val.

3 val.

4 val.
4 g ir 500 mg
34,3
17,9
10,8
4,8
2
0,9
** Baigus 5 minučių infuziją

2 lentelė. Piperacilino ir tazobaktamo koncentracija suaugusių žmonių kraujo plazmoje po 30 min. trukusios medikamentų infuzijos į veną (tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė)

PIPERACILINO KONCENTRACIJA KRAUJO PLAZMOJE (mikrogramai/ml)
Piperacilino ir tazobaktamo dozė

30** min.

1 val.

1,5 val.

2 val.

3 val.

4 val.
4 g ir 500 mg
298
141
87
47
16
7

TAZOBAKTAMO KONCENTRACIJA KRAUJO PLAZMOJE (mikrogramai/ml)
Piperacilino ir tazobaktamo dozė

30** min

1 val.

1,5 val.

2 val.

3 val.

4 val.
4 g ir 500 mg
33,8
17,3
11,7
6,8
2,8
1,3
** Baigus 30 minučių infuziją

Tuo metu, kai koncentracija yra ne didesnė kaip 100 mikrogramų/ml, prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 21  piperacilino ir 23  tazobaktamo.

Piperacilinas ir tazobaktamas plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose ir skysčiuose, įskaitant žarnyno gleivinę, tulžies pūslę, plaučius ir tulžį.

Biotransformacija
Piperacilinas metabolizuojamas į mažai veiklų desetilpiperaciliną, tazobaktamas  į vieną neveiklų metabolitą.

Eliminacija
Piperacilinas ir tazobaktamas iš organizmo išsiskiria pro inkstus glomerulų filtracijos ir aktyviosios sekrecijos būdu. Nepakitęs piperacilinas iš organizmo išskiriamas greitai, 68  pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu. Daugiausia tazobaktamo ir jo metabolito pasišalina pro inkstus, 80 dozės – nepakitusio preparato, kita dalis  metabolito pavidalu. Piperacilino, tazobaktamo bei desetilpiperacilino išsiskiria ir su tulžimi.

Po vienos ar kartotinių dozių pavartojimo sveikų savanorių kraujo plazmoje kompleksinio piperacilino ir tazobaktamo preparato pusinės eliminacijos laikas buvo 0,7 – 1,2 val. Inkstų klirensui mažėjant, piperacilino ir tazobaktamo pusinės eliminacijos laikas ilgėja.

Farmakokinetika žmonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme
Piperacilino ir tazobaktamo pusinės eliminacijos laikas ilgėja, mažėjant kreatinino klirensui inkstuose. Pacientų, kurių kreatinino klirensas mažesnis nei 20 ml/min., organizme piperacilino pusinės eliminacijos laikas yra 2 kartus, tazobaktamo  4 kartus ilgesnis, palyginti su žmonių, kurių inkstų funkcija normali. Jeigu kreatinino klirensas mažesnis nei 40 ml/min., patariama keisti dozę (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Hemodialize iš organizmo pašalinama 30 – 50  piperacilino ir tazobaktamo, papildomai 5  tazobaktamo pašalinama metabolitų pavidalu. Pilvaplėvės dialize pašalinama apytikriai 6  piperacilino ir 21  tazobaktamo dozės. 18  tazobaktamo dozės pašalinama metabolito pavidalu. Kaip preparatą dozuoti dializuojamiems ligoniams nurodyta 4.2 skyriaus poskyryje„Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Farmakokinetika ligonių, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme
Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme piperacilino ir tazobaktamo pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, tačiau jiems dozės keisti nereikia.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis
Ar kompleksinis preparatas ir kiekviena jo veiklioji medžiaga atskirai gali sukelti kancerogeninį poveikį, ilgalaikiais tyrimais netirta. Plačiai tirtas galimas piperacilino ir tazobaktamo mutageninis poveikis. Įvairių įprastinių tyrimų in vitro metu mutageninio poveikio preparatai nesukėlė.

Teratogeninis poveikis
Kompleksinio piperacilino ir tazobaktamo vaistinio preparato poveikis dauginimosi funkcijai tirtas su žiurkėmis. Tokios dozės, apskaičiuotos kilogramui kūno svorio, kurios yra ekvivalentiškos didžiausiai terapinei paros dozei, rekomenduojamai vartoti žmogui, gyvūnų vaisingumo nesutrikdė.

Specifinių, gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis ir kūdikį krūtimi maitinančiomis moterimis duomenų nėra (žr. 4.6 skyrių).

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio edetatas (EDTA)
Citrinų rūgštis

6.2 Nesuderinamumas

Viename švirkšte ar infuziniame butelyje TAZOCIN su kitais vaistiniais preparatais maišyti negalima, kadangi suderinamumas netirtas.

Jeigu TAZOCIN vartojama kartu su kitais antibiotikais, juos reikia leisti atskirai, išskyrus 4.2 skyriuje bei 6.6 skyriuje išvardytus antibiotikus aminoglikozidus.

TAZOCIN negalima maišyti su tirpalais, kuriuose yra tik natrio vandenilio karbonato, kadangi galimas cheminis nestabilumas.

Ringerio laktato tirpalas suderinamas tik su preparatu TAZOCIN, kuriame yra EDTA.

TAZOCIN negalima maišyti su kraujo preparatais ar albuminų hidrolizatais.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

Paruoštas TAZOCIN tirpalas, laikomas kambario temperatūroje, tinka vartoti 24 val., o laikomas šaldytuve (2C - 8C temperatūroje)  48 val.
Tirpalo likutį reikia sunaikinti.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25C temperatūroje.
Kaip reikia laikyti paruoštą TAZOCIN tirpalą, nurodyta 6.3 skyriuje.

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

6.5Pakuotė ir jos turinys

TAZOCIN 4,0 g/0,5 g buteliukai yra stikliniai (lieti), užkimšti butilo kaučiuko kamščiu, kuris uždengtas aliumininiu ar plastmasinu nuplėšiamuoju dangteliu.
Vienoje pakuotėje yra 1 arba 12 buteliukų.

6.6 Specialūs reikalavimai likučiams naikinti

Tirpinimo ir skiedimo instrukcija

Tirpalas leisti į veną
Vieno TAZOCIN buteliuko turinį reikia tirpinti tokiame tinkamo tirpiklio kiekyje, koks nurodytas lentelėje. Tirpiklį suleidus, buteliuką reikia pasukioti tol, kol milteliai ištirps. Jei buteliukas sukiojamas nuolat, paprastai milteliai ištirpsta per 5 - 10 minučių. Paruoštas TAZOCIN yra gelsvas arba bespalvis tirpalas. Iš buteliuko jis turi būti išsiurbiamas švirkštu.
TAZOCIN (piparacilino ir tazobaktamo) buteliukas
Suderinamo tirpiklio kiekis, kurį reikia leisti į buteliuką
TAZOCIN 4,0 g/0,5 g)
20 ml

Tinkami tirpikliai:
- injekcinis 0,9 natrio chlorido tirpalas;
- sterilus injekcinis vanduo;
- 5 gliukozės tirpalas
- Ringerio laktato tirpalas (tinka tik preparatui TAZOCIN, kuriame yra EDTA, žr. 6.2 skyrių).

Paruoštą TAZOCIN tirpalą galima skiesti reikiamu vieno iš tinkamų skiediklių, kuriuos galima injekuoti į veną, kiekiu, pvz., 50 - 150 ml.

Tinkami skiedikliai:
- injekcinis 0,9 natrio chlorido tirpalas;
- sterilus injekcinis vanduo;
- injekcinis 5 gliukozės tirpalas;
- injekcinis 6 dekstrano tirpalas izotoniniame natrio chlorido tirpale.

 Vieną preparato dozę rekomenduojama skiesti ne didesniu kaip 50 ml injekcinio vandens kiekiu.
Betalaktaminius antibiotikus in vitro sumaišius su aminoglikozidais, gali gerokai sumažėti aminoglikozidų aktyvumas. Vis dėlto nustatyta, kad tam tikrame tirpiklyje ištirpinto amikacino ar gentamicino tirpalą, kurio koncentracija yra specifinė, su TAZOCIN tirpalu in vitro maišyti galima (žr. 4.2 skyriaus poskyrį „Kompleksinė terapija TAZOCIN (kuriame yra EDTA) ir aminoglikozidais“).