Estrofem

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Estrofem 1 mg plėvele dengtos tabletės.
Estrofem 2 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg ar 2 mg estradiolio (estradiolio hemihidrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos nurodytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Estrofem 1 mg: raudonos, plėvele dengtos, abipusiai išgaubtos tabletės, su užrašu NOVO 282. Skersmuo 6 mm.

Estrofem 2 mg: mėlynos, plėvele dengtos, abipusiai išgaubtos tabletės, su užrašu NOVO 280. Skersmuo 6 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Estrofem 1 mg/ 2 mg:
Hormonų pakeičiamoji terapija (HPT), esant estrogenų trūkumo simptomams po menopauzės.

Estrofem 1mg/2 mg:
Osteoporozės profilaktika moterims po menopauzės, kurioms yra didelė osteoporozinių kaulų lūžių rizika ir jos netoleruoja kitų vaistų, skirtų osteoporozės profilaktikai, arba šie vaistai joms yra kontraindikuotini.

Estrofem ypač tinka moterims, kurioms buvo atlikta histerektomija (pašalinta gimda), todėl joms nereikia kombinuoto gydymo estrogenais kartu su progestagenais. Estrofem negalima skirti moterims, kurioms nepašalinta gimda, nebent kartu skiriama tinkamo progestageno mažiausiai 10-12 paskutinių kiekvieno ciklo dienų.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Estrofem yra vien estrogeno turintis vaistas, skirtas pakaitiniam gydymui hormonu. Pradiniam menopauzės simptomų gydymui bei tolesniam gydymui būtina vartoti mažiausią efektyvią vaisto dozę trumpiausią įmanomą gydymo laikotarpį (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Estrofem dozė keičiama į didesnę ar mažesnę, jeigu po 3 mėnesių simptomus mažinantis poveikis yra nepakankamas, arba jeigu vaistas nepakankamai toleruojamas. Mineralų kauluose netekimo profilaktikai paprastai užtenka 1-2 mg estradiolio per parą dozės, todėl ilgalaikei osteoporozės profilaktikai didesnės dozės paprastai nevartojamos.

Estrofem yra geriamas po 1 tabletę per dieną be pertraukų. Moterų po histerektomijos ir po menopauzės gydymas gali būti pradėtas bet kokią tinkamą dieną. Jeigu dar yra menstruacijos, gydymas pradedamas penktą kraujavimo dieną. Moterims, kurioms neatlikta histerektomija, vaisto reikia skirti kartu su progestagenu. Progestageno tipas, dozė bei gydymo trukmė turi būti tokia, kad sukeltų pakankamą estrogeno skatinamą endometriumo proliferacijos slopinimą (taip pat žiūrėti skyrių 4.4.).

Jeigu pacientė užmiršo išgerti 1 tabletę, tą tabletę reikia praleisti. Praleista vaisto dozė moterims, kurioms nebuvo atlikta histerektomija, gali padidinti neciklinio kraujavimo ir tepimo galimybę.

Moterims po histerektomijos nerekomenduojama kartu su estrogenu skirti ir progestageną, išskyrus tuos atvejus, jeigu anksčiau buvo diagnozuota endometriozė.

4.3. Kontraindikacijos

Nustatytas, praeityje buvęs arba įtariamas krūties vėžys.
Nustatytas arba įtariamas nuo estrogenų priklausantis piktybinis navikas, pvz., endometriumo vėžys.
Nežinomos etiologijos kraujavimas iš lytinių organų.
Negydoma endometriumo hiperplazija.
Praeityje buvusios arba šiuo metu esančios idiopatinės venų tromboembolinės ligos (giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos tromboembolija).
Šiuo metu esančios arba neseniai buvusios tromboembolinės arterijų ligos (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
Ūminė kepenų liga, arba praeityje buvusios kepenų ligos, kol kepenų funkciniai rodikliai nesunormalėja.
Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.
Porfirija.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydant pomenopauzinius simptomus, HPT turi būti skiriama tik tuo atveju, jei šie simptomai neigiamai įtakoja gyvenimo kokybę. Visais atvejais būtina ne rečiau kaip kartą per metus įvertinti riziką ir naudą, ir HPT tęsti tik tol, kol nauda yra didesnė negu rizika.

Vyresnių nei 65 metų moterų gydymo patirtis yra ribota.

Pacientės ištyrimas prieš skiriant vaistą ir tolesnis jos stebėjimas

Prieš pradedant gydyti HPT arba pakartotinai skiriant HPT, būtina išsamiai surinkti ligonės bei jos šeimos anamnezę. Taip pat būtina ištirti pacientės fizinę būklę (dubens organus ir krūtis), atkreipiant dėmesį į galimas vaisto vartojimo kontraindikacijas bei specialius įspėjimus. Skiriant vaistą rekomenduojama reguliariai tikrinti ligonę; apžiūrų dažnis ir tyrimų apimtis nustatoma individualiai. Moterims reikia paaiškinti, apie kokius pakitimus krūtyse būtina pranešti gydytojui arba slaugytojai (žiūrėkite skyrių „Krūties vėžys“ žemiau). Kiti tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami remiantis įprastomis medicininės patikros rekomendacijomis, atsižvelgiant į klinikinę situaciją kiekvienu individualiu atveju.

Atvejai, kai būtina papildoma pacientės priežiūra

Sergant kai kuriomis ligomis arba sirgus jomis praeityje, ir/arba jei jos pasunkėjo nėštumo laikotarpiu, arba vartojant hormonų pakeičiamąją terapiją, ligonę reikia ypač atidžiai stebėti. Būtina žinoti, jog skiriant Estrofem šios ligos gali atsinaujinti arba pasunkėti:

- Gimdos lejomioma arba endometriozė.
Buvusios tromboembolinės ligos arba esantys šių ligų rizikos faktoriai (žr. žemiau).
Nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pvz., pirmojo laipsnio krūties vėžio paveldimumas.
- Hipertenzija.
Kepenų ligos (pvz., kepenų adenoma).
Cukrinis diabetas su kraujagyslių pažeidimu arba be jo.
Tulžies pūslės akmenligė.
- Migrena arba stiprūs galvos skausmai.
- Sisteminė raudonoji vilkligė.
- Buvusi endometriumo hiperplazija (žr. žemiau).
- Epilepsija.
- Bronchinė astma.
- Otosklerozė.

Atvejai, kai būtina nedelsiant nutraukti vaisto vartojimą

Gydymą reikia nutraukti, pasireiškus bet kuriai vaisto vartojimo kontraindikacijai bei šiais atvejais:

- Atsiradus geltai arba sutrikus kepenų funkcijai.
- Ryškiai padidėjus arteriniam kraujospūdžiui.
- Atsiradus migrenos tipo galvos skausmams.
- Pastojus.

Endometriumo hiperplazija

Moteris, kurioms gimda nepašalinta ir yra nežinomos etiologijos kraujavimas, ar moteris, kurioms gimda nepašalinta ir kurios anksčiau buvo gydytos vien estrogenais, prieš gydymą Estrofem reikia ypač kruopščiai ištirti, kad būtų pastebėta galima per didelė endometriumo stimuliacija ar piktybinis procesas.

Ilgesnį laiką skiriant vien estrogenų, padidėja endometriumo hiperplazijos arba endometriumo karcinomos rizika (žr. 4.8 skyrių). Moterims, kurioms nepašalinta gimda, kartu su estrogenais vartojant progestageno mažiausiai 12 dienų per ciklą, minėta rizika žymiai sumažėja.

Geriant didesnes nei 2 mg estradiolio dozes, pridėtų progestagenų saugumas endometriumui tirtas nebuvo.

Moterims, kurių gimda nepašalinta, per pirmuosius gydymo mėnesius gali pasireikšti kraujavimas arba tepančios išskyros iš lytinių organų. Jei kraujavimas arba tepančios išskyros iš genitalijų atsiranda jau kurį laiką vartojant vaisto arba išlieka net ir nutraukus vaisto vartojimą, būtina išsiaiškinti šio reiškinio priežastį ir, esant reikalui, atlikti endometriumo biopsiją piktybiniam endometriumo pažeidimui atmesti.

Stimuliacija vien estrogenais gali sukelti ikinavikinę ar navikinę likusių endometriozės židinių transformaciją. Todėl moterims, kurioms histerektomija buvo atlikta dėl endometriozės, ypač jeigu yra žinoma, kad yra išlikę endometriozės židinių, prie pakeičiamojo gydymo estrogenais rekomenduojama pridėti progestageno.

Krūties vėžys

Atlikus randomizuotą, placebu kontroliuojamą tyrimą Women‘s health Initiative (WHI, Moterų sveikatos iniciatyva) bei epidemiologinius tyrimus, tarp jų Million Woman Study (MWS, Milijono moterų studiją), nustatyta, kad moterims keletą metų vartojančioms estrogenų, estrogenų-progestagenų sudėtinę HPT arba tibolono, padidėja rizika susirgti krūties vėžiu (žr. 4.8 skyrių).

Taikant bet kurią HPT, padidėjusi rizika išryškėja per kelerius vartojimo metus ir didėja, ilgėjant vaisto vartojimo laikui, tačiau nutraukus vaisto vartojimą ji grįžta į pradinį lygmenį per keletą metų (daugiausiai per penkerius metus).

MWS metu buvo nustatyta, kad skiriant konjuguotų kumelės estrogenų (KKE) arba estradiolio (E2) reliatyvi krūties vėžio rizika tapo didesnė, kai buvo pridedama progestageno – arba cikliškai, arba nenutrūkstamai, nepriklausomai nuo progestageno tipo. Nebuvo nustatyta, kad skirtingi vaisto vartojimo būdai keistų šią riziką.

WHI tyrimo metu nustatyta, kad skiriant nenutrūkstamą kombinuotą hormonų pakeičiamąją terapiją konjuguotais kumelių estrogenais ir medroksiprogesterono acetatu (KKEMPA), krūties vėžio matmenys buvo šiek tiek didesni bei dažniau metastazavo į sritinius limfmazgius, lyginant su placebu.

HPT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais-progestagenais, didina mamografinį krūties tankį, o tai gali neigiamai įtakoti radiologinę krūties vėžio diagnostiką.

Venų tromboembolija

Vartojant sisteminę hormonų pakeičiamąją terapiją, padidėja reliatyvi rizika susirgti tromboembolinėmis venų ligomis, t.y. giliųjų venų tromboze arba plaučių arterijos tromboembolija. Vieno randomizuoto kontroliuojamo tyrimo bei kelių epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, jog vartojančiosioms HPT rizika susirgti minėtomis ligomis padidėja nuo dviejų iki trijų kartų. Buvo nustatyta, kad HPT nevartojančioms 50-59 metų moterims tromboembolinės venų ligos pasireiškia 3 iš 1000 per 5 metus, o 60-69 metų moterims – 8 iš 1000. Tuo tarpu sveikoms 50-59 metų moterims, penkis metus vartojusioms HPT, tromboembolinių venų ligų padaugėjo 2-6 atvejais (vidurkis 4) iš 1000, o 60-69 metų moterims šių ligų padaugėjo 5-15 atvejais (vidurkis 9) iš 1000. Tikimybė pasireikšti šioms ligoms yra didesnė per pirmuosius HPT vartojimo metus.

Žinoma, kad tromboembolinių venų ligų rizikos faktoriai yra praeityje buvusios panašaus pobūdžio ligos, šeimos anamnezė, ryškaus laipsnio nutukimas (KMI>30 kg/m2) ir sisteminė raudonoji vilkligė. Nėra bendros nuostatos apie galimą varikozinių venų įtaką tromboembolinių venų ligų atsiradimui.

Ligonėms, kurios praeityje sirgo tromboembolinėmis venų ligomis arba joms yra nustatyta trombofilinė būklė, padidėja tromboembolinių venų ligų rizika. HPT gali dar labiau padidinti šią riziką. Jei ligonei praeityje yra pasireiškusios tromboembolinės ligos arba jei artimi jos giminaičiai sirgo šiomis ligomis, arba praeityje buvo pasikartojantys savaiminiai persileidimai, ligonę reikia ištirti dėl galimos trombofilinės predispozicijos. Neatlikus išsamaus trombofilinių faktorių ištyrimo ir nepradėjus gydymo antikoaguliantais, HPT tokioms ligonėms yra kontraindikuotina. Net ir skiriant joms antikoaguliantų, būtina atidžiai įvertinti HPT naudą ir galimą riziką.

Tromboembolinių venų ligų riziką gali laikinai padidinti ilgalaikė imobilizacija, masyvi trauma arba didelės apimties chirurginė intervencija. Kaip ir visiems ligoniams pooperaciniu laikotarpiu būtina imtis profilaktinių priemonių prieš galimas pooperacines tromboembolines venų komplikacijas. Jei planuojama chirurginė intervencija, ypač abdominalinė arba ortopedinė kojų operacija, po kurios numatoma ilgalaikė imobilizacija, esant galimybei rekomenduojama 4-6 savaites iki numatomos operacijos laikinai nutraukti HPT. HPT galima vėl pradėti vartoti tik tuomet, kai ligonė vėl galės laisvai vaikščioti.

Jei tromboembolinės venų ligos pasireiškia pradėjus vartoti HPT, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Ligones reikia įspėti, kad pasireiškus galimiems tromboembolinių komplikacijų simptomams (pvz., atsiradus skausmingam kojų patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, kvėpavimo sutrikimui), jos nedelsdamos kreiptųsi į savo gydytoją.

Koronarinė širdies liga

Randomizuotų kontroliuojamų tyrimų duomenimis, nuolatinė sudėtinė konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato HPT neturi teigiamo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai. Dviejų didelės apimties klinikinių tyrimų (WHI ir HERS [Heart and oestrogen/ progestin Replacement Study]) duomenys rodo, kad pirmaisiais vaisto vartojimo metais gali padidėti sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis rizika, taip pat nestebėta jokios naudos. Yra mažai kitų HPT preparatų randomizuotų kontroliuojamų tyrimų, vertinusių poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirtingumui nuo šių ligų, duomenų. Todėl nežinoma, ar šis poveikis būdingas ir kitiems HPT preparatams.

Insultas

Vieno didelės apimties randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI tyrimo) metu nustatyta, kad sveikoms moterims vartojant nenutrūkstamą sudėtinę konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato HPT, padidėja insulto rizika (antrinis rezultatas). Nustatyta, kad iš 1000 HPT nevartojančių 50-59 metų moterų 3 susirgs insultu penkių metų bėgyje, o iš 1000 60-69 metų moterų insultu susirgs 11. Nustatyta, kad iš 1000 50-59 metų moterų, penkis metus vartojusių estrogenų ir medroksiprogesterono acetato, papildomai insultu susirgs nuo 0 iki 3 (vidurkis – 1). Iš 1000 60-69 metų moterų papildomai insultu susirgs nuo 1 iki 9 (vidurkis 4). Tačiau nežinoma, ar insulto rizika padidėja ir vartojant kitus HPT preparatus.

Kiaušidžių vėžys

Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad ilgalaikis (mažiausiai 5-10 metų) vien estrogenų HPT preparatų vartojimas moterims, kurioms atlikta histerektomija, buvo susijęs su padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Nežinoma, ar ilgalaikis sudėtinės HPT vartojimas kelia kitokią riziką nei vienų estrogenų preparatai.

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susikaupimą organizme, todėl pacientes su sutrikusia širdies arba inkstų funkcija reikia atidžiai stebėti. Moteris su terminaliniu inkstų nepakankamumu reikia ypač atidžiai stebėti, nes gali padidėti veikliųjų Estrofem medžiagų koncentracija kraujyje.

Estrogenų arba estrogenų-progestagenų HPT vartojančias moteris, kurioms nustatyta hipertrigliceridemija, būtina atidžiai stebėti, nes žinomi reti atvejai, kai tokias moteris gydant estrogenais ryškiai padidėjo trigliceridų koncentracija kraujo plazmoje, ir tai sąlygojo pankreatitą.

Estrogenai padidina skydliaukės hormonus jungiančio globulino koncentraciją, o tai savo ruožtu padidina cirkuliuojančio bendro skydliaukės hormono, nustatomo atliekant su baltymu sujungto jodo tyrimą, T4 (nustatant frakcionavimo būdu arba radioimuninės analizės metodu) arba T3 (nustatant radioimuninės analizės metodu) koncentraciją. Mažėja dervos surišamo T3 kiekis, tai atspindi padidėjusią skydliaukės hormonus surišančio globulino koncentraciją. Nesurištų T3 ir T4 koncentracija nepakinta. Taip pat gali padidėti ir kitų jungiančiųjų baltymų, t.y. kortikosteroidus jungiančio globulino, lytinius hormonus jungiančio globulino, koncentracija kraujo serume, todėl atitinkamai padidėja kortikosteroidų ir lytinių hormonų koncentracija kraujyje. Nesujungtų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nepakinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzino/renino substrato, alfa-I-antitripsino, ceruloplazmino) koncentracija.

Nėra akivaizdžių įrodymų apie kognityvinės (pažintinės) funkcijos pagerėjimą. Kai kurie duomenys, gauti atlikus WHI tyrimą, leidžia manyti apie galimą padidėjusią demencijos riziką moterims, pradėjusioms vartoti nenutrūkstamą sudėtinį gydymą KKE ir MPA nuo 65 metų. Nėra žinoma, ar šiuos duomenis galima taikyti jaunesnėms moterims po menopauzės ar kitiems HPT preparatams.

Pacientėms, kurioms yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbcija, būklės rimtumas turi būti apsvarstytas prieš paskiriant Estrofem. Pacientės turi būti atidžiai stebimos.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Estrogenų metabolizmas gali sustiprėti vartojant juos kartu su medžiagomis, indukuojančiomis vaistų metabolizme dalyvaujančius fermentus, ypač citochromo P450 sistemos fermentus. Tai prieštraukuliniai vaistai (pvz., fenobarbitalis, fenitoinas, karbamazepinas) bei antibakteriniai vaistai (pvz., rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).
Nors ritonaviras ir nelfinaviras yra stiprūs inhibitoriai, vartojami kartu su steroidiniais hormonais jie pasižymi priešingu indukuojančiu poveikiu. Augaliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolės, gali skatinti estrogenų metabolizmą.

Kliniškai sustiprėjus estrogenų metabolizmui, gali susilpnėti jų poveikis ir pakisti kraujavimo iš gimdos pobūdis.

4.6. Nėštumas ir žindymas

Estrofem negalima skirti nėštumo laikotarpiu. Jeigu pastojama vartojant Estrofem, vaisto vartojimą būtina nedelsiant nutraukti. Daugumos epidemiologinių studijų duomenys rodo, kad atsitiktinis kombinuotų estrogenų ir progestagenų poveikis vaisiui nesukelia teratogeninių arba fetotoksinių efektų.

Estrofem negalima skirti žindymo laikotarpiu.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nėra.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Klinikinių tyrimų duomenys

Šalutinis vaisto poveikis klinikinių tyrimų metu pasireiškė mažiau nei 10% pacienčių. Dažniausiai pasitaikančios šalutinės reakcijos yra krūtų jautrumas, skausmas, pilvo skausmas, edema, galvos skausmas.
Gydant Estrofem gali pasireikšti toliau išvardintos šalutinės reakcijos.

Organų sistema
Labai dažni >1/10
Dažni >1/100; <1/10
Nedažni
>1/1000; <1/100
Reti >1/10000; <1/1000
Psichikos sutrikimai

Depresija

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Akies sutrikimai

Matymo sutrikimai

Kraujagyslių sutrikimai

Venų tromboembolija

Virškinimo trakto sutrikimai

Pilvo skausmas ar pykinimas
Dispepsija, vėmimas, meteorizmas, pilvo pūtimas

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Akmenys tulžies takuose

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Bėrimas ar dilgėlinė

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Kojų raumenų mėšlungis

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Krūtų jautrumas, padidėjimas ar skausmas

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Edema

Tyrimai

Padidėjęs kūno svoris

Krūties vėžys

Daugelio epidemiologinių tyrimų bei vieno randomizuoto placebu kontroliuojamo tyrimo (Women‘s Health initiative, WHI) duomenimis, moterims, neseniai vartojusioms arba šiuo metu vartojančioms HPT, bendra krūties vėžio rizika didėja ilgėjant HPT vartojimo trukmei.

Vartojant vien estrogenų HPT reliatyvi rizika (RR), nustatyta po kartotinės originalių 51 epidemiologinio tyrimo (kurių metu > 80 % vartojo vien estrogenų HPT) ir epidemiologinio MWS (Million Women Study) tyrimo duomenų analizinės, buvo panaši, atitinkamai 1,35 (95 % PI 1,21-1,49) ir 1,30 (95 % PI 1,21-1,40).

Keletas epidemiologinių tyrimų pateikė duomenis apie krūties vėžio riziką vartojant kombinuotą estrogenų ir progestagenų HPT; nustatyta, kad bendra krūties vėžio rizika vartojant sudėtinius preparatus yra didesnė nei vartojant vien estrogenus.

Atlikus MWS buvo nustatyta, kad moterims, vartojančioms įvairių tipų estrogenų ir progestagenų sudėtinę HPT, krūties vėžio rizika buvo didesnė (reliatyvi rizika 2,00, 95 % PI 1,88-2,12) nei vartojančioms vien estrogenų (reliatyvi rizika 1,30, 95 % PI 1,21-1,40) arba vartojančioms tibolono (reliatyvi rizika 1,45, 95 % PI 1,25-1,68).

WHI tyrimo metu buvo nustatyta, kad vidutinė rizika visoms moterims, 5,6 metų vartojusioms sudėtinę estrogenų-progestagenų HPT (KKEMPA), buvo 1,24 (95 %CI 1,25-1,68), lyginant su placebu.

Toliau pateikiama absoliuti rizika, apskaičiuota pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis:
Įvertinus žinomą susirgimų krūties vėžiu vidurkį išsivysčiusiose šalyse, MWS tyrimo metu nustatyta, kad:
Iš 1000 moterų nuo 50 iki 64 metų, kurios niekada nevartojo HPT preparatų, 32 susirgs krūties vėžiu.
Iš 1000 moterų, kurios šiuo metu arba anksčiau vartojo HPT preparatų, priklausomai nuo vaisto vartojimo trukmės, papildomai susirgs:
vartojančios tik estrogenų HPT preparatų:
 5 metus: nuo 0 iki 3 (vidurkis = 1,5)
 10 metų: nuo 3 iki 7 (vidurkis = 5)
vartojančios sudėtinių estrogenų ir progestagenų PHT preparatų:
· 5 metus: nuo 5 iki 7 (vidurkis = 6)
· 10 metų: nuo 18 iki 20 (vidurkis = 19)

WHI tyrimo metu nustatyta, kad 50‑79 metų moterims, stebėtoms 5,6 metų, dėl sudėtinės estrogenų ir progestagenų HPT (KKEMPA) invazinis krūties vėžys papildomai diagnozuotas 8 moterims 10 000 moterų metų.

Apibendrinus tyrimo duomenis nustatyta, kad:
16 placebo grupės moterų iš 1000 per penkis metus bus diagnozuojamas invazinis krūties vėžys.
1000 moterų, kurioms buvo taikyta sudėtinė estrogenų ir progestagenų HPT (KKEMPA), papildomų atvejų skaičius per penkis vartojimo metus bus nuo 0 iki 9 (vidurkis = 4).

Moters amžius, kai pradedama taikyti HPT (45-65 metų), neturi didelės įtakos papildomų krūties vėžio atvejų skaičiui (žr. 4.4 skyrių).
Endometriumo vėžys

Moterims, kurioms nepašalinta gimda, endometriumo hiperplazijos ir endometriumo vėžio rizika didėja, ilgėjant estrogenų vartojimo laikui. Remiantis epidemiologinių studijų duomenimis, 5 moterims iš 1000 50-65 metų moterų, kurios nevartojo HPT preparatų, bus diagnozuojamas endometriumo vėžys. Nustatyta, kad vartojant vienų estrogenų, rizika didėja priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės ir yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė, lyginant su HPT nevartojančiomis moterimis. Gydymą estrogenais papildžius progestagenu, ši padidėjusi rizika žymiai sumažėja.

Patirtis, gauta įdiegus vaistą į rinką

Be jau minėtų šalutinių reakcijų pavieniais atvejais stebėtos toliau išvardintos reakcijos, kurios gali būti susijusios su gydymu Estrofem. Šios reakcijos pasireiškė labai retai (<1/10 000 pacienčių metų). Patirtis rodo, kad įdiegus vaistą į rinką per mažai pranešama apie nepageidaujamas reakcijas, ypač įprastines ir gerai žinomas. Taigi, vertinant nurodytą dažnį į tai reikia atsižvelgti.
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai: nereguliarus kraujavimas iš gimdos*.
Nervų sistemos sutrikimai: migrenos paūmėjimas, insultas, galvos svaigimas, depresija.
Virškinimo trakto sutrikimai: viduriavimas.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: alopecija (išplikimas).
Padidėjęs kraujospūdis.

Gydant kitais estrogenais pasireiškė šios šalutinės reakcijos:
Miokardo infarktas, stazinis širdies nepakankamumas.
Tulžies pūslės ligos.
Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura, niežulys.
Makšties kandidozė.
Gimdos gleivinės vėžio (žr. skyrių 4.4.), hiperplazijos išsivystymo ar fibroidinių gimdos navikų dydžio padidėjimo rizika*.
Nemiga.
Epilepsija.
Libido sutrikimai (netikslinama).
Bronchų astmos paūmėjimas.
Galima demencija (žr. 4.4 skyrių).

*Moterims, kurioms gimda nepašalinta.

4.9. Perdozavimas

Perdozavimas gali pasireikšti pykinimu ir vėmimu. Gydymas simptominis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

ATC kodas: GO3C A03.

Vien estrogeno turintis vaistas nepertraukiamai hormonų pakeičiamąjai terapijai.

Estradiolis. Veiklioji medžiaga, sintetinis 17β-estradiolis yra chemiškai ir biologiškai identiškas endogeniniam žmogaus organizmo estradioliui. Vartojamas esant estrogenų sintezės nepakankamumui menopauzės laikotarpiu. Jis palengvina menopauzės sukeltus simptomus. Estrogenai apsaugo nuo kaulų tankio sumažėjimo, sukelto menopauzės ar kiaušidžių pašalinimo.

Menopauzės sukelti simptomai susilpnėja jau per pirmąsias gydymo savaites.

Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu yra susijęs su padidėjusia kaulų struktūros kaita ir sumažėjusia kaulų mase. Estrogenų poveikis kaulų mineraliniam tankiui priklauso nuo dozės. Apsauginis vaisto poveikis išlieka, kol yra taikomas gydymas. Nutraukus HPT preparatų vartojimą, kaulų masė mažėja panašiu greičiu, kaip ir vaisto nevartojusioms moterims.

WHI tyrimo duomenys bei kitų tyrimų metaanalizė įrodė, kad HPT – tiek estrogenų, tiek estrogenų ir progestagenų - taikymas sveikoms moterims sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių bei kitų osteoporozinių lūžių riziką. HPT taip pat apsaugo nuo kaulų lūžių moteris, kurioms nustatytas mažas kaulų tankis ir/arba diagnozuota osteoporozė, tačiau tai įrodantys duomenys dar nėra pakankami.

Estrofem poveikis kaulų mineraliniam tankiui buvo tirtas dviejų metų trukmės dvigubai aklo atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo moterys ankstyvuoju pomenopauziniu laikotarpiu (n=166), metu. 41 moteris iš jų buvo gydyta 1 mg ir 42 moterys – 2 mg Estrofem. Estrofem 1 mg ir 2 mg žymiai sumažino juosmeninės stuburo dalies ir šlaunikaulio kaulų masės sumažėjimą, lyginant su placebu. Vartojant 1 mg ir 2 mg dozę vidutinis juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinio tankio procentinio pokyčio skirtumas, lyginant su placebu, atitinkamai buvo 4,3% ir 5,3%, šlaunikaulio kaklelio – atitinkamai 4,0% ir 3,9%. Šlaunikaulio gumburo pokyčiai po 2 gydymo metų atitinkamai buvo 3,3% ir 3,2%.

61% ir 68% moterų juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinis tankis išliko toks pats arba padidėjo gydant atitinkamai 1 mg ar 2 mg Estrofem.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Išgerta mikronizuota 17β-estradiolio forma greitai absorbuojasi iš virškinimo trakto. Jis ekstensyviai metabolizuojamas pirmojo pasažo metu kepenyse ir kituose virškinimo trakto organuose. Išgėrus 2 mg dozę per 6 valandas susidaro maždaug 44 pg/ml (30-50 pg/ml) didžiausia koncentracija plazmoje. 17β-estradiolio pusinės eliminacijos periodas yra apie 18 valandų. Kraujyje jis cirkuliuoja susijungęs su lytinius hormonus sujungiančiu globulinu (37%) ir albuminais (61%). Maždaug 1-2% vaisto lieka nesujungto. 17β-estradiolio metabolizmas vyksta daugiausia kepenyse ir žarnyne, taip pat organuose taikiniuose, ir susidaro mažiau veiklūs ar neveiklūs metabolitai, įskaitant estroną, katecholestrogenus ir kelis estrogeno sulfatus bei gliukuronidus. Estrogenai išsiskiria su tulžimi, kur jie yra hidrolizuojami ir reabsorbuojami (enterohepatinė cirkuliacija), o daugiausia - su šlapimu biologiškai neveiklių junginių pavidalu.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Estradiolio galimas toksinis poveikis yra gerai žinomas. Kitų ikiklinikinių saugumo tyrimo duomenų, išskyrus tuos, kurie nurodyti kituose vaisto aprašo skyriuose, reikšmingų vaistą skiriančiam gydytojui nėra.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Visų dozių tablečių pagrindo sudėtis:
Laktozės monohidratas
Kukurūzų krakmolas
Želatina
Talkas
Magnio stearatas

Tabletę dengianti plėvelė:
Estrofem 1 mg: hipromeliozė, talkas, titano dioksidas (E171), propileno glikolis ir raudonasis geležies oksidas (E172).
Estrofem 2 mg: hipromeliozė, talkas, titano dioksidas (E171), makrogolis 400 ir indigokarminas (E132).

6.2. Nesuderinamumas

Nėra.

6.3. Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Negalima laikyti aukštesnėje kaip 25 C temperatūroje. Negalima šaldyti. Talpyklę laikyti išorinėje dėžutėje.

6.5. Pakuotės pobūdis ir turinys

1x28 tabletės kalendorinio disko pakuotės.

Kalendorinio disko pakuotė su 28 tabletėm susideda iš trijų dalių:
Pagrindas pagamintas iš spalvoto, neperšviečiamo polipropileno.
Žiedo formos viršus, pagamintas iš peršviečiamo polistireno.
Centrinis diskas, pagamintas iš spalvoto, nepermatomo polistireno.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės

6.6. Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Specialių reikalavimų nėra.