Angeliq

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Angeliq 1 mg/2 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 1 mg estradiolio (estradiolio hemihidrato pavidalu) ir 2 mg drospirenono.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 46 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra rausvos spalvos, apvalios, išgaubtais paviršiais, jų vienoje pusėje taisyklingame šešiakampyje įspaustos raidės ,,DL“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

Hormonų pakeičiamoji terapija moterims, kurioms yra estrogenų nepakankamumo simptomų praėjus daugiau nei metams po menopauzės.

Osteoporozės profilaktika moterims po menopauzės, kurioms yra didelė kaulų lūžių rizika ateityje ir kurios netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai skirtų vaistų, arba jie yra kontraindikuotini.

(Taip pat žr. 4.4 skyrių)

Vyresnių kaip 65 metų moterų gydymo patirtis yra ribota.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Moterys, nevartojančios hormonų pakeičiamosios terapijos (HPT) arba keičiančios kitą nuolat vartojamą sudėtinį preparatą, gali pradėti gydymą bet kuriuo metu. Keičiant ciklinį, nuoseklų kombinuotos HPT režimą, gydytis reikia pradėti kitą dieną po ankstesniojo pabaigos.

Dozavimas

Viena tabletė per parą. Kiekviena lizdinė plokštelė yra skirta 28 gydymo dienoms.

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti nekramtytą, užsigeriant nedideliu kiekiu skysčio, neatsižvelgiant į valgį. Gydymas yra nepertraukiamas, todėl, pabaigus pakuotę, nauja pradedama nedarant pertraukos. Geriausiai tabletes vartoti kasdien tuo pačiu metu. Pamiršus išgerti tabletę, tai reikia atlikti kaip įmanoma greičiau. Tačiau jeigu praėjo daugiau negu 24 valandos, papildomos tabletės gerti nereikia. Pamiršus išgerti kelias tabletes iš eilės, gali prasidėti kraujavimas iš makšties.

Pomenopauzinių simptomų gydymui turėtų būti vartojama mažiausia efektyvi dozė.

Pradedant gydyti ir toliau gydant pomenopauzinius simptomus, reikia vartoti mažiausią efektyvią dozę kuo trumpesnį laiką (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Papildoma informacija ypatingoms pacienčių grupėms 

Vaikų populiacija

Angeliq neskiriamas vaikams ir paaugliams.

Senyvo amžiaus pacientės

Duomenų, rodančių, kad senyvoms pacientėms reikia keisti dozę, nėra. Dėl 65 metų ir vyresnių moterų žr. 4.4 skyrių.

Pacientės, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Moterys, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, drospirenoną toleruoja gerai (žr. 5.2 skyrių). Moterims, kurioms yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Angeliq kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių).

Pacientės, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Moterims, kurioms yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pastebėta šiek tiek padidėjusi drospirenono koncentracija, tačiau nėra tikėtina, kad šis padidėjimas būtų kliniškai reikšmingas (žr. 5.2 skyrių). Moterims, kurioms yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, Angeliq kontraindikuotinas (žr. 4.3 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Nenustatytos priežasties kraujavimas iš makšties.
• Esamas, buvęs ar įtariamas krūties vėžys.
• Esamas ar įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pvz., endometriumo vėžys).
• Negydyta endometriumo hiperplazija.
• Buvusi arba esama venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija).
• Aktyvi arba neseniai buvusi arterijų tromboembolinė liga (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė arba persirgta kepenų liga, kol kepenų funkcijos rodikliai nėra normalūs.
• Nustatyti trombofiliniai sutrikimai (pvz., baltymo C, baltymo S arba antitrombino nepakankamumas, žr. 4.4 skyrių).
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba ūminis inkstų nepakankamumas.
• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pomenopauziniams simptomams gydyti HPT pradedama tik tada, kai simptomai neigiamai veikia gyvenimo kokybę. Kiekvienu atveju bent kartą per metus reikėtų atidžiai įvertinti HPT riziką ir naudą ir šį gydymą tęsti tik tol, kol naudos daugiau nei rizikos.

Nepakanka duomenų, įrodančių, ar ankstyvos menopauzės gydymas HPT sukelia kokią nors riziką.

Dėl mažesnės absoliučios rizikos jaunoms moterims naudos ir rizikos santykis joms gali būti palankesnis nei vyresnėms.

Pacientės medicininis ištyrimas ir vėlesnis būklės stebėjimas

Prieš pradedant ar atnaujinant HPT, reikia surinkti išsamią pacientės ir šeimos anamnezę. Fizinį tyrimą (įskaitant dubens ir krūtų) reikia atlikti atsižvelgiant į anamnezės duomenis, kontraindikacijas ir įspėjimus. Gydant rekomenduojami periodiniai patikrinimai, kurių dažnis ir būdas yra parenkami kiekvienai moteriai individualiai. Moterims reikia patarti, kad apie krūtų pokyčius jos praneštų gydytojui ar slaugytojui. Tyrimus, įskaitant vaizdinę diagnostiką, pvz., mamografiją, reikia atlikti laikantis esamos patikros praktikos ir atsižvelgiant į klinikinius pacientės poreikius.

Būklės, kurioms esant, pacientę reikia stebėti

Jei yra, anksčiau buvo ir (arba) nėštumo ar ankstesnio gydymo hormonais metu paūmėjo bent viena iš toliau išvardytų būklių, pacientę būtina atidžiai stebėti. Reikia atsižvelgti į tai, kad šios būklės gali pasikartoti ar paūmėti, gydant Angeliq:

• lejomioma (gimdos fibroidai) arba endometriozė,
• tromboembolinių sutrikimų rizikos faktoriai (žr. toliau),
• nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos faktoriai, pavyzdžiui, I laipsnio krūties vėžio paveldimumas,
• hipertenzija,
• kepenų sutrikimai (pavyzdžiui, kepenų adenoma),
• cukrinis diabetas (tiek pažeidęs kraujagysles, tiek jų nepažeidęs),
• tulžies akmenligė,
• migrena arba (stiprus) galvos skausmas,
• sisteminė raudonoji vilkligė,
• buvusi endometriumo hiperplazija (žr. toliau),
• epilepsija,
• bronchinė astma,
• otosklerozė.

Priežastys, dėl kurių reikia skubiai nutraukti gydymą

Gydymą reikia nutraukti, jei nustatoma kontraindikacija ir jeigu yra šios situacijos:

• gelta arba pablogėjusi kepenų funkcija,
• reikšmingai padidėjęs kraujospūdis,
• naujai prasidėjęs migreninio tipo galvos skausmas,
• nėštumas.

Endometriumo hiperplazija ir karcinoma

Kai ilgai vartojami vieni estrogenai, moterims, kurioms nepašalinta gimda, padidėja endometriumo hiperplazijos ir karcinomos rizika. Nustatyta, kad tik estrogenų preparatus vartojančioms moterims endometriumo vėžio rizika, priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės, yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė nei jų nevartojančioms moterims (žr. 4.8 skyrių). Nutraukus gydymą, ši rizika gali išlikti padidėjusi dar mažiausiai 10 metų.

Moterims, kurioms nepašalinta gimda, mažiausiai 12 dienų per mėnesį (28 dienų ciklą) cikliškai pridėjus progestogeno arba taikant nepertraukiamą sudėtinę estrogenų‑progestogenų terapiją, rizika, susijusi su vien estrogenų vartojimu, nepadidėja.

Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali prasidėti tarpciklinis kraujavimas arba atsirasti tepių išskyrų. Jeigu tarpciklinis kraujavimas prasideda arba tepių išskyrų atsiranda jau kurį laiką gydant arba tęsiasi užbaigus gydymą, reikia ieškoti priežasties, galbūt atlikti ir endometriumo biopsiją, kad būtų paneigta piktybinė liga.

Krūties vėžys

Remiantis bendrais duomenimis, nustatyta didesnė krūties vėžio rizika moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų‑progestogenų HPT, ir galima didesnė krūties vėžio rizika moterims, vartojančioms vien estrogenų HPT. Ši rizika priklauso nuo HPT vartojimo trukmės. 

Atsitiktinės atrankos placebu kontroliuotu Moterų sveikatos iniciatyvos (angl. Women’s Health Initiative – WHI) tyrimu ir epidemiologiniais tyrimais gauti panašūs duomenys, rodantys padidėjusią krūties vėžio riziką moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestogenų HPT. Ši padidėjusi rizika išryškėja maždaug po 3 metų (žr. 4.8 skyrių). Padidėjusi rizika išryškėja per keletą gydymo metų, tačiau užbaigus gydymą per kelerius metus (daugiausia per penkerius) grįžta iki pradinio lygio.

HPT, ypač kombinuotas gydymas estrogenais ir progestogenais, didina mamogramų tankį, o tai gali pasunkinti krūties vėžio radiologinę diagnostiką.

Venų tromboembolija

HPT yra susijusi su 1,3‑3 kartus padidėjusia venų tromboembolijos (VTE), t. y. giliųjų venų trombozės arba plaučių embolijos, rizika. Tokie sutrikimai labiau tikėtini pirmaisiais HPT metais negu vėliau (žr. 4.8 skyrių).

Bendrai pripažinti VTE rizikos veiksniai yra estrogenų vartojimas, vyresnis amžius, didelės apimties chirurginė operacija, pacientei ar jos šeimos nariams buvęs šis sutrikimas, nutukimas (KMI > 30 kg/m²), nėštumas arba pogimdinis laikotarpis, sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) ir vėžys. Nėra vieningos nuomonės apie galimą venų varikozės įtaką VTE.

Pacientėms, kurioms yra žinoma trombofilinė būklė, yra didesnė VTE rizika, ir HPT gali dar labiau padidinti šią riziką. Todėl tokioms pacientėms HPT vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Kaip ir visiems ligoniams po chirurginių operacijų, reikia apsvarstyti būtinybę imtis profilaktinių priemonių, apsaugančių nuo galimos VTE po operacijos. Jeigu planuojama ilgalaikė pooperacinė imobilizacija, likus 4‑6 savaitėms iki operacijos, rekomenduojama laikinai nutraukti HPT. Gydymo negalima atnaujinti tol, kol moteris taps visiškai mobilia. 

Moterims, nesirgusioms VTE, tačiau turinčioms pirmos eilės giminaičių, sirgusių tromboze jauname amžiuje, galima siūlyti išsitirti dėl VTE, tačiau tik po išsamios konsultacijos dėl tyrimo ribotumo (galima pastebėti tik dalį trombofilinių pakitimų). Jeigu nustatytas toks pat trombofilinis defektas, dėl kurio kiti šeimos nariai serga tromboze, arba jeigu defektas yra „sunkus“ (t.y. antitrombino, S baltymo ar C baltymo trūkumas arba keleto šių elementų trūkumas), HPT vartoti negalima.

Reikia atidžiai įvertinti HPT skyrimo naudos ir rizikos santykį moterims, kurios nuolat vartoja antikoaguliantus. 

Jeigu pradėjus gydymą pasireikškia VTE, preparato reikia nebevartoti. Pacientes reikia informuoti, kad atsiradus galimiems tromboembolijos simptomams (pavyzdžiui, skausmingam kojos patinimui, staigiam skausmui krūtinėje, dusuliui), nedelsdamos kreiptųsi į gydytoją.

Koronarinė širdies liga (KŠL)

Atsitiktinės atrankos kontroliuojamieji tyrimai neįrodo, kad KŠL sergančios arba nesergančios moterys, vartojančios sudėtinę estrogenų‑progestogenų arba tik estrogenų HPT, yra apsaugotos nuo miokardo infarkto. Vartojant sudėtinę estrogenų-progestogenų HPT, santykinė KŠL rizika šiek tiek padidėja. Kadangi bendra bazinė KŠL rizika labai priklauso nuo amžiaus, sveikoms moterims, kurioms turėtų greitai prasidėti menopauzė, papildomų KŠL atvejų dėl estrogenų-progestogenų vartojimo pasitaiko labai retai, tačiau tokių atvejų padaugėja vyresniame amžiuje.

Išeminis insultas

Vartojant sudėtinę estrogenų-progestogenų ir vien estrogenų terapiją, išeminio insulto rizika padidėja 1,5 karto. Santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ar menopauzės trukmės. Tačiau, kadangi insulto bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus, moterims, vartojančioms HPT, bendra išeminio insulto rizika didėja su amžiumi (žr. 4.8 skyrių).

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys pasitaiko daug rečiau nei krūties vėžys. Ilgalaikis (mažiausiai 5–10 metų) vien tik estrogenų HPT vartojimas yra susijęs su šiek tiek padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika (žr. 4.8 skyrių). Kai kurių tyrimų, taip pat ir WHI, duomenys rodo, kad ilgalaikis sudėtinių HPT preparatų vartojimas gali lemti tokią pačią arba šiek tiek mažesnę kiaušidžių vėžio riziką (žr. 4.8 skyrių).

Kitos būklės

Estrogenai gali sukelti skysčių susilaikymą, todėl pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti. 

Moteris, kurioms prieš gydymą nustatoma hipertrigliceridemija, estrogenų pakeičiamosios ar hormonų pakeičiamosios terapijos metu reikia atidžiai stebėti, nes tokias moteris gydant estrogenais retai ryškiai padidėjo trigliceridų koncentracija, ir tai sukėlė pankreatitą.

Estrogenai didina skydliaukės hormonus jungiančio globulino (angl. thyroid binding globulin, TBG) koncentraciją, dėl to daugėja cirkuliuojančio bendrojo skydliaukės hormono kiekis; tai nustatoma matuojant su baltymais sujungtą jodą, T4 (kolonėlinės chromatografijos arba radioimuniniu metodu) arba T3 koncentraciją (radioimuniniu metodu). Sumažėjęs dervos sugeriamas T3 kiekis rodo padidėjusią TBG koncentraciją. Laisvų T4 ir T3 koncentracijos nekinta. Serume gali padaugėti kitų jungiančiųjų baltymų, t. y. kortikosteroidus jungiančio globulino (angl. corticoid binding globulin, CBG), lytinius hormonus jungiančio globulino (angl. sex- hormone-binding globulin, SHBG), dėl to atitinkamai padaugėja cirkuliuojančių kortikosteroidų ir lytinių steroidų. Laisvų arba biologiškai aktyvių hormonų koncentracijos nekinta. Gali padaugėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno ir renino substrato, alfa₁ antitripsino ir ceruloplazmino).

HPT nepagerina pažintinės funkcijos. Kai kuriais duomenimis moterims, kurios nepertraukiamą sudėtinę arba tik estrogenų terapiją pradeda vyresnės kaip 65 metų, padidėja tikėtinos demencijos rizika.

Angeliq progestinas yra aldosterono antagonistas, turintis silpnų kalį tausojančių savybių. Daugeliu atvejų kalio koncentracija serume neturėtų padidėti. Tačiau klinikinio tyrimo metu kai kurioms drospirenoną vartojusioms pacientėms, kurioms buvo lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas ir kurios kartu vartojo kalį tausojančių vaistų (pvz., AKF inhibitorių, angiotenzino receptorių blokatorių ar nesteroidinių vaistų nuo uždegimo), šiek tiek, bet nereikšmingai, padidėjo kalio koncentracija serume. Todėl pacientėms, kurioms yra inkstų nepakankamumas bei kalio koncentracija serume prieš gydymą siekia viršutinę normos ribą, ypač kartu vartojančioms kalį tausojančių vaistų, pirmąjį gydymo mėnesį rekomenduojama tirti kalio koncentraciją serume (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Moteris, kurių kraujospūdis padidėjęs, gydant Angeliq, kraujospūdis gali sumažėti dėl aldosteronui antagonistinio drospirenono veikimo (žr. 5.1 skyrių). Angeliq neturėtų būti vartojamas hipertenzijai gydyti. Moterys, kurioms yra hipertenzija, turėtų būti gydomos pagal hipertenzijos gydymo gaires. 

Retkarčiais gali atsirasti chloazma, ypač jei moteriai jau buvo nėščiųjų chloazma. Moterims, linkusioms į chloazmą, HPT metu reikėtų vengti tiesioginių saulės ar ultravioletinių spindulių.

Kiekvienoje šio vaistinio preparato tabletėje yra 46 mg laktozės. Pacientės, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija ir kurios laikosi dietos be laktozės, turi atsižvelgti į šį tabletėje esantį laktozės kiekį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kitų vaistų poveikis preparatui Angeliq

Medžiagos, skatinančios SGK klirensą (skatinančios fermentus ir todėl mažinančios SGK veiksmingumą)

Estrogenų (ir progestogenų) metabolizmas gali pagreitėti kartu vartojant medžiagas, kurios indukuoja vaistus metabolizuojančius fermentus, ypač citochromo P450 fermentus. Tai prieštraukuliniai (pavyzdžiui, fenobarbitalis, fenitoinas, karbamezapinas) ir priešinfekciniai preparatai (pavyzdžiui, rifampicinas, rifabutinas, nevirapinas, efavirenzas).

Nors ritonaviras ir nelfinaviras yra žinomi kaip stiprūs inhibitoriai, jie, vartojami kartu su steroidiniais hormonais, priešingai, turi indukcinių savybių. Augaliniai preparatai, kurių sudėtyje įeina jonažolės (Hypericum perforatum), gali indukuoti estrogenų [ir progestogenų] metabolizmą. 

Kliniškai pagreitėjęs estrogenų ir progestogenų metabolizmas gali susilpninti jų poveikį ir pakeisti kraujavimo iš gimdos pobūdį.

Medžiagos, įvairiai veikiančios SGK klirensą: 

Kartu su SGK vartojami ŽIV/HCV proteazių inhibitoriai ir nenukleozidiniai atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai gali padidinti arba sumažinti estrogeno ar progestino, arba jų abiejų  koncentraciją plazmoje. Kai kuriais atvejais šie pokyčiais gali būti kliniškai reikšmingi.

Medžiagos, mažinančios SGK klirensą (fermentų inhibitoriai)

Stipraus ir vidutinio poveikio CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip azolo grupės priešgrybeliniai vaistai (pvz., itrokonazolas, vorikoazolas, flukonazolas), verapamilis, makrolidai (pvz., klaritromicinas, eritromicinas), diltiazemas ir greipfrutų sultys gali padidinti progestino ar estrogeno, arba jų abiejų koncentracijas. Drospirenono (vartojant 3 mg per parą) ir estradiolio (vartojant 1,5 mg per parą), vartojamų kartu, daugybinių dozių tyrime pastebėta, kad kartu vartojant stiprų CYP3A4 inhibitorių ketokonazolą 10 dienų, AUC (0–24 val.) padidėjo 2,30 karto (90%PI: 2,08; 2,54).

Estradiolio atveju, jokių pokyčių nepastebėta, nors jo ne taip stipriai veikiančio metabolito estrono AUC (0–24 val.) padidėjo 1,39 karto (90% PI: 1,27; 1,52).

Angeliq poveikis kitiems vaistiniams preparatams 

In vitro drospirenonas sugeba silpnai arba vidutiniškai slopinti P450 citochromo fermentus CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ir CYP3A4.

Remiantis vaistų sąveikos in vivo tyrimais, kurių metu moterys savanorės vartojo omeprazolą, simvastatiną ar midazolamą kaip žyminį substratą, kliniškai svarbi drospirenono 3 mg dozės įtaka kitų preparatų metabolizmui dėl sąveikos su citochromo P450 fermentine sistema nėra tikėtina.

Angeliq vartojant kartu su NVNU arba AKF inhibitoriais ar angiotenzino II receptorių blokatoriais,  kalio koncentracija serume neturėtų padidėti. Tačiau visų šių trijų grupių preparatų vartojimas kartu gali sukelti nedidelį kalio koncentracijos serume padidėjimą, kuris būna ryškesnis cukriniu diabetu sergančioms moterims.

Hipertenzija sergančioms moterims, kurios gydomos Angeliq ir antihipertenziniais vaistais, gali papildomai sumažėti kraujospūdis (žr. 4.4 skyrių).    

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Angeliq neskiriama nėštumo laikotarpiu. Jei vartodama Angeliq moteris pastoja, HPT reikia nutraukti nedelsiant. Nėra jokių klinikinių duomenų apie drospirenono poveikį nėštumo laikotarpiu. Gyvūnų tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmogui nežinoma. Dauguma iki šiol atliktų epidemiologinių tyrimų, kuriais vertintas neapdairaus estrogenų vartojimo su kitais progestogenais poveikis vaisiui, teratogeninio ar fetotoksinio poveikio neparodė.

Žindymas

Kūdikio žindymo laikotarpiu Angeliq vartoti negalima.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Angeliq gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Žemiau esančioje lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos pagal MedDRA organų sistemų klases (MedDRA SOCs). Dažniai yra paremti klinikinių tyrimų duomenimis. Nepageidaujamos reakcijos buvo registruotos septynių III fazės klinikinių tyrimų metu (n = 2424 moterys) ir laikomos bent galimai susijusios su Angeliq (E2 1mg/ DRSP 0,5, 1, 2 ar 3 mg dozės).

Dažniausiai pranešamos nepageidaujamos reakcijos buvo krūtų skausmas (>10%) ir per pirmuosius keletą mėnesių pasireiškęs kraujavimas ir tepios išskyros (>10%). Nereguliarus kraujavimas paprastai praeina toliau gydant (žr. 5.1 skyrių). Kraujavimų dažnis mažėja, ilgėjant gydymo trukmei. 

Apibūdinti tam tikrą reakciją ir jos sinonimus bei susijusias būkles yra naudojamas tinkamiausias MedDRA terminas.

Papildoma informacija ypatingoms pacientų grupėms

Toliau išvardyti nepageidaujami poveikiai, tyrėjo klasifikuojami kaip bent galimai susiję su Angeliq, buvo registruoti hipertenzija sergančioms moterims dviejuose klinikiniuose tyrimuose.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Hiperkalemija.

Širdies sutrikimai

Širdies nepakankamumas, prieširdžių plazdėjimas, pailgėjęs QT intervalas, kardiomegalija.

Tyrimai

Padidėjusi aldosterono koncentracija kraujyje.

Apie šiuos nepageidaujamus poveikius buvo pranešta, siejant juos su HPT vaistinių preparatų vartojimu: mazginė eritema, daugiaformė eritema, chloazma, hemoraginis dermatitas.

Krūties vėžio rizika

Nustatyta, kad moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestogenų terapiją ilgiau nei 5 metus, krūties vėžio rizika padidėja daugiau nei 2 kartus. Vien estrogenų preparatus vartojančioms moterims krūties vėžio rizika padidėja, tačiau žymiai mažiau nei toms, kurios vartoja estrogenų-progestogenų preparatus. Rizikos laipsnis priklauso nuo vartojimo trukmės (žr. 4.4 skyrių). Žemiau pateikiami didžiausio atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamo tyrimo (WHI tyrimas) ir didžiausio epidemiologinio tyrimo (MWS) rezultatai.

Milijono moterų tyrimas (Million Women Study) - apskaičiuota papildoma krūties vėžio rizika po 5 HPT vartojimo metų

a Papildomi atvejai skaičiuojami nuo bazinio dažnio išsivysčiusiose šalyse.

b Bendra rizika. Rizikos dydis nėra pastovus, jis didės, ilgėjant HPT vartojimo trukmei.

Pastaba: Krūties vėžio atvejų pagrindinis dažnis skirtingas kiekvienoje ES šalyje, todėl papildomų krūties vėžio atvejų skaičius irgi keičiasi proporcingai.

JAV WHI tyrimas – papildoma krūties vėžio rizika po 5 HPT vartojimo metų

a WHI tyrime dalyvavo moterys, kurioms pašalinta gimda, todėl krūties vėžio rizika nebuvo padidėjusi.

b Tyrime dalyvavo tik tos moterys, kurios iki tyrimo nevartojo HPT; per 5 pirmuosius HPT vartojmo metus rizikos padidėjimo nebuvo pastebėta. Po 5 vaisto vartojimo metų ši rizika buvo didesnė nei toms, moterims, kurios nevartojo HPT.

Endometriumo vėžio rizika

Moterys po menopauzės, kurioms nepašalinta gimda

Endometriumo vėžiu suserga 5-ios iš 1000 moterų, kurioms nepašalinta gimda ir kurios nevartoja HPT. Vien estrogenų HPT nerekomenduojama moterims, kurioms nepašalinta gimda, kadangi didėja gimdos gleivinės  vėžio rizika (žr. 4.4 skyrių). Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis, nustatyta, kad priklausomai nuo vien estrogenų preparatų vartojimo trukmės ir estrogeno dozės, papildomai diagnozuojama nuo 5 iki 55 endometriumo vėžio atvejų 1000-iui 50-65 metų amžiaus moterų.

Gydymą estrogenu papildžius progestogenu bent 12 dienų per ciklą, šio rizikos padidėjimo galima išvengti. Milijono moterų tyrimo duomenimis, po 5 metų sudėtinės HPT vartojimo (nuosekliai arba nepertraukiamai), endometriumo vėžio rizika nepadidėjo (RR=1,0 (0,8-1,2)).

Kiaušidžių vėžys

Ilgalaikis vien estrogenų ir sudėtinių estrogenų-progestogenų HPT vartojimas yra susijęs su nedaug padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Milijono moterų tyrime 5 metų trukmės HPT lėmė vieną papildomą atvejį iš 2500 vartojusiųjų.

Venų tromboembolijos rizika

HPT yra susijusi su 1,3-3 kartus didesne venų tromboembolijos (VTE), t.y. giliųjų venų trombozės ar plaučių embolijos, išsivystymo santykine rizika. Tai labiau tikėtina pirmaisiais HPT vartojimo metais (žr. 4.4 skyrių). Toliau pateikiami WHI tyrimo rezultatai.

WHI tyrimai – Papildoma VTE rizika per 5 vartojimo metus

^a Tyrime dalyvavo moterys, kurioms pašalinta gimda.

Koronarinės širdies ligos rizika

Koronarinės širdies ligos rizika nežymiai padidėja sudėtinę estrogenų-progestogenų HPT vartojusioms moterims, vyresnėms nei 60 metų (žr. 4.4 skyrių)

Išeminio insulto rizika

Gydymas vien estrogenais ir estrogenais-progestogenais susijęs su iki 1,5 karto didesne santykine išeminio insulto rizika. Vartojant HPT hemoraginio insulto rizika nepadidėja.

Ši santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ar vartojimo trukmės, bet bazinė rizika labai priklauso nuo amžiaus, todėl absoliuti insulto rizika moterims, vartojančioms HPT, didėja su amžiumi (žr. 4.4 skyrių).

Bendri WHI tyrimai  – Papildoma išeminio insulto rizika per 5 vartojimo metus^a

^a Skirtumo tarp išeminio ir hemoraginio insulto neaptikta.

Pranešta apie kitas nepageidaujamas reakcijas, siejamas su estrogenų ir progestogenų vartojimu:

• Tulžies pūslės akmenligė.
• Odos ir poodžio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura.
• Galima demencija vyresnėms kaip 65 metų pacientėms (žr. 4.4 skyrių).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Atliekant klinikinius tyrimus, ne didesnes kaip 100 mg drospirenono dozes savanoriai vyrai toleravo gerai. Remiantis gydymo kombinuotais geriamaisiais kontraceptikais patirtimi, galima tikėtis, kad perdozavus gali būti pykinimas ir vėmimas, o jaunoms merginoms ir kai kurioms moterims – kraujavimas iš makšties. Specifinių priešnuodžių nėra, todėl perdozavimo gydymas simptominis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – progestogenai ir estrogenai, deriniai, ATC kodas – G03FA17.

Estradiolis

Angeliq sudėtyje yra sintetinio 17b-estradiolio, kuris chemiškai ir biologiškai yra identiškas žmogaus endogeniniam estradioliui. Kadangi menopauzės laikotarpiu moterims estrogenų sintezė susilpnėja, šis estradiolis atstato estrogenų lygį ir sušvelnina menopauzės simptomus, be to, užkerta kelią kaulų retėjimui po menopauzės ar kiaušidžių pašalinimo.

Drospirenonas

Drospirenonas yra sintetinis progestogenas.

Estrogenai skatina endometriumo augimą, todėl vartojami vieni jie didina endometriumo hiperplazijos ir vėžio riziką. Moterims, kurių gimda nepašalinta, papildomai vartojamas progestogenas sumažina, nors visiškai nepašalina, estrogenų sukeltą endometriumo hiperplazijos riziką.

Drospirenonas turi aldosterono antagonisto savybių, todėl gali sustiprėti natrio bei vandens ir susilpnėti kalio šalinimas.

Bandymuose su gyvūnais drospirenonas nepasižymėjo estrogenų, gliukokortikoidų ar antigliukokortikoidų savybėmis.

• Klinikinių tyrimų duomenys 

Estrogenų nepakankamumo simptomų palengvinimas ir poveikis kraujavimui

Menopauzės simptomai palengvėja jau per pirmąsias kelias gydymo savaites. 

Per 10–12 gydymo mėnesių 73 % moterų buvo stebima amenorėja. Per pirmuosius tris gydymo mėnesius 59 %, o per 10–12 gydymo mėnesių – 27% moterų pasireiškė tarpciklinis kraujavimas ir (arba) atsirado tepių išskyrų.

Osteoporozės prevencija 

Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu susijęs su greitesne kaulo kaita ir mažėjančia kaulų mase. Estrogenų poveikis kaulo mineralų tankiui priklauso nuo dozės. Apsauginis poveikis išlieka tol, kol tęsiamas gydymas. Užbaigus HPT, kaulų masė mažėja panašiu greičiu kaip ir negydytų moterų.

WHI tyrimo ir kitų tyrimų metaanalizės rezultatai rodo, kad HPT (vien estrogenų arba kartu su progestogenu) taikymas sveikoms moterims sumažina šlaunikaulio, stuburo slankstelių ir kitų osteoporozinių lūžių riziką. HPT nuo kaulų lūžių gali apsaugoti ir tas moteris, kurių kaulų tankis sumažėjęs ir (arba) yra osteoporozė, tačiau akivaizdžių įrodymų yra nedaug.

Per 2 gydymo Angeliq metus pacienčių, kurioms buvo osteopenija, šlaunikaulio mineralinis tankis (BMD) padidėjo 3,69 ± 3,15 % (vidurkis ±  standartinis nuokrypis), o pacienčių, kurioms nebuvo osteopenijos – 2,78 ± 1,89 % (vidurkis ±  standartinis nuokrypis). Gydant šlaunikaulio BMD išliko nepakitęs arba pagerėjo 94,4 % moterų, kurioms buvo osteopenija, ir 96,4 % moterų, kurioms jos nebuvo.

Angeliq veikia ir stuburo juosmeninės srities BMD. Per 2 gydymo metus moterų, kurioms buvo osteopenija, BMD padidėjo 5,61 ± 3,34 % (vidurkis ± standartinis nuokrypis), o moterų, kurioms nebuvo osteopenijos, – 4,92 ± 3,02 % (vidurkis ±  standartinis nuokrypis). Gydant juosmeninės srities BMD nepakito arba pagerėjo visoms moterims, kurioms buvo osteopenija, ir 96,4 % moterų, kurioms jos nebuvo.

Antimineralkortikoidinės savybės

Drospirenonas turi aldosterono antagonisto savybių, dėl kurių gali sumažėti kraujospūdis hipertenzija sergančioms moterims. Dvigubai aklo placebu kontroliuoto tyrimo metu hipertenzija sergančioms pacientėms, 8 savaites gydytoms Angeliq (n=123), reikšmingai sumažėjo sistolinis/diastolinis kraujospūdis (gydymo įstaigoje pamatuotas kraujospūdis, palyginti su pradiniu, buvo –12/–9 mm Hg, o palyginti su placebu –3/–4 mm Hg; 24 valandas ambulatoriškai matuotas kraujospūdis, palyginti su pradiniu, buvo –5/ –3 mm Hg, o palyginti su placebu –3/–2 mm Hg).

Angeliq neturėtų būti vartojamas hipertenzijai gydyti. Moteris, kurioms yra hipertenzija, reikia gydyti pagal hipertenzijos gydymo gaires.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Drospirenonas

Absorbcija

Išgertas drospirenonas greitai ir visiškai absorbuojamas. Išgėrus jo vieną kartą, didžiausia koncentracija serume (apytikriai 21,9 ng/ml) susidaro maždaug po 1 valandos. Vartojant kartotinai, didžiausia pusiausvyros koncentracija (35,9 ng/ml) susidaro maždaug po 10 dienų. Absoliutus išgerto vaisto biologinis pasisavinimas yra nuo 76 iki 85 %. Maistas neturi įtakos biologiniam pasisavinimui.

Pasiskirstymas 

Išgerto drospirenono koncentracija serume mažėja dviem fazėmis; vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 35–39 valandos. Drospirenonas jungiasi su serumo albuminais ir nesijungia su lytinius hormonus jungiančiu globulinu (SHBG) ar kortikoidus jungiančiu globulinu (CBG). Tik 3–5 % viso serume esančio vaisto yra laisvo steroido pavidalu. Vidutinis tariamasis drospirenono pasiskirstymo tūris yra 3,7–4,2 l/kg.

Biotransformacija

Išgertas drospirenonas yra ekstensyviai metabolizuojamas. Pagrindiniai metabolitai plazmoje yra drospirenono rūgštinė forma, susidaranti atsidarius laktono žiedui, bei 4,5‑dihidrodrospirenon-3-sulfatas, susidarantis redukcijos ir po to sekančio sulfatinimo metu. Abu pagrindiniai metabolitai yra farmakologiškai neaktyvūs. Drospirenonas taip pat dalyvauja oksidacinio metabolizmo, katalizuojamo CYP3A4, procese.

Šalinimas 

Serumo drospirenono metabolinio klirenso greitis yra 1,2–1,5 ml/min/kg; tai rodo, kad atskiriems asmenims jis gali skirtis maždaug 25 %. Nepakitusio drospirenono išsiskiria tik pėdsakai. Drospirenono metabolitai pasišalina su išmatomis ir šlapimu maždaug 1,2–1,4 santykiu. Metabolitų pusinės ekskrecijos su šlapimu ir išmatomis periodas yra maždaug 40 valandų.

Pusiausvyros koncentracijos sąlygos ir linijiškumas 

Geriant Angeliq kiekvieną dieną, drospirenono pusiausvyros koncentracija nusistovi maždaug po 10 dienų. Drospirenono kumuliacijos serume faktorius yra maždaug 2–3. Tai lemia galutinio pusinės eliminacijos periodo ir dozavimo intervalo santykis. Vartojant Angeliq, pasiekus pusiausvyros koncentraciją, vidutinė drospirenono koncentracija serume svyruoja nuo 14 ng/ml iki 36 ng/ml. Vartojant 1–4 mg dozes, drospirenono farmakokinetika yra proporcinga dozei.

Estradiolis

Absorbcija

Išgertas estradiolis greitai ir visiškai absorbuojamas. Absorbcijos ir pirmojo pasažo per kepenis metu estradiolis ekstensyviai metabolizuojamas, todėl absoliutus estrogeno biologinis pasisavinimas sumažėja iki 5 % išgertos dozės. Vieną kartą išgėrus Angeliq, didžiausia koncentracija (apytikriai 22 pg/ml) susidaro po 6–8 valandų. Lyginant su preparato vartojimu esant tuščiam skrandžiui, maistas neturi įtakos estradiolio biologiniam pasisavinimui.

Pasiskirstymas

Geriant Angeliq kas 24 valandas, estradiolio koncentracija serume per šį laikotarpį keičiasi tik palaipsniui. Kadangi cirkuliuoja daug estrogeno sulfatų ir gliukuronidų, be to, vyksta jo enterohepatinė recirkuliacija, išgerto estradiolio galutinis pusinės eliminacijos periodas priklauso nuo visų šių veiksnių ir yra maždaug 13–20 valandų.

Estradiolis nespecifiškai jungiasi su serumo albuminais ir specifiškai su SHBG. Maždaug tik 1–2 % cirkuliuojančio estradiolio yra laisvo steroido pavidalu, 40–45 % yra susijungęs su SHBG. Vieną kartą į veną sušvirkšto estradiolio tariamasis pasiskirstymo tūris yra maždaug 1 l/kg.

Biotransformacija

Estradiolis yra sparčiai metabolizuojamas; kartu su estronu ir estrono sulfatu susidaro daug kitų metabolitų ir konjugatų. Estronas ir estriolis yra farmakologiškai aktyvūs estradiolio metabolitai; tik estrono koncentracija plazmoje yra reikšminga. Estrono koncentracija būna maždaug 6 kartus didesnė nei estradiolio. Estrono konjugatų koncentracija serume yra maždaug 26 kartus didesnė negu laisvojo estrono.

Šalinimas 

Metabolinis klirensas yra maždaug 30 ml/min./kg. Estradiolio metabolitai pašalinami su šlapimu ir tulžimi, jų pusinės eliminacijos periodas yra maždaug 1 para.

Pusiausvyros koncentracijos sąlygos

Geriant Angeliq kasdien, estradiolio koncentracija pasiekia pusiausvyros būklę maždaug po 5 parų. Serume estradiolis kumuliuojasi maždaug dvigubai. Išgertas estradiolis indukuoja SHBG sintezę. Pastarasis veikia vaisto pasiskirstymą tarp baltymų – didina su SHBG susijungusią frakciją ir mažina su albuminais susijungusią bei nesusijungusią frakcijas. Dėl to, geriant Angeliq, estradiolio farmakokinetika yra nelinijinė. Geriant Angeliq kas 24 valandas, vidutinė estradiolio pusiausvyros koncentracija serume būna 20–43 pg/ml. Vartojant 1–2 mg dozes, estradiolio farmakokinetika yra proporcinga dozei.

Ypatingos pacientų grupės 

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos 3 mg drospirenono dozės, išgertos kartu su 1 mg estradiolio (E2), farmakokinetika buvo tiriama 10 pacienčių, kurioms buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh B), ir 10 sveikų moterų; abiejų grupių amžius, kūno svoris ir rūkymo anamnezė buvo identiška. Absorbcijos ir pasiskirstymo metu vidutinės drospirenono koncentracijos serume kitimo laiko atžvilgiu kreivės abiejose moterų grupėse buvo panašios – panašios C_max ir t_max reikšmės. Tai rodo, kad kepenų funkcijos sutrikimas absorbcijos greičiui neturi įtakos. Savanorių, kurioms buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, vidutinis galutinis pusinės eliminacijos periodas buvo maždaug 1,8 karto didesnis, o tariamasis išgerto vaisto klirensas (CL/f) – maždaug 50 % mažesnis negu moterų, kurių kepenų funkcija normali.

Inkstų funkcijos sutrikimas 

Inkstų funkcijos sutrikimo poveikis drospirenono farmakokinetikai (vartojant po 3 mg kasdien 14 parų) buvo tirtas moterims, kurių inkstų funkcija buvo normali ir kurioms buvo lengvas bei vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas. Esant pusiausvyrinei koncentracijai, moterų, kurioms buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas CLcr 50–80 ml/min), drospirenono koncentracija kraujo serume buvo panaši kaip ir moterų, kurių inkstų funkcija buvo normali (kreatinino klirensas CLcr > 80 ml/min). Moterų, kurioms buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (CLcr 30‑50 ml/min), drospirenono koncentracija serume buvo vidutiniškai 37 % didesnė negu moterų, kurių inkstų funkcija buvo normali. Linijinės regresijos analizė, vertinant drospirenono koncentracijos kreivės ribojamą plotą (AUC) (0–24 val.) ir kreatinino klirensą, parodė, kad kreatinino klirensui sumažėjus 10 ml/min., drospirenono rodmuo padidėja 3,5 %. Tikėtina, kad šis nežymus padidėjimas nėra kliniškai reikšmingas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tiriant estradiolio ir drospirenono poveikį gyvūnams, pasireiškė numatytas estrogeninis ir gestageninis poveikis. Nėra reikšmingų ikiklinikinių duomenų, papildančių jau įtrauktuosius į kitus PCS skyrius.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Povidonas

Magnio stearatas (E470b)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 6000

Talkas (E553b)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Permatomos polivinilo plėvelės (250 mm) ir aliuminio folijos (20 mm) lizdinė plokštelė su pažymėtomis savaitės dienomis. Lizdinėje plokštelėje yra 28 tabletės.

Dėžutėje yra 1×28 tabletės arba 3×28 tabletės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.