Carvedigamma

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Carvedigamma 6,25 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje tabletėje yra 6,25 mg, 12,5 mg arba 25 mg karvedilolio.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: laktozė.

Carvedigamma 6,25 mg plėvele dengtos tabletės: vienoje tabletėje yra 23,8 mg laktozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

6,25 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, ovalios, viena jų pusė lygi, kitoje yra užrašas „6.25“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Pirminė arterinė hipertenzija.
• Stabilioji krūtinės angina.
• Papildomas stabilaus, vidutinio sunkumo arba sunkaus širdies nepakankamumo gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pirminė arterinė hipertenzija

Pirminę hipertenziją galima gydyti vien karvediloliu arba jo deriniu su kitais antihipertenziniais preparatais, ypač tiazidiniais diuretikais. Paros dozę patariama gerti iš karto. Rekomenduojama didžiausia vienkartinė dozė yra 25 mg, didžiausia paros - 50 mg.

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama pradinė paros dozė yra 12,5 mg. Ji geriama kartą per parą pirmas dvi gydymo paras. Po to gydoma 25 mg paros doze. Jei reikia, dozę kas 2 savaitės arba rečiau galima palaipsniui dar didinti.

Senyviems pacientams

Pirminei arterinei hipertenzijai gydyti rekomenduojama pradinė dozė yra 12,5 mg. Ji geriama kartą per parą. Tokios dozės gali pakakti ir tolesniam gydymui. Vis dėlto tuo atveju, jei reakcija į gydymą yra nepakankama, dozę kas dvi savaitės arba rečiau galima palaipsniui didinti.

Stabilioji krūtinės angina

Suaugusiems pacientams

Rekomenduojama pradinė dozė yra 12,5 mg. Ji geriama 2 kartus per parą pirmas dvi gydymo paras. Po to gydoma du kartus per parą geriama 25 mg doze. Jei reikia, dozę kas dvi savaitės arba rečiau galima palaipsniui dar didinti. Didžiausia rekomenduojama paros dozė yra 100 mg. Ji lygiomis dalimis geriama per du kartus (vaistinio preparato vartojama 2 kartus per parą).

Senyviems pacientams

Rekomenduojama pradinė dozė yra 12,5 mg. Ji geriama 2 kartus per parą pirmas dvi gydymo paras. Po to gydoma 2 kartus per parą geriama 25 mg doze (tai didžiausia rekomenduojama paros dozė).

Širdies nepakankamumas

Jeigu širdies nepakankamumas vidutinio sunkumo ar sunkus, karvediloliu papildomas įprastinis gydymas pagrindiniais vaistiniais preparatais: diuretikais, AKF inhibitoriais, širdį veikiančiais glikozidais ir (arba) vazodilatatoriais. Turi būti stabili klinikinė paciento būklė (nepakito širdies nepakankamumo NYHA klasė, dėl širdies nepakankamumo guldyti į ligoninę nereikėjo) ir, prieš pradedant gydyti karvediloliu, pagrindinis gydymas nekeistas mažiausiai 4 savaites. Be to, turi būti sumažėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, dažnesnis negu 50 tvinksnių per minutę širdies ritmas ir didesnis nei 85 mm Hg sistolinis kraujospūdis (žr. 4.3 skyrių).

Pradinė dozė yra 3,125 mg. Ji geriama du kartus per parą dvi savaites. Jei pradinė dozė toleruojama gerai, ją kas dvi savaitės ar rečiau galima didinti: iš pradžių iki 6,25 mg, po to iki 12,5 mg, vėliau iki 25 mg. Šios dozės geriamos du kartus per parą. Dozę rekomenduojama didinti iki didžiausios paciento toleruojamos dozės.

Jeigu širdies nepakankamumas nėra sunkus, mažiau nei 85 kg sveriančiam pacientui rekomenduojama 2 kartus per parą vartojama didžiausia dozė yra 25 mg, sveriančiam daugiau negu 85 kg - 50 mg. Dozę didinti iki 2 kartus per parą vartojamos 50 mg dozės reikia atsargiai ir atidžiai gydytojui prižiūrint.

Gydymo pradžioje ar padidinus dozę, laikinai gali pasunkėti širdies nepakankamumo simptomai, ypač pacientams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu ir (arba) gydomiems didelėmis diuretikų dozėmis. Paprastai gydymo dėl to nutraukti neprireikia, bet dozės didinti negalima. Gydymo pradžioje ir padidinus dozę pacientą turi stebėti gydytojas terapeutas arba kardiologas. Prieš didinant dozę, kiekvieną kartą reikia ištirti, ar neatsirado širdies nepakankamumo pasunkėjimo simptomų ir ar per daug neišsiplėtė kraujagyslės (t. y. ištirti inkstų funkciją, nustatyti paciento kūno svorį, kraujospūdį, širdies susitraukimų dažnį bei širdies ritmą). Širdies nepakankamumo pasunkėjimas ar skysčių susilaikymas gydomas didinant diuretiko dozę, tačiau tol, kol būklė nestabili, karvedilolio dozės didinti negalima. Jeigu atsiranda bradikardija ar pailgėja jaudinimo sklidimo per AV mazgą trukmė, pirmiausia reikia pamatuoti digoksino koncentraciją kraujyje. Kartais gali tekti mažinti karvedilolio dozę ar net gydymą juo laikinai nutraukti, bet net tokiu atveju vėliau karvedilolio dozės titravimą galima sėkmingai tęsti.

Jei gydymas karvediloliu buvo nutrauktas ilgiau nei dvi savaites, jį atnaujinant pradžioje reikia skirti vartoti 3,125 mg dozę du kartus per parą. Vėliau dozė palaipsniui didinama, laikantis anksčiau aprašytų rekomendacijų.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Dozę kiekvienam pacientui būtina nustatyti atskirai, tačiau farmakokinetikos parametrai nerodo, kad pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, būtina keisti dozę.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Tokiems pacientams gali reikėti keisti dozę.

Vaikų populiacija

Ar vaistinis preparatas veiksmingas ir ar jo saugu vartoti jaunesniems negu 18 metų pacientams, nežinoma, nes nepakanka duomenų.

Senyviems pacientams

Senyvi pacientai gali būti jautresni karvedilolio poveikiui, todėl juos reikia atidžiau stebėti.

Karvedilolio, kaip ir kitokių beta adrenoblokatorių, vartojimą reikia nutraukti palaipsniui, ypač pacientams, sergantiems išemine širdies liga (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Carvedigamma tablečių nebūtina gerti valgant, tačiau tai patariama daryti pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, kad sulėtėtų rezorbcija ir sumažėtų ortostatinės hipotenzijos rizika.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Nestabilus ar dekompensuotas širdies nepakankamumas, kurį reikia gydyti leidžiant į veną inotropinį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų.
• Kliniškai pasireiškiantis kepenų funkcijos sutrikimas.
• Anksčiau buvęs bronchų spazmas ar astma.
• II arba III laipsnio atrioventrikulinio mazgo blokada (nebent yra įstatytas nuolatinis širdies ritmo stimuliatorius).
• Sunki bradikardija (širdis per minutę susitraukia mažiau negu 50 kartų).
• Kardiogeninis šokas.
• Sinusinio mazgo silpnumo sindromas (įskaitant sinoatrialinę blokadą).
• Sunki hipotenzija (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 85 mmHg).
• Metabolinė acidozė.
• Gydymas į veną leidžiamu verapamiliu arba diltiazemu (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Lėtinis stazinis širdies nepakankamumas

Didinant karvedilolio dozę pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, šis sutrikimas gali dar labiau pablogėti ar organizme gali kauptis skysčiai. Pasireiškus minėtiems sutrikimams, reikia didinti diuretiko dozę ir karvedilolio dozės nedidinti tol, kol klinikinė būklė vėl taps stabili. Retkarčiais gali prireikti mažinti karvedilolio dozę ar, retais atvejais, laikinai nutraukti jo vartojimą. Tokie epizodai nesutrukdo tolesnio sėkmingo karvedilolio dozės didinimo titravimo būdu. Karvedilolio turi būti vartojama atsargiai kartu su rusmenės glikozidais, kadangi abu minėti vaistai lėtina impulsų sklidimą AV mazgu (žr. 4.5 skyrių). Iš esmės karvediloliu reikėtų papildyti gydymą diuretikais, AKF inhibitoriais, širdį veikiančiais glikozidais ir (arba) vazodilatatoriais. Karvediloliu galima pradėti gydyti tik tada, jeigu įprastinio gydymo metu ligonio būklė buvo stabili mažiausiai 4 savaites. Dekompensuotą būklę būtina kompensuoti. Ligonius, kuriems yra sunkus širdies nepakankamumas, druskų ir skysčio trūkumas arba mažas kraujospūdis, bei senyvus žmones, po pirmos ir kiekvienos padidintos dozės pavartojimo reikia apie dvi valandas stebėti, kadangi gali pasireikšti hipotenzija. Hipotenzija, kurią lemia per didelis kraujagyslių išsiplėtimas, pradžioje gydoma mažinant diuretiko dozę. Jei simptomai neišnyksta, galima mažinti AKF inhibitoriaus dozę. Jei reikia, vėliau galima mažinti ir karvedilolio dozę ar laikinai nutraukti jo vartojimą. Kol yra širdies nepakankamumo paūmėjimo ar kraujagyslių išsiplėtimo simptomų, karvedilolio dozės didinti negalima.

Inkstų funkcija sergant staziniu širdies nepakankamumu

Karvediloliu gydomiems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kraujospūdis mažas (sistolinis kraujospūdis mažesnis nei 100 mm Hg), kurie serga išemine širdies liga, išplitusia kraujagyslių liga ir (arba) inkstų nepakankamumu, buvo laikino inkstų funkcijos susilpnėjimo atvejų. Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kuriems yra minėtų rizikos veiksnių, karvedilolio dozės didinimo metu reikia sekti inkstų funkciją. Jeigu ji reikšmingai susilpnėja, būtina mažinti karvedilolio dozę arba nutraukti jo vartojimą.

Kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimas po ūminio miokardo infarkto

Prieš pradedant gydymą karvediloliu, turi būti stabili klinikinė paciento būklė ir jam turi būti ne trumpiau kaip 48 val. taikomas gydymas AKF inhibitoriumi, kurio dozė per paskutines mažiausiai 24 val. yra stabili.

Lėtinė obstrukcinė plaučių liga

Lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) su polinkiu į bronchų spazmą sergančių pacientų, kurie nevartoja nei geriamųjų, nei įkvepiamųjų vaistinių preparatų, karvediloliu gydyti negalima, nebent nauda viršytų galimą riziką.

Dėl galimo kvėpavimo takų pasipriešinimo padidėjimo, linkusiems į bronchų spazmą pacientams gali pasireikšti kvėpavimo sutrikimas (išsekimas).

Tokiems pacientams paskyrus karvedilolio, gydymo pradžioje ir dozės didinimo laikotarpiu juos reikia atidžiai stebėti. Jei atsiranda bronchų obstrukcijos požymių, karvedilolio dozę būtina mažinti.

Cukrinis diabetas

Cukriniu diabetu sergantys pacientai karvedilolio turi vartoti atsargiai, kadangi jis gali slėpti ar silpninti ūminės hipoglikemijos simptomus ir ankstyvus požymius. Karvediloliu gydomiems diabetikams, sergantiems širdies nepakankamumu, nedažnais atvejais gali sutrikti gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas (žr. 4.5 skyrių).

Periferinių kraujagyslių liga

Periferinių kraujagyslių liga sergantys pacientai karvedilolio turi vartoti atsargiai, kadangi beta adrenoreceptorių blokatoriai gali skatinti arterinės kraujotakos nepakankamumo simptomų atsiradimą ar juos sunkinti.

Reino (Raynaud) fenomenas

Pacientai, kenčiantys dėl periferinės kraujotakos sutrikimo (pvz., Reino [Raynaud] fenomeno), karvedilolio turi vartoti atsargiai, kadangi tai gali pasunkinti simptomus.

Tirotoksikozė

Karvedilolis gali slėpti tirotoksikozės simptomus ir požymius.

Anestezija ir chirurginė operacija

Dėl sinergistinio karvedilolio ir anestetikų neigiamo inotropinio poveikio, pacientams, kuriems bus atliekama chirurginė operacija, reikia imtis atsargumo priemonių. (žr. 4.5 skyrių).

Anestezijos metu beta adrenoblokatoriai mažina aritmijos riziką, tačiau gali padidėti hipotenzijos galimybė. Kai kurių anestetikų reikia vartoti atsargiai. Vis dėlto naujesni tyrimai rodo beta adrenoblokatorių naudą perioperaciniu laikotarpiu saugant nuo širdinio ligotumo ir mažinant širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų dažnį.

Bradikardija

Karvedilolis gali sukelti bradikardiją. Jei širdis susitraukinėja rečiau negu 55 kartus per minutę ir atsiranda su bradikardija susijusių simptomų, reikia mažinti karvedilolio dozę.

Vartojimas kartu su kalcio kanalų blokatoriais

Gydant karvediloliu ir kartu kalcio kanalų blokatoriais (verapamiliu ar diltiazemu) arba kitokiais antiaritmikais, ypač amjodaronu, būtina matuoti paciento kraujospūdį bei sekti EKG. Karvedilolio vartojančiam ligoniui minėtų preparatų į veną leisti negalima (žr. 4.5 skyrių).

Feochromocitoma

Feochromocitoma sergantiems pacientams prieš gydymo bet kokiu beta adrenoreceptorių blokatoriumi pradžią turi būti pradėtas gydymas alfa adrenoreceptorių blokatoriumi. Nors karvedilolis blokuoja alfa ir beta adrenoreceptorius, tačiau minėtos ligos gydymo juo patirties nėra, todėl pacientams, kuriems įtariama feochromocitoma, karvedilolio reikia vartoti atsargiai.

Princmetalo (Prinzmetal) tipo krūtinės angina

Neselektyvią beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančios medžiagos pacientams, sergantiems Princmetalo (Prinzmetal) tipo krūtinės angina, gali sukelti krūtinės skausmą. Nors dėl alfa adrenoreceptorių blokados karvedilolis gali trukdyti tokių simptomų atsiradimui, apie šio vaisto vartojimą minėtiems pacientams klinikinės patirties nėra, todėl pacientams, kuriems įtariama Princmetalo (Prinzmetal) tipo krūtinės angina, karvedilolio turi būti vartojama atsargiai.

Cimetidinas

Cimetidino kartu su karvediloliu reikia vartoti atsargiai, kadangi gali stiprėti pastarojo preparato poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Kontaktiniai lęšiai

Pacientus, kurie nešioja kontaktinius lęšius, reikia įspėti, kad gali mažiau išsiskirti ašarų.

Padidėjęs jautrumas

Atsargiai karvediloliu reikia gydyti pacientus, kuriems buvo pasireiškusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija arba kuriems taikoma desensibilizacija, kadangi beta adrenoblokatoriai gali didinti jautrumą alergenams bei sunkinti anafilaksinę reakciją.

Psoriazė

Pacientams, kuriems buvo su gydymu beta adrenoreceptorių blokatoriais susijusi psoriazė, karvedilolio galima vartoti tik apsvarsčius naudos ir rizikos santykį. Reikia būti atsargiems, skiriant beta blokatorius pacientams, sergantiems psoriaze, nes gali pasunkėti odos reakcijos.

Debrizokvino biotransformacija

Pacientus, kurių organizme debrizokvino biotransformacija yra silpna, gydymo pradžioje reikia atidžiai prižiūrėti (žr. 5.2 skyrių).

Labili ir antrinė hipertenzija

Pacientų, kuriems yra labili arba antrinė hipertenzija, ortostatinė hipotenzija, ūminė uždegiminė širdies liga, kraujotakai reikšminga vožtuvų ar kraujo ištekėjimo iš širdies obstrukcija arba galutinė periferinių arterijų ligos stadija, kurie gydomi alfa-1 adrenoblokatoriais arba alfa-2 adrenomimetikais, karvediloliu gydyti negalima, kadangi tokių pacientų gydymo patirties yra mažai.

I laipsnio AV blokada

Jeigu yra I laipsnio AV blokada, karvediloliu reikia gydyti atsargiai, nes jis daro neigiamą dromotropinį poveikį.

Nutraukimo sindromas

Gydymo karvediloliu, kaip ir kitokiais beta adrenoblokatoriais, negalima nutraukti staiga, ypač pacientams, sergantiems išemine širdies liga. Gydymą karvediloliu reikia nutraukti per dvi savaites, palaipsniui mažinant dozę, pavyzdžiui, kas tris paras ją mažinant perpus. Jei reikia, tuo pačiu metu galima pradėti gydyti kitu vaistiniu preparatu, kad nepasunkėtų krūtinės angina.

Laktozė

Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakokinetinė sąveika

Karvedilolis yra P-glikoproteino substratas, taip pat ir inhibitorius. Dėl to gali padidėti P-glikoproteino pernešamų vaistinių preparatų biologinis prieinamumas, jeigu jų vartojama kartu su karvediloliu. Be to, karvedilolio biologinį prieinamumą galima modifikuoti P-glikoproteino induktoriais ar inhibitoriais.

CYP2D6 ir CYP2C9 inhibitoriai, taip pat induktoriai, gali stereoselektyviai modifikuoti sisteminę ir (arba) presisteminę karvedilolio biotransformaciją, skatindami R- ir S- karvedilolio koncentracijų kraujo plazmoje padidėjimą arba sumažėjimą. Toliau pateikti keli pavyzdžiai, pastebėti pacientams ar sveikiems žmonėms, bet sąrašas nėra išsamus.

Digoksinas

Jei karvedilolio vartojama kartu su digoksinu, pastarojo vaistinio preparato koncentracija būna maždaug 15 % didesnė, o digitoksino koncentracija būna maždaug 13 % didesnė. Tiek digoksinas, tiek karvedilolis lėtina AV laidumą. Pradedant, nutraukiant arba koreguojant gydymą karvediloliu rekomenduojama dažniau matuoti digoksino kiekį kraujo serume. (žr. 4.4 skyrių)

Rifampicinas

Tyrimo su 12 sveikų žmonių metu rifampicino vartojimas sumažino karvedilolio kiekį kraujo plazmoje maždaug 70 %, tikriausiai dėl P-glikoproteino indukcijos, sukeliančios karvedilolio absorbcijos iš žarnų sumažėjimą.

Ciklosporinas

Du ciklosporino vartojančių pacientų, kuriems persodintas inkstas ar širdis, tyrimai parodė ciklosporino koncentracijų kraujo plazmoje padidėjimą po to, kai buvo pradėtas taikyti gydymas karvediloliu.

Maždaug 30 % pacientų ciklosporino dozę reikėjo mažinti tam, kad būtų galima ciklosporino koncentraciją išlaikyti gydomųjų koncentracijų diapazone, o likusiems pacientams dozės tikslinti nereikėjo. Apskritai, visiems šiems pacientams ciklosporino dozė buvo sumažinta maždaug 20 %. Kadangi konkretiems pacientams dozę tikslinti reikėjo labai skirtingai, pradėjus gydyti karvediloliu, rekomenduojama nuolat atidžiai sekti ciklosporino koncentracijas ir prireikus keisti ciklosporino dozę.

Amjodaronas

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams amjodaronas sumažino S-karvedilolio klirensą, tikriausiai slopindamas CYP2C9. Vidutinė R-karvedilolio koncentracija kraujo plazmoje nepakito. Vadinasi, yra padidėjusios beta adrenoreceptorių blokados, sukeltos S-karvedilolio koncentracijos kraujo plazmoje pakilimu, rizikos galimybė.

Fluoksetinas

Širdies nepakankamumu sergančių 10 pacientų atsitiktinių imčių, kryžminio tyrimo metu kartu vartojamas stiprus CYP2D6 inhibitorius fluoksetinas sukėlė stereoselektyvų karvedilolio biotransformacijos slopinimą, 77 % padidindamas R (+) enantiomero AUC. Vis dėlto, nepageidaujamų reiškinių, kraujospūdžio ar širdies dažnio skirtumų tarp gydomų grupių nepastebėta.

Farmakodinaminė sąveika

Verapamilis, diltiazemas, amjodaronas ar kiti antiaritminiai vaistiniai preparatai

Vartojant kartu su karvediloliu, gali padidėti AV mazgo laidumo sutrikimų rizika (žr. 4.4 skyrių). Pacientus, gydomus karvediloliu, kaip ir kitokiais beta adrenoblokatoriais, ir kartu verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriais, reikia atidžiai stebėti: sekti EKG ir matuoti kraujospūdį, nes dėl sinergetinio poveikio didėja jaudinimo sklidimo per AV mazgą sutrikimo ar širdies nepakankamumo rizika. Atidžiai reikia stebėti ir pacientus, kartu su karvediloliu vartojančius I klasės antiaritmikų ar geriamųjų amjodarono preparatų. Pastebėta, kad kai kuriems amjodaronu gydomiems pacientams, pradėjusiems vartoti beta adrenoblokatorių, greitai pasireiškė bradikardija, sustojo širdis ar prasidėjo skilvelių virpėjimas. Karvedilolio vartojančiam pacientui į veną suleidus IA ar IC klasės antiaritmikų, galima širdies nepakankamumo rizika.

Katecholaminų atsargas išsekinančios medžiagos

Pacientus, kurie kartu vartoja ne tik beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančių medžiagų, bet ir vaistinių preparatų, kurie gali išsekinti katecholaminų atsargas (pvz., rezerpino, guanetidino, metildopos ar monoamino oksidazės (MAO) inhibitorių (išskyrus MAO-B inhibitorius)), reikia atidžiai stebėti dėl hipotenzijos ir (arba) sunkios bradikardijos požymių.

Digoksinas

Beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimas kartu su digoksinu gali sukelti adityvų atrioventrikulinio laidumo (AV) pailgėjimą. Jei karvedilolio vartojama kartu su digoksinu, pastarojo vaistinio preparato koncentracija būna maždaug 16 % didesnė, o digitoksino koncentracija būna maždaug 13 % didesnė. Tiek digoksinas, tiek karvedilolis lėtina AV laidumą. Pradedant, nutraukiant arba koreguojant gydymą karvediloliu rekomenduojama matuoti digoksino kiekį kraujo serume.

Kalcio kanalų blokatoriai (žr. 4.4 skyrių)

Buvo pastebėta pavienių širdies laidumo sutrikimo (retai kartu su kraujotakos nepakankamumu) atvejų, kai karvedilolio buvo vartojama kartu su diltiazemu. Jeigu karvedilolio, kaip ir kitų medžiagų, kurioms būdingos beta adrenoreceptorius blokuojančios savybės, skiriama gerti kartu su verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatoriais, rekomenduojama sekti EKG ir kraujospūdį. Karvediloliu gydant kartu su dihidropiridinais, pacientą reikia atidžiai stebėti, kadangi buvo širdies nepakankamumo bei sunkios hipotenzijos atvejų.

Nitratai

Stiprėja kraujospūdį mažinantis poveikis.

Antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Kaip ir kiti vaistiniai preparatai, kuriems būdingas beta adrenoreceptorius blokuojantis aktyvumas, karvedilolis gali stiprinti kitų kartu vartojamų antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., alfa-1 adrenoblokatorių) ir vaistinių preparatų, sukeliančių nepageidaujamą hipotenzinį poveikį, pvz., barbitūratų, fenotiazinų, triciklių antidepresantų, kraujagysles plečiančių preparatų bei alkoholio, poveikį.

Insulinas ir geriamieji vaistiniai preparatai nuo diabeto

Beta adrenoreceptorių blokadą sukeliančios medžiagos gali stiprinti insulino ir geriamųjų vaistinių preparatų nuo diabeto gliukozės koncentraciją kraujyje mažinantį poveikį. Hipoglikemijos požymiai (ypač tachikardija) gali būti nepastebimi ar silpnesni, todėl rekomenduojama reguliariai matuoti gliukozės kiekį pacientų, kurie serga cukriniu diabetu, kraujyje.

Klonidinas

Klonidino vartojant kartu su medžiagomis, kurioms būdingos beta adrenoreceptorius blokuojančios savybės, gali labiau sumažėti kraujospūdis ir širdies susitraukimų dažnis. Numačius nutraukti kompleksinį gydymą klonidinu ir karvediloliu, pastarojo preparato vartojimą reikia baigti kelias paras prieš klonidino vartojimo nutraukimą pamažu.

Bendrinę nejautrą sukeliančios medžiagos

Reikia turėti omenyje, kad anestezijos metu dėl karvedilolio sąveikos su anestetikais gali stiprėti neigiamas inotropinis ir hipotenzinis poveikis, todėl rekomenduojama atidžiai stebėti gyvybines funkcijas (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

Kartu vartojant NVNU ir beta adrenoreceptorius blokuojančius vaistinius preparatus, gali padidėti kraujo spaudimas ir susilpnėti kraujo spaudimo reguliacija.

NVNU, estrogenai ir kortikosteroidai

Kartu su šiais vaistiniais preparatais vartojamo karvedilolio antihipertenzinis poveikis dėl vandens ir natrio susilaikymo organizme silpnėja.

Vaistiniai preparatai, indukuojantys arba slopinantys citochromo P 450 fermentus

Pacientus, kurie kartu su karvediloliu vartoja citochromo P 450 fermentus indukuojančių (pvz., rifampicino, barbitūratų) arba slopinančių (pvz., cimetidino, ketokonazolo, fluoksetino, haloperidolio, verapamilio, eritromicino) vaistinių preparatų, reikia atidžiai stebėti, nes minėtus fermentus indukuojantys preparatai karvedilolio koncentraciją kraujo serume gali mažinti, o fermentus slopinantys didinti.

Simpatikomimetikai, dirginantys alfa ir beta adrenoreceptorius

Kyla hipertenzijos bei didelės bradikardijos rizika.

Ergotaminas

Stipriau susitraukia kraujagyslės.

Bronchus plečiantys beta adrenoreceptorių agonistai

Ne kardioselektyvūs beta adrenoreceptorių blokatoriai priešinasi bronchus plečiančiam beta adrenoreceptorių agonistų poveikiui. Rekomenduojama pacientus atidžiai stebėti.

Nervo ir raumens jungtis blokuojantys preparatai

Stiprėja nervo ir raumens jungčių blokada.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Karvedilolio vartojimo nėščioms moterims klinikinė patirtis yra nepakankama.

Tyrimai su gyvūnais poveikio vaikingumui, gemalo/ vaisiaus vystymuisi, jauniklių atsivedimui ir jų vystymuisi po atsivedimo atžvilgiu yra nepakankami (žr. 5.3 skyrių). Galima rizika žmonėms nežinoma.

Karvedilolio nėštumo metu vartoti negalima, nebent potenciali nauda persvertų galimą riziką.

Beta adrenoblokatoriai silpnina placentos kraujotaką. Tai gali lemti vaisiaus žūtį, nesubrendusio vaisiaus gimimą arba priešlaikinį gimdymą. Be to, vaisiui ir naujagimiui galimos nepageidaujamos reakcijos, ypač hipoglikemija, bradikardija, kvėpavimo sutrikimas bei hipotermija. Postnataliniu laikotarpiu naujagimiams gali padidėti širdies ar plaučių komplikacijų rizika. Tyrimai su gyvūnais neparodė realių karvedilolio teratogeninio poveikio požymių (taip pat žr. 5.3 skyrių). Iki numatomo gimdymo likus 2 - 3 paroms, gydymą karvediloliu reikia nutraukti. Jei to padaryti neįmanoma, pirmas 2 -3 gyvenimo paras naujagimį reikia stebėti.

Žindymas

Tyrimais su gyvūnais įrodyta, kad karvedilolis ar jo metabolitai išsiskiria su patelės pienu. Ar karvedilolis išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma, todėl karvedilolio vartojimo metu žindyti nerekomenduojama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Karvedilolio poveikio paciento galimybėms vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Dėl konkretiems pacientams skirtingų reakcijų (pvz., svaigulio, nuovargio), gali būti pablogėjęs gebėjimas vairuoti, valdyti mechanizmus ar dirbti be patikimos atramos. Tai ypač aktualu gydymo pradžioje, po dozės padidinimo, vaistinių preparatų keitimo metu ir kartu geriant alkoholio.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

(a) Saugumo duomenų santrauka

Nepageidaujamo poveikio dažnumas nepriklauso nuo vartojamos dozės, išskyrus svaigulio, regos sutrikimo ir bradikardijos atvejus.

(b) Bendra nepageidaujamų reakcijų santrauka

Daugumos nepageidaujamų reakcijų atsiradimo rizika yra panaši vartojant karvedilolį visomis nurodytomis indikacijomis.

Išimtys yra aprašytos c poskyryje.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

(c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Svaigulys, apalpimas, galvos skausmas, astenija paprastai yra lengvi ir jų pasireiškimas yra daugiau tikėtinas gydymo pradžioje.

Pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas, didinant karvedilolio dozę titravimo būdu gali pablogėti širdies nepakankamumas ir susilaikyti skystis (žr. 4.4 skyrių).

Širdies nepakankamumas yra nepageidaujamas reiškinys, apie kurį pranešta dažniausiai tiek placebo vartojusiems, tiek karvediloliu gydytiems pacientams (atitinkamai 14,5% ir 15,4%, pacientams, kuriems po miokardo infarkto yra sutrikusi kairiojo skilvelio funkcija).

Gydant pacientus, kuriems yra lėtinis širdies nepakankamumas ir mažas kraujospūdis, išeminė širdies liga ir išplitusi kraujagyslių liga ir (ar) nekrintantis į akis inkstų nepakankamumas, buvo pastebėtas laikinas inkstų funkcijos pablogėjimas (žr. 4.4 skyrių).

Kaip klasė, beta adrenoreceptorių blokatoriai gali padaryti aiškiu latentinį cukrinį diabetą, pasunkinti aiškų cukrinį diabetą ir slopinti gliukozės kiekio kraujyje reguliavimą.

Karvedilolis gali sukelti šlapimo nelaikymą moterims, kuris išnyksta nutraukus vaistinio preparato vartojimą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai ir požymiai

Dėl perdozavimo gali pasireikšti sunki hipotenzija, bradikardija, širdies nepakankamumas, ištikti kardiogeninis šokas, sustoti širdis. Be to, gali sutrikti kvėpavimas, pasireikšti bronchų spazmas, vėmimas, pritemti sąmonė, prasidėti generalizuoti traukuliai.

Gydymas

Be įprastų bendrųjų palaikomųjų priemonių, būtina nuolat atidžiai stebėti ir prireikus koreguoti gyvybines funkcijas intensyviosios terapijos metu. Gali būti taikomos šios palaikomosios priemonės:

Pernelyg didelės bradikardijos atveju gali būti vartojama atropino, o skilvelių funkcijai palaikyti yra rekomenduojama į veną injekuoti gliukagono ar simpatikomimetikų (dobutamino, izoprenalino). Jeigu reikalingas teigiamas inotropinis poveikis, turi būti apsvarstytas fosfodiesterazės (FDE) inhibitorių vartojimas. Jeigu apsinuodijimo apibūdinime dominuoja periferinių kraujagyslių išsiplėtimas, tokiu atveju reikia vartoti norepinefrino (noradrenalino), kartu nuolat stebint kraujotaką. Vaistų poveikiui atsparios bradikardijos atveju reikia pradėti širdies stimuliaciją.

Nuo bronchų spazmo turi būti vartojama beta simpatikomimetikų (aerozolio ar injekcijų į veną pavidalu) ar į veną lėtos injekcijos ar infuzijos būdu suleidžiama aminofilino. Prasidėjus traukuliams, rekomenduojama iš lėto į veną injekuoti diazepamo ar klonazepamo.

Galima gydyti šiomis palaikomojo gydymo priemonėmis:

- atropinu: 0,5 – 2 mg dozę švirkšti į veną (sunkiai bradikardijai gydyti);

- gliukagonu: iš pradžių 1 - 10 mg dozę švirkšti į veną, po to, jei reikia, į ją lėtai, t. y po 2 – 5 mg/val. infuzuoti (širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai palaikyti);

- simpatikomimetikais: dobutaminu, izoprenalinu arba adrenalinu, atsižvelgiant į veiksmingumą ir paciento kūno svorį.

Jei vyraujantis perdozavimo simptomas yra periferinių kraujagyslių išsiplėtimas, reikia leisti norepinefrino (noradrenalino) ar etilefrino. Būtina nuolat stebėti paciento kraujotaką.

Jei į vaistinius preparatus bradikardija nereaguoja, būtina elektrinė širdies stimuliacija. Bronchų spazmą reikia šalinti beta adrenomimetikais (įkvepiamais arba vartojamais į veną, jei įkvepiamųjų poveikis nepakankamas,) arba į veną vartojamu teofilinu. Prasidėjus konvulsijoms, galima lėtai į veną leisti diazepamo.

Karvedilolis gerai jungiasi su baltymais, todėl jis negali būti pašalintas dializės būdu.

Sunkaus perdozavimo su šoko simptomais atveju palaikomąjį gydymą reikia tęsti gana ilgai, t.y. kol paciento būklė tampa stabili, nes manoma, kad būna pailgėjęs pusinės eliminacijos periodas ir vyksta karvedilolio persiskirstymas iš didesnių organizmo skyrių.

Perdozavimo gydymo trukmė priklauso nuo perdozavimo sunkumo. Palaikomąjį gydymą būtina tęsti tol, kol paciento būklė tampa stabili.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - alfa ir beta adrenoblokatoriai, ATC kodas - C07AG02.

Karvedilolis yra neselektyvaus poveikio kraujagysles plečiantis beta adrenoblokatorius, kuris mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą, selektyviai blokuodamas alfa-1 adrenoreceptorius, ir slopina renino bei angiotenzino sistemą, neselektyviai blokuodamas beta adrenoreceptorius. Dėl karvedilolio poveikio kraujo plazmoje sumažėja renino aktyvumas, tačiau skysčiai organizme susilaiko retai.

Vidinio simpatikomimetinio poveikio karvedilolis nedaro. Jam, kaip ir propranololiui, būdingos membranas stabilizuojančios savybės.

Karvedilolis yra dviejų stereoizomerų racematas. Nustatyta, kad gyvūnų organizme alfa adrenoreceptorius blokuoja abu enantiomerai. Beta-1 ir beta-2 adrenoreceptorius neselektyviai blokuoja daugiausia S (-) enantiomeras.

In vitro ir in vivo tyrimais su gyvūnais bei in vitro tyrimais su įvairiomis žmogaus ląstelėmis nustatyta, kad karvediloliui būdingos antioksidatorių savybės.

Karvedilolio vartojantiems hipertenzija sergantiems pacientams kraujospūdžio mažėjimas nėra susijęs su periferinio pasipriešinimo didėjimu, kaip būna grynųjų beta adrenoblokatorių vartojimo metu. Širdies ritmas šiek tiek sulėtėja. Sistolinis kraujo tūris nekinta. Inkstų funkcija ir kraujotaka bei periferinė kraujotaka taip pat nekinta, todėl galūnių šalimas, kurį dažnai sukelia beta adrenoblokatoriai, pasireiškia retai. Hipertenzija sergantiems pacientams karvedilolis didina norepinefrino koncentraciją kraujo plazmoje.

Krūtinės angina sergantiems pacientams ilgai vartojamas karvedilolis sukelia antiišeminį poveikį ir silpnina skausmą. Kraujotakos tyrimai rodo, kad karvedilolis mažina širdies prieškrūvį ir pokrūvį. Vaistinis preparatas palankiai veikia pacientų, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio disfunkcija arba stazinis širdies nepakankamumas, hemodinamiką ir kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakciją bei dydį.

Neigiamos įtakos karvedilolis nedaro nei serumo lipidų, nei elektrolitų pusiausvyrai. Didelio tankio lipoproteinų (DTL) bei mažo tankio lipoproteinų (MTL) santykis gydymo šiuo vaistiniu preparatu metu lieka nepakitęs.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bendroji charakteristika

Absorbcija

Absoliutus išgerto karvedilolio biologinis prieinamumas yra maždaug 25 %. Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda praėjus maždaug valandai po pavartojimo. Priklausomumas tarp išgertos dozės dydžio ir koncentracijos kraujo plazmoje yra tiesinis. Pacientų, kurių organizme debrizokvinas hidroksilinamas lėtai, kraujo plazmoje karvedilolio koncentracija būna 2 - 3 kartus didesnė, negu žmonių, kurių organizme debrizokvinas hidroksilinamas greitai. Maistas biologinio prieinamumo nekeičia, tačiau pailgina laiką, per kurį koncentracija kraujo plazmoje tampa didžiausia.

Pasiskirstymas

Karvedilolis yra labai lipofilinis junginys. Maždaug 98 - 99% karvedilolio prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Apytikris pasiskirstymo tūris - 2 l/kg. Pirmo prasiskverbimo per kepenis metu metabolizuojama 60 – 75 % karvedilolio.

Biotransformacija

Išgėrus vaistinio preparato, maždaug 60 – 75 % dozės biotransformuojama pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu.

Didelė karvedilolio dalis metabolizuojama į įvairius metabolitus, kurie daugiausia išsiskiria su tulžimi. Karvedilolis daugiausia metabolizuojamas kepenyse, aromatinio žiedo oksidacijos ir gliukuroninimo būdais. Fenolio žiedo demetilinimo bei hidroksilinimo metu atsiranda trys veiklūs metabolitai, pasižymintys beta adrenoblokatorių aktyvumu. Palyginti su karvediloliu, šie trys metabolitai kraujagysles plečia silpnai. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, 4’-hidroksifenolio metabolitas beta adrenoreceptorius blokuoja 13 kartų stipriau nei karvedilolis, tačiau žmogaus kraujo plazmoje metabolito koncentracija būna apie 10 kartų mažesnė už karvedilolio. Du karvedilolio hidroksikarbazolio metabolitai yra labai stiprūs (30 - 80 kartų stipresni už karvedilolį) antioksidatoriai.

Eliminacija

Vidutinis karvedilolio pusinės eliminacijos laikas yra 6 - 10 val., klirensas plazmoje - maždaug 590 ml/min. Daugiausia preparato eliminuojama su tulžimi. Iš organizmo karvedilolis išskirimas daugiausiai su išmatomis. Nedidelė dozės dalis išsiskiria pro inkstus metabolitų pavidalu.

Ypatingos populiacijos

Amžius daro įtaką karvedilolio farmakokinetikai. Senyvų žmonių kraujo plazmoje karvedilolio koncentracija būna maždaug 50 % didesnė negu jaunų. Nustatyta, jog kepenų ciroze sergančių pacientų organizme biologinis karvedilolio prieinamumas yra 4 kartus, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje - 5 kartus, pasiskirstymo tūris - 3 kartus didesni negu sveikų suaugusių žmonių. Kai kurių hipertenzija sergančių pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 20 - 30 ml/min.) ar sunkus (kreatinino klirensas < 20 ml/min.) inkstų  nepakankamumas, kraujo plazmoje karvedilolio koncentracija buvo maždaug 40 – 55 % didesnė, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali, tačiau duomenys labai kito.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu žiurkėms ir pelėms, vartojusioms atitinkamai 75 mg/kg kūno svorio ir 200 mg/kg kūno svorio dozes (jos yra 38 - 100 kartų didesnės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), kancerogeninis poveikis nepasireiškė.

In vivo bei in vitro tyrimų metu žinduoliams bei kitiems gyvūnams mutageninio poveikio karvedilolis nedarė.

Vaikingoms žiurkėms, vartojusioms dideles karvedilolio dozes (³ 200 mg/kg kūno svorio, t.y. 100 kartų didesnes už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), pasireiškė nepageidaujamas poveikis vaikingumui ar vaisingumui. 60 mg/kg kūno svorio ar didesnes dozes (jos yra ³ 30 kartų didesnės už didžiausią dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) vartojusių žiurkių vaisius augo ir vystėsi lėčiau. Pasireiškė embriotoksinis poveikis (padažnėjo embriono žūtis po implantacijos), tačiau žiurkių ir triušių, vartojusių atitinkamai 200 mg/kg kūno svorio bei 75 mg/kg kūno svorio dozes (jos yra 38 - 100 kartų didesnės už didžiausią paros dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) vaisiui sklaidos trūkumų nebuvo.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Laktozė monohidratas

Krospovidonas

Povidonas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Trietilo citratas

Makrogolis

Polidekstrozė

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

PVC/aliuminio lizdinė plokštelė - 3 metai.

DTPE buteliukas - 2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Plastikiniai (DTPE) buteliukai arba PVC/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuočių dydžiai: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.