Enap

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Enap 10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg enalaprilio maleato.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Enap 10 mg tabletės yra raudonai rudos, apvalios, lygios, vienoje pusėje vagelė. Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinės hipertenzijos gydymas.

Simptominio širdies nepakankamumo gydymas.

Simptominio širdies nepakankamumo profilaktika, kai yra besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija (išstūmimo frakcija ≤35%) (žr. 5.1 skyrių).

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į kraujospūdžio reakciją ir paciento būklę (žr. 4.4 skyrių).

Hipertenzija

Pradinė paros dozė yra nuo 5 mg iki didžiausios – 20 mg. Ji priklauso nuo hipertenzijos sunkumo bei ligonio būklės (žr. toliau). Enap reikia gerti kartą per parą. Jei hipertenzija lengva, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 – 10 mg. Jei labai aktyvuota renino, angiotenzino ir aldosterono sistema, pvz., yra renovaskulinė hipertenzija, druskos ir (arba) skysčio kiekio organizme stoka, širdies dekompensacija ar sunki hipertenzija, pradinė dozė gali labai sumažinti kraujospūdį. Tokius pacientus rekomenduojama pradėti gydyti 5 mg ar dar mažesne paros doze, gydytojui prižiūrint.

Dėl anksčiau vartotų didelių diuretiko dozių organizme gali sumažėti skysčio kiekis, todėl pradėjus gydyti enalapriliu gali padidėti hipotenzijos rizika. Tokiems pacientams rekomenduojama pradinė paros dozė yra 5 mg arba mažesnė. Jei įmanoma, likus 2 - 3 paroms iki gydymo Enap pradžios, diuretikų vartojimą jiems reikėtų nutraukti, o gydymo metu sekti inkstų funkciją bei kalio kiekį kraujo serume.

Įprastinė palaikomoji paros dozė yra 20 mg, didžiausia – 40 mg.

Širdies nepakankamumo arba besimptomės kairiojo širdies skilvelio disfunkcijos gydymas

Gydant simptominį širdies nepakankamumą, Enap papildomas gydymas diuretikais, širdies glikozidais (jei reikia) bei beta adrenoblokatoriais. Jeigu yra simptominis širdies nepakankamumas ar besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, pradinė Enap paros dozė yra 2,5 mg. Ja gydomus pacientus būtina atidžiai prižiūrėti, kad būtų galima nustatyti pradinį poveikį kraujospūdžiui. Jei širdies nepakankamumu sergančiam ligoniui, pradėjusiam vartoti enalaprilio, simptominės hipotenzijos nepasireiškė ar ji buvo sėkmingai pašalinta, paros dozę galima palaipsniui didinti iki įprastinės palaikomosios, t.y. 20 mg, kuri geriama iš karto ar lygiomis dalimis per du kartus (priklauso nuo to, kokį dozavimą pacientas toleruoja geriau). Dozę rekomenduojama padidinti per 2 – 4 savaites. Didžiausia paros dozė - 40 mg. Ją reikia gerti lygiomis dalimis per 2 kartus.

Rekomenduojamas Enap dozės didinimas pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas arba besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija

Prieš gydymą Enap bei gydymo metu būtina atidžiai sekti kraujospūdį ir inkstų funkciją (žr. 4.4 skyrių), kadangi buvo hipotenzijos bei (rečiau) dėl jos atsirandančio inkstų nepakankamumo atvejų. Diuretikų vartojantiems pacientams prieš gydymą Enap jų dozę rekomenduojama, jei įmanoma, sumažinti. Pirmos dozės sukelta hipotenzija nereiškia, kad nuolatinio enalaprilio vartojimo metu ji atsinaujins. Dėl tokios hipotenzijos medikamentu toliau gydyti nedraudžiama. Gydymo metu būtina sekti inkstų funkciją bei kalio kiekį kraujo serume.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Paprastai reikia mažinti enalaprilio dozę arba (ir) ilginti intervalą tarp jų vartojimo.

Senyviems pacientams

Dozę būtina keisti atsižvelgiant į inkstų funkciją (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Vaikų populiacija

Klinikinių enalaprilio tyrimų su hipertenzija sergančiais vaikais yra mažai (žr. 4.4, 5.1 ir 5.2 skyrius).

Vaikams, kurie tabletę nuryti gali, dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į jų būklę bei kraujospūdžio reakciją. Ligoniams, sveriantiems 20 - < 50 kg, rekomenduojama pradinė paros dozė yra 2,5 mg, sveriantiems > 50 kg - 5 mg. Enap reikia gerti kartą per parą. Tolesnę dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į paciento būklę. Pacientams, sveriantiems 20 - < 50 kg, rekomenduojama didžiausia paros dozė yra 20 mg, sveriantiems > 50 kg - 40 mg (žr. 4.4 skyrių).

Kadangi apie naujagimių bei vaikų, kurių glomerulų filtracijos greitis yra < 30 ml/min./1,73 m², gydymą Enap duomenų nėra, jiems šio medikamento vartoti nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Maistas enalaprilio absorbcijai įtakos nedaro.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, bet kuriam kitam AKF inhibitoriui arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai.
• Angioedema, pasireiškusi kitokių AKF inhibitorių vartojimo metu.
• Paveldima ar idiopatinė angioedema.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Enap negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptominė hipotenzija

Pacientams, sergantiems nekomplikuota hipertenzija, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Ji labiau tikėtina tiems Enap vartojantiems hipertonikams, kurių organizme trūksta skysčių, pvz., dėl diuretikų vartojimo, mažo druskos kiekio maiste, gydymo dialize, vėmimo ar viduriavimo (žr. 4.5 bei 4.8 skyrius). Simptominės hipotenzijos atvejų buvo širdies nepakankamumu, tiek susijusiu, tiek nesusijusiu su inkstų nepakankamumu, sergantiems žmonėms. Didžiausia tokio poveikio tikimybė yra pacientams, kuriems širdies nepakankamumas yra sunkesnis (tą rodo didelės Henlės kilpoje veikiančių diuretikų dozės vartojimas, hiponatremija ar funkcinis inkstų veiklos sutrikimas). Tokius ligonius pradėti gydyti reikia gydytojui prižiūrint. Pakeitus enalaprilio ir (arba) diuretiko dozę, juos būtina atidžiai sekti. Taip pat reikia elgtis su pacientais, kurie serga išemine širdies arba galvos smegenų kraujagyslių liga, kadangi labai sumažėjus kraujospūdžiui, juos gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Jei pasireiškia hipotenzija, ligonį būtina paguldyti, prireikus į veną infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Laikina hipotenzija nėra kontraindikacija toliau preparato vartoti. Paprastai padidinus skysčio kiekį organizme ir kraujospūdį, toliau preparato vartoti galima.

Kai kuriems širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams, kurių kraujospūdis normalus ar mažas, pavartojus Enap, sisteminis kraujospūdis gali dar labiau sumažėti. Toks poveikis tikėtinas ir paprastai nėra priežastis gydymą nutraukti. Jei hipotenzija tampa simptominė, gali tekti mažinti dozę arba nutraukti Enap ir (arba) diuretiko vartojimą.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Aortos ar dviburio vožtuvo stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

Pacientams, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio vožtuvų ar kraujo ištakos iš jo obstrukcija, AKF inhibitorių, kaip ir kitokių kraujagysles plečiančių preparatų, reikia vartoti atsargiai. Jei yra kardiogeninis šokas ar hemodinamikai reikšminga obstrukcija, AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 80 ml/min.), pradinę enalaprilio dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių), tolesnę - į organizmo reakciją į gydymą. Tokiu atveju reikia įprastiniais būdais sekti kalio bei kreatinino kiekį kraujyje.

Gydant enalapriliu, buvo inkstų nepakankamumo atvejų, daugiausia pacientams, kurie sirgo sunkiu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę. Laiku pastebėtas ir tinkamai gydomas su enalaprilio vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas paprastai būna laikinas.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems žmonėms, kuriems prieš pradedant gydyti aiškios inkstų ligos nebuvo, enalaprilio vartojant kartu su diuretiku, padidėjo šlapalo bei kreatinino koncentracija kraujyje. Tokiu atveju gali tekti mažinti enalaprilio dozę ir (arba) nutraukti gydymą diuretiku. Minėti pokyčiai gali būti inkstų arterijos stenozės požymis (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Renovaskulinė hipertenzija“).

Renovaskulinė hipertenzija

AKF inhibitorių vartojantiems žmonėms, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu funkcionuoja tik vienas inkstas, arterijų stenozė, yra didesnė hipotenzijos bei inkstų nepakankamumo rizika. Inkstų funkcija gali pablogėti net tuo atveju, jei kreatinino koncentracijos kraujo serume pokytis yra mažas. Tokius ligonius pradėti gydyti reikia atidžiai gydytojui prižiūrint, maža doze, kurią reikia didinti atsargiai, ir sekant inkstų funkciją.

Ligoniai, kuriems persodintas inkstas

Kadangi žmonių, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo enalapriliu patirties nėra, todėl jiems Enap vartoti nerekomenduojama.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Gydymas AKF inhibitoriais siejamas su retais atvejais pasireiškiančiu sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja į žaibišką kepenų nekrozę, kartais - mirtį. Šio sindromo atsiradimo būdas nežinomas. Jeigu vartojant AKF inhibitorių atsiranda gelta ar gerokai padidėja kepenų fermentų aktyvumas kraujyje, preparato vartojimą būtina nedelsiant nutraukti, o ligonį tinkamai ištirti.

Neutropenija, agranulocitozė

Kai kuriems AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams atsirado sunki neutropenija, agranulocitozė, trombocitopenija arba anemija. Jei paciento inkstų funkcija normali ir nėra kitokių komplikacijų veiksnių, neutropenija atsiranda retai. Ypač atsargiai enalaprilio reikia vartoti ligoniams, kurie serga kolagenine kraujagyslių liga, vartoja imuninę sistemą slopinančių preparatų, alopurinolio, prokainamido arba kuriems yra keli iš šių rizikos veiksnių, ypač tuo atveju, jeigu prieš pradedant gydyti yra inkstų funkcijos sutrikimas. Kai kuriems tokiems ligoniams prasidėjo sunki infekcinė liga, kurios intensyvus gydymas antibiotikais keliems pacientams buvo neveiksmingas. Tokį pacientą gydant enalapriliu, patariama periodiškai matuoti leukocitų kiekį kraujyje ir perspėti jį, kad atsiradus bet kokiam infekcinės ligos požymiui, kreiptųsi į gydytoją.

Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema

Pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, įskaitant enalaprilį, buvo veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinės edemos atvejų. Toks poveikis galimas bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Jam pasireiškus, enalaprilio vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamai ligonį nuo šios komplikacijos gydyti ir sekti tol, kol simptomai visiškai išnyks. Netgi tuo atveju, kai patinsta tik liežuvis ir kvėpavimo sutrikimo neatsiranda, pacientą gali reikėti ilgai stebėti, kadangi gydymo antihistamininiais preparatais ir kortikosteroidais gali nepakakti.

Buvo labai retų mirties, kurią sukėlė gerklų ir liežuvio patinimu pasireiškusi angioedema, atvejų. Jeigu angioedema apima liežuvį, tikrąjį balso aparatą ar gerklas, yra kvėpavimo takų obstrukcijos rizika, ypač jei anksčiau buvo atlikta kvėpavimo takų operacija. Jei sutinsta liežuvis, tikrasis balso aparatas ar gerklos, galima kvėpavimo takų obstrukcija. Tokiu atveju būtina nedelsiant pradėti tinkamai gydyti: po oda švirkšti 0,3 ‑ 0,5 ml epinefrino tirpalo (1:1 000) ir (arba) palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą.

Pastebėta, kad AKF inhibitoriais gydomiems juodaodžiams angioedema pasireiškia dažniau nei nejuodaodžiams.

Ligoniams, kuriems buvo atsiradusi angioedema, nesusijusi su AKF inhibitorių vartojimu, gydymo šiais preparatais metu jos pasireiškimo rizika yra didesnė (taip pat žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinė reakcija pacientams, kurie desensibilizuojami plėviasparnių vabzdžių nuodais

AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, kuriems buvo atliekama desensibilizacija plėviasparnių vabzdžių nuodais, retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaktoidinė reakcija. Prieš kiekvieną desensibilizacijos procedūrą AKF inhibitorių vartojimą laikinai nutraukus, tokia reakcija nepasireiškė.

Anafilaktoidinė reakcija mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės metu

AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams MTL aferezės dekstrano sulfatu metu retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaktoidinė reakcija. Prieš kiekvieną aferezę AKF inhibitorių vartojimą laikinai nutraukus, tokios reakcijos atvejų nebuvo.

Hemodialize gydomi pacientai

AKF inhibitorių vartojantiems pacientams, hemodializuojamiems didelio laidumo membranomis, pvz., AN 69, buvo anafilaktoidinės reakcijos atvejų, vadinasi, tokių ligonių dializei reikia naudoti kitokias membranas arba juos gydyti kitos grupės antihipertenziniais preparatais.

Hipoglikemija

Jei cukriniu diabetu sergantis ir geriamųjų preparatų nuo diabeto ar insulino vartojantis pacientas pradedamas gydyti AKF inhibitoriumi, būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda hipoglikemijos, ypač pirmaisiais trimis kombinuotojo gydymo mėnesiais (žr. 4.5 skyriaus poskyrį „Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto“).

Kosulys

Kai kurie AKF inhibitorių vartojantys pacientai pradėjo kosėti. Kosulys paprastai būna sausas, išsilaikantis ir išnyksta gydymą nutraukus. Jei kosulys prasideda, reikia nustatyti, ar jo priežastis nėra AKF inhibitorių poveikis.

Operacija, anestezija

Ligoniams, kuriems atliekama didelė chirurginė operacija arba anestezija sukeliama preparatais, mažinančiais kraujospūdį, enalaprilis gali blokuoti angiotenzino II atsiradimą, kurį sukelia kompensacinis renino išsiskyrimas. Dėl šios priežasties pasireiškusią hipotenziją galima pašalinti padidinus cirkuliuojančio skysčio tūrį.

Hiperkalemija

Kai kuriems AKF inhibitorių, įskaitant enalaprilį, vartojusiems ligoniams padidėjo kalio koncentracija serume. Hiperkalemijos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos pablogėjimas, senyvas amžius (> 70 metų), cukrinis diabetas, kitos būklės (ypač dehidracija, ūminė širdies dekompensacija, metabolinė acidozė), kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų, druskos pakaitalų, kuriuose yra kalio, ir kitų kalio koncentraciją serume didinančių preparatų (pvz., heparino) vartojimas. Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų ar druskos pakaitalų, kuriuose yra kalio, vartojimas gali reikšmingai padidinti kalio koncentraciją serume, ypač ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Hiperkalemija gali sukelti sunkią (kartais mirtiną) aritmiją. Jei manoma, kad aukščiau paminėtų preparatų vartoti kartu su enalapriliu būtina, reikia imtis atsargumo priemonių ir dažnai tirti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Litis

Ličio kartu su enalapriliu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Laktozė

Enap sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Vaikų populiacija

Apie enalaprilio veiksmingumą ir saugumą vyresniems negu 6 metų hipertenzija sergantiems vaikams duomenų yra mažai. Informacijos apie preparato tinkamumą kitų indikacijų atveju visai nėra. Duomenų apie farmakokinetiką vyresnių kaip 2 mėnesių vaikų organizme yra mažai (taip pat žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Kitokių vaikų ligų, išskyrus hipertenziją, Enap gydyti nerekomenduojama.

Kadangi nėra duomenų, naujagimių bei vaikų, kurių glomerulų filtracijos greitis mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto, Enap gydyti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių).

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Žindymo laikotarpiu enalaprilio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6 ir 5.2 skyrius).

Etniniai skirtumai

Juodaodžiams enalaprilis, kaip ir kiti angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, kraujospūdį mažina silpniau, negu nejuodaodžiams, matyt todėl, kad juodaodžių hipertonikų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas negu nejuodaodžių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kalį organizme sulaikantys diuretikai ar kalio papildai

AKF inhibitoriai mažina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimo padidėjimą. Kartu su AKF inhibitoriais vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, eplerenono, triamtereno, amilorido), kalio papildų ar druskos pakaitalų, kuriuose yra kalio, gali labai padidėti kalio koncentracija serume. Jei minėtų preparatų kartu vartoti būtina dėl hipokalemijos, tą reikia daryti atsargiai ir dažnai matuojant kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Tiazidiniai ar Henlės kilpoje veikiantys diuretikai

Didele diuretiko doze gydomų pacientų organizme gali trūkti skysčių, todėl pradėjus vartoti enalaprilio, galima hipotenzijos rizika (žr.4.4 skyrių). Kraujospūdį mažinantis poveikis gali susilpnėti, jeigu prieš pradedant gydyti nutraukiamas diuretiko vartojimas, padidinamas skysčių arba druskos vartojimas arba gydymas pradedamas maža enalaprilio doze.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Antihipertenziniai preparatai gali stiprinti enalaprilio sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą. Kartu su enalapriliu vartojant glicerolio trinitrato, kitokių nitratų arba kitokių kraujagysles plečiančių medikamentų, gali labiau sumažėti kraujospūdis.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Litis

Kai kuriems ligoniams, kartu su AKF inhibitoriais vartojantiems ličio, laikinai padidėjo pastarojo preparato koncentracija kraujo serume bei pasireiškė toksinis jo poveikis. Jeigu kartu vartojama ir tiazidinių diuretikų, gali daugiau padidėti ličio koncentracija ir toksinio jo poveikio rizika. Kartu vartoti ličio ir enalaprilio nerekomenduojama. Jeigu vis dėlto tokiu deriniu gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, anestetikai, narkotiniai analgetikai

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant tam tikrų anestetikų, triciklių antidepresantų ar medikamentų nuo psichozės, gali daugiau mažėti kraujospūdis (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo

Nuolat vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (NVNU), gali silpnėti antihipertenzinis AKF inhibitorių poveikis. NVNU (įskaitant ciklooksigenazės-2 (COX-2) inhibitorius) ir AKF inhibitorių, kalio koncentraciją serume didinantis poveikis būna adityvus ir gali pablogėti inkstų funkcija. Paprastai toks poveikis yra laikinas. Retais atvejais gali prasidėti ūminis inkstų nepakankamumas (pvz., senyviems žmonėms, ligoniams, kurių organizme trūksta skysčio, įskaitant vartojančius diuretikų). Pacientų organizme skysčio kiekis turi būti pakankamas, be to, būtina apsvarstyti inkstų funkcijos stebėjimą kombinuotojo gydymo pradžioje bei periodiškai jo metu.

Auksas

AKF inhibitorių, įskaitant enalaprilį, vartojusiems pacientams, kurie gydyti injekciniais aukso preparatais (natrio aurotiomalatu), buvo retų nitritoidinės reakcijos atvejų (galimi simptomai yra veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Simpatinę nervų sistemą stimuliuojantys preparatai

Simpatikomimetikai gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto

Epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad kartu su AKF inhibitoriais vartojant medikamentų nuo cukrinio diabeto (insulino, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų) gali daugiau mažėti gliukozės kiekis kraujyje ir atsirasti hipoglikemijos rizika. Toks poveikis labiau tikėtinas pirmomis gydymo savaitėmis ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Alkoholis

Alkoholis stiprina kraujospūdį mažinantį AKF inhibitorių poveikį.

Acetilsalicilo rūgštis, tromboliziniai preparatai ir beta adrenoblokatoriai

Kartu su enalapriliu galima vartoti širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti vartojamas acetilsalicilo rūgšties dozes, trombolizinių preparatų, beta adrenoblokatorių ir (arba) nitratų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Buvo motinai pasireiškusio oligohidramniono, galimai atspindinčio vaisiaus inkstų funkcijos susilpnėjimą, atvejų, dėl to gali pasireikšti galūnių kontraktūros, kaukolės ir veido deformacija ir hipoplazinis plaučių vystymasis.

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Žindymas

Riboti farmakokinetiniai duomenys rodo labai mažas vaisto koncentracijas motinos piene (žr. 5.2 skyrių). Nors šios koncentracijos yra kliniškai nereikšmingos, Enap vartojimas žindant prieš laiką gimusį kūdikį ar pirmosiomis savaitėmis po gimimo nerekomenduojamas, nes klinikinė patirtis dėl galimo poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai bei inkstams yra nepakankama.

Kūdikiui esant vyresniam, Enap skyrimas žindančiai motinai gali būti apsvarstytas, jei gydymas motinai yra būtinas ir kūdikis yra stebimas dėl nepageidaujamo poveikio.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant bei valdant mechanizmus reikia nepamiršti, kad enalaprilis kartais gali sukelti svaigulį ir nuovargį.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

• Labai dažnas (≥1/10)
• Dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10)>
• Nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)>
• Retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)>
• Labai retas (<1/10 000)
• Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

Toliau nurodomas užfiksuotas nepageidaujamas enaprilio poveikis.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: anemija, įskaitant aplazinę bei hemolizinę.

Reti: neutropenija, hemoglobino kiekio ir hematokrito rodmenų sumažėjimas, trombocitopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų slopinimas, pancitopenija, limfadenopatija, autoimuninės ligos.

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromas (AHSSS)

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: hipoglikemija (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Cukriniu diabetu sergantys ligoniai“).

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas, depresija.

Nedažni: konfūzija, somnolencija, nemiga, nervingumas, parestezija, galvos sukimasis (vertigo).

Reti: nenormalūs sapnai, miego sutrikimas.

Akies sutrikimai

Labai dažni: daiktų matymas lyg per miglą.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: svaigulys.

Dažni: hipotenzija, įskaitant ortostatinę, sinkopė, krūtinės skausmas, širdies ritmo sutrikimas, krūtinės angina, tachikardija.

Nedažni: ortostatinė hipotenzija, palpitacija, miokardo infarktas ar insultas*, galbūt antriniai dėl sunkios hipotenzijos didelės rizikos pacientams (žr. 4.4 skyrių).

Reti: Reynaud sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai

Labai dažni: kosulys.

Dažni: dispnėja.

Nedažni: rinorėja, ryklės skausmas ir užkimimas, bronchų spazmas arba astma.

Reti: plaučių infiltratai, rinitas, alerginis alveolitas arba eozinofilinė pneumonija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas.

Dažni: viduriavimas, pilvo skausmas, skonio pokytis.

Nedažni: žarnų nepraeinamumas, pankreatitas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, anoreksija, skrandžio dirginimas, burnos džiūvimas, pepsinė opa.

Reti: stomatitas arba aftinis išopėjimas, glositas.

Labai reti: žarnų angioedema.

Kepenų tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: kepenų nepakankamumas, hepatitas (hepatoceliulinis arba cholestazinis), įskaitant nekrozinį, cholestazė (įskaitant geltą).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: išbėrimas, padidėjęs jautrumas arba angioneurozinė edema (buvo angioneurozinės veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų edemos atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Nedažni: padidėjęs prakaitavimas, niežėjimas, dilgėlinė, nuplikimas.

Reti: daugiaformė eritema, Stivenso ir Džonsono sindromas, eksfoliacinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė, pūslinė, eritrodermija.

Buvo simptomų komplekso, pasireiškiančio kai kuriais ar visais šiais simptomais: karščiavimu, serozitu, angitu, mialgija, miozitu, artralgija, artritu, teigiamu antinuklearinių antikūnų titru, eritrocitų nusėdimo pagreitėjimu, eozinofilija bei leukocitoze, atvejų. Gali atsirasti išbėrimas, padidėti jautrumas šviesai, pasireikšti kitokių odos sutrikimų.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas, proteinurija.

Reti: oligurija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: impotencija.

Reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: astenija.

Dažni: nuovargis.

Nedažni: raumenų mėšlungis, veido ir kaklo paraudimas, spengimas ausyse, negalavimas, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: hiperkalemija, kreatinino koncentracijos kraujo serume padidėjimas.

Nedažni: karbamido koncentracijos padidėjimas kraujyje, hiponatremija.

Reti: kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas kraujyje, bilirubino kiekio padidėjimas kraujo serume.

*Klinikinių tyrimų metu sutrikimo dažnis buvo panašus į dažnį placebo vartojusių ligonių ir kontrolinėse aktyvaus gydymo grupėse.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Duomenų apie perdozavimą žmonėms yra nedaug. Ryškiausi iki šiol pastebėti perdozavimo simptomai yra ženkli hipotenzija, prasidedanti praėjus maždaug šešioms valandoms po tablečių pavartojimo, ir kartu renino bei angiotenzino sistemos blokada ir stuporas. Perdozavus AKF inhibitorių, gali pasireikšti kolapsas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacija, bradikardija, svaigulys, nerimas bei kosulys. Išgėrus 300 mg arba 400 mg enalaprilio dozę, enalaprilato koncentracija kraujo serume buvo atitinkamai 100 kartų ir 200 kartų didesnė už koncentraciją, atsirandančią išgėrus gydomąją dozę.

Gydymas

Preparato perdozavus, rekomenduojama į veną infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą būtina paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui. Jei yra galimybė, gali būti naudinga infuzuoti angiotenzino II ir (arba) į veną leisti katecholaminų. Jei tablečių išgerta neseniai, būtina imtis priemonių enalaprilio maleatui pašalinti iš virškinimo trakto, pvz., sukelti vėmimą, plauti skrandį, skirti adsorbentų bei natrio sulfato. Iš sisteminės kraujotakos enalaprilatą galima pašalinti hemodialize (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Hemodialize gydomi pacientai“). Jei pasireiškia į gydymą nereaguojanti bradikardija, reikia naudoti širdies stimuliatorių. Būtina nuolat sekti gyvybinius požymius, matuoti elektrolitų bei kreatinino koncentraciją kraujyje.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai, gryni, ATC kodas – C09AA02.

Veikimo mechanizmas

Enalaprilio maleatas yra enalaprilio, kuris yra dviejų aminorūgščių, t. y. L-alanino ir L-prolino darinys, maleato druska. Angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) yra peptidildipeptidazė, katalizuojanti angiotenzino I virtimą kraujagysles sutraukiančia medžiaga angiotenzinu II. Absorbuotas enalaprilis hidrolizuojamas į enalaprilatą, kuris slopina AKF. ŠĮ fermentą užslopinus, kraujo plazmoje sumažėja angiotenzino II, todėl padidėja renino aktyvumas plazmoje (kadangi nefunkcionuoja grįžtamasis renino išsiskyrimo slopinimas) bei sumažėja aldosterono sekrecija.

AKF yra identiškas kininazei II, todėl enalaprilis gali blokuoti ir stipriai kraujagysles atpalaiduojančio peptido bradikinino skilimą, tačiau tokio poveikio reikšmė gydomajam enalaprilio poveikiui dar neištirta.

Farmakodinaminis poveikis

Nors manoma, jog enalaprilio sukeliamas kraujospūdžio mažėjimas pirmiausia priklauso nuo renino, angiotenzino bei aldosterono sistemos slopinimo, tačiau medikamentas daro antihipertenzinį poveikį ir hipertonikams, kurių organizme renino aktyvumas yra mažas.

Hipertenzija sergančiam pacientui pavartojus enalaprilio, kraujospūdis sumažėja ir gulint, ir stovint, o širdies susitraukimai reikšmingai nepadažnėja.

Simptominė ortostatinė hipotenzija pasitaiko nedažnai. Kai kuriems ligoniams optimaliai kraujospūdis sumažėja tik po kelių gydymo savaičių. Staiga nutraukus enalaprilio vartojimą, greitai kraujospūdis nepadidėja.

Išgėrus nustatytą enalaprilio dozę, veiksmingas AKF slopinimas paprastai prasideda po 2 ‑ 4 valandų. Antihipertenzinis poveikis dažniausiai pasireiškia per valandą, stipriausias būna po 4 ‑ 6 val. Veikimo trukmė priklauso nuo dozės dydžio, tačiau rekomenduojamos terapinės dozės sukeliamas antihipertenzinis bei hemodinamiką veikiantis poveikis išlieka mažiausiai 24 valandas.

Tiriant pirmine hipertenzija sergančių pacientų hemodinamiką, nustatyta, kad kraujospūdžio mažėjimas buvo susijęs su periferinių arterijų pasipriešinimo mažėjimu, širdies išstumiamo kraujo tūrio didėjimu bei mažu arba jokiu poveikiu širdies ritmui. Pavartojus enalaprilio, sustiprėjo inkstų kraujotaka, o glomerulų filtracijos greitis nepakito. Duomenų, kad organizme susilaikytų natris ar vanduo, nėra. Pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis prieš gydymą buvo mažas, paprastai jis padidėdavo.

Trumpalaikiais tyrimais, kuriuose dalyvavo inkstų ligomis sergantys ligoniai (diabetikai arba nediabetikai), nustatyta, kad pavartojus enalaprilio, sumažėjo albuminurija, IgG išsiskyrimas su šlapimu ir bendras baltymo kiekis šlapime.

Kartu su enalapriliu vartojant tiazidinių diuretikų, kraujospūdį mažinantis enalaprilio poveikis būna mažiausiai adityvus. Enalaprilis gali mažinti tiazidų sukeliamą hipokaliemiją arba neleisti jai atsirasti.

Širdį veikiančių glikozidų ir diuretikų vartojantiems širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams, gydymas geriamaisiais ar injekuojamaisiais enalaprilio preparatais buvo susijęs su periferinio pasipriešinimo bei kraujospūdžio mažėjimu. Širdies išstumiamo kraujo tūris padidėjo, o širdies susitraukimų dažnis (širdies nepakankamumu sergantiems pacientams jis paprastai būna padidėjęs) sumažėjo. Pleištinis spaudimas plaučių kapiliaruose irgi sumažėjo. Fizinio krūvio toleravimas bei širdies nepakankamumo sunkumas, vertinant pagal Niujorko širdies asociacijos kriterijus, pagerėjo. Preparato vartojant ilgai, toks poveikis išliko.

Pacientams, kurie sirga lengvu ar vidutinio sunkumo širdies nepakankamumu, enalaprilis vėlino širdies išsiplėtimo (padidėjimo) bei nepakankamumo progresavimą. Tą rodo kairiojo širdies skilvelio galutinio diastolinio bei sistolinio kraujo tūrio sumažėjimas ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) pagerėjimas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Daugiacentrio atsitiktinių imčių dvigubai aklu metodu atlikto tyrimo (SOLVD Prevention trial) metu tirti pacientai, kuriems buvo besimptomė kairiojo širdies skilvelio disfunkcija (KSIF<35%). Enalaprilio poveikis buvo lygintas su placebo poveikiu. 4228 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į 2 grupes. Vienos grupės (n=2117) tiriamieji vartojo placebo, kitos (n=2111) - enalaprilio. 818 (38,6%) placebo vartojusių pacientų pasireiškė širdies nepakankamumas arba ištiko mirtis, palyginti su 630 (29,8%) enalaprilio vartojusių pacientų (rizikos sumažėjimas: 29%; 95% PI: 21 - 36%; p < 0,001). 518 (24,5%) placebu bei 434 (20,6%) enalapriliu gydytų pacientų mirė arba juos reikėjo guldyti į ligoninę, kadangi atsirado arba pasunkėjo esamas širdies nepakankamumas (rizikos sumažėjimas: 20%; 95% PI: 9 ‑ 30%; p < 0,001).

Daugiacentrio atsitiktinių imčių dvigubai aklu metodu atlikto tyrimo (SOLVD treatment trial) metu tirti pacientai, sergantys simptominiu staziniu širdies nepakankamumu, sukeltu sistolinės disfunkcijos (KSIF <35%). Enalaprilio poveikis buvo lygintas su placebo poveikiu. 2569 pacientai, įprastiniu būdu gydomi nuo širdies nepakankamumo, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes: viena (n=1284) jų vartojo placebo, kita (n=1285) - enalaprilio. Mirė 510 (39,7%) placebo ir 452 (35,2%) enalaprilio vartoję tiriamieji (rizikos sumažėjimas: 16%; 95% PI: 5 ‑ 26%; p = 0,0036). Dėl širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimų mirė 461 placebo vartojęs ligonis ir 399 enalaprilio vartoję tiriamieji (rizikos sumažėjimas: 18%; 95% PI: 6 ‑ 28%, p < 0,002). Rizika sumažėjo daugiausia dėl progresuojančio širdies nepakankamumo sukeltos mirties dažnio sumažėjimo (iš vartojusių placebo - 251, iš vartojusių enalaprilio - 209; rizikos sumažėjimas:22%; 95% PI: 6 ‑ 35%). Iš enalaprilio vartojusių tiriamųjų mirė arba dėl širdies nepakankamumo pasunkėjimo buvo paguldyta į ligoninę mažiau negu iš vartojusių palcebo (atitinkamai 613 ir 736 tiriamieji; rizikos sumažėjimas: 26%; 95% PI: 18 ‑ 34%; p < 0,0001). Iš viso SOLVD tyrimo metu pacientams, kuriems buvo kairiojo širdies skilvelio disfunkcija, enalaprilis miokardo infarkto riziką sumažino 23% (95% PI: 11 ‑ 34%; p < 0,001), guldymo į ligoninę dėl nestabilios krūtinės anginos riziką - 20% (95% PI: 9 ‑ 29%; p < 0,001).

Vyresnių kaip 6 metų hipertenzija sergančių vaikų gydymo enalapriliu patirtis yra maža. Klinikiniame tyrime dalyvavo 110 hipertenzija segančių 6 ‑ 16 metų vaikų, kurių kūno svoris buvo > 20 kg, glomerulų filtracijos greitis - > 30 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto. Mažiau kaip 50 kg sveriantys pacientai vartojo 0,625 mg, 2,5 mg arba 20 mg enalaprilio paros dozę, sveriantys daugiau negu 50 kg - 1,25 mg, 5 mg arba 40 mg enalaprilio paros dozę. Kartą per parą geriamo enalaprilio kraujospūdį mažinantis poveikis tuo metu kai jis silpniausias priklausė nuo dozės dydžio. Nuo dozės dydžio priklausomas antihipertenzinis enalaprilio poveikis pasireiškė visų tirtų grupių pacientams nepriklausomai nuo amžiaus, Tanner rodmens, lyties bei rasės. Vis dėlto kartą per parą vartojamos mažiausios tirtos dozės (0,625 mg ar 1,25 mg), atitinkančios 0,02 mg/kg kūno svorio, pastovaus antihipertenzinio poveikio nesukėlė. Didžiausia kartą per parą geriama tirta dozė buvo 0,58 mg/kg kūno svorio (daugiausia 40 mg). Nepageidaujamas poveikis vaikams nesiskyrė nuo pasireiškiančio suaugusiems žmonėms.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas enalaprilis absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo serume atsiranda per valandą. Remiantis išsiskyrimu su šlapimu, nustatyta, kad iš išgertų enalaprilio tablečių absorbuojama maždaug 60% enalaprilio. Virškinimo trakte esantis maistas įtakos enalaprilio absorbcijai neturi.

Biotransformacija

Absorbuotas išgertas enalaprilis greitai ir ekstensyviai hidrolizuojamas į stiprų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių enalaprilatą. Enalaprilio tablečių išgėrus, didžiausia enalaprilato koncentracija kraujo serume atsiranda maždaug po 4 val. Geriant kartotines enalaprilio dozes, efektyvusis pusinio enalaprilato kaupimosi laikas yra 11 valandų. Žmonėms, kurių inkstų funkcija normali, pusiausvyrinė enalaprilato koncentracija nusistovi po 4 gydymo parų.

Kai koncentracija terapinė, prie žmogaus kraujo plazmos baltymų prisijungia ne daugiau kaip 60% enalaprilato.

Duomenų apie kitokį reikšmingą enalaprilio metabolizmą, išskyrus virtimą enalaprilatu, nėra.

Eliminacija

Daugiausia enalaprilato iš organizmo išsiskiria pro inkstus. Didžioji dozės dalis išsiskiria su šlapimu enalaprilato (maždaug 40% dozės) ir nepakitusio enalaprilio (maždaug 20% dozės) pavidalu.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme enalaprilio bei enalaprilato ekspozicija būna didesnė. Vartojant po 5 mg enalaprilio kartą per parą, pacientų, sergančių lengvu arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas yra 40 ‑ 60 ml/min.), organizme enalaprilato AUC tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, būna maždaug dvigubai didesnis, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali. Jei inkstų funkcijos sutrikimas sunkus (kreatinino klirensas £ 30 ml/min.), AUC padidėja maždaug 8 kartus. Kartotines enalaprilio maleato dozes vartojančių sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių ligonių organizme efektyviosios pusinės enalaprilato eliminacijos laikas bei laikas, per kurį nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, pailgėja (žr. 4.2 skyrių). Enalaprilatą iš sisteminės kraujotakos galima pašalinti dialize. Dializės metu jo klirensas yra 62 ml/min.

Žindymas

Vidutinė aukščiausia enalaprilio koncentracija penkių pagimdžiusių moterų piene buvo 1,7 mikrogramai/l (nuo 0,54 iki 5,9 mikrogramų/l) praėjus nuo 4 iki 6 valandų po vienkartinės geriamosios 20 mg vaisto dozės pavartojimo. Vidutinė aukščiausia enalaprilato koncentracija piene buvo 1,7 mikrogramai/l (nuo 1,2 iki 2,3 mikrogramų/l); didžiausi kiekiai buvo stebimi skirtingais laiko intervalais 24 valandų periode. Aukščiausių koncentracijų piene duomenimis, tik motinos pienu maitinamo kūdikio maksimali gaunama vaisto dozė būtų lygi apie 0,16 proc. motinos gaunamos pagal svorį parinktos dozės.

Moters, 11 mėnesių kasdien gėrusių po 10 mg per parą enalaprilio, aukščiausia vaisto koncentracija piene buvo 2 mikrogramai /l praėjus 4 valandoms po vaisto pavartojimo, o enalaprilato koncentracija piene buvo 0,75 mikrogramai /l praėjus 9 valandoms po vaisto pavartojimo. Bendras enalaprilio ir enalaprilato kiekis, išmatuotas piene per 24 valandas buvo atitinkamai 1,44 mikrogramai/l ir 0,63 mikrogramai/l. Enalaprilato kiekis piene buvo nebeaptinkamas (<0,2 mikrogramai /l) praėjus 4 valandoms po vienkartinės 5 mg enalaprilio dozės vienai motinai ir po 10 mg dozės dviem motinoms.

Vaikų populiacija

Kartotinių dozių farmakokinetika nustatinėta tyrimu, kuriame dalyvavo 40 hipertenzija sergančių abiejų lyčių 2 mėnesių ‑ < 16 metų pacientų, vartojusių 0,07 ‑ 0,14 mg/kg kūno svorio enalaprilio maleato paros dozę. Tyrimu nustatyta, kad tirto amžiaus pacientų organizme enalaprilato farmakokinetika reikšmingai nesiskiria nuo anksčiau nustatytos farmakokinetikos suaugusių žmonių organizme. Gauti rezultatai rodo, kad dozės, apskaičiuotos kilogramui kūno svorio, AUC didėja didėjant amžiui, tačiau dozės, apskaičiuotos atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, tokio AUC didėjimo nepastebėta. Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, vidutinis efektyviojo pusinio enalaprilato kaupimosi laikas buvo 14 valandų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Remiantis įprastinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių, genototsinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų rezultatais, specifinio pavojaus žmogui medikamentas nekelia. Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai rezultatais rodo, kad žiurkių vaisingumui ir dauginimosi funkcijai enalaprilis poveikio nedaro, teratogeninio poveikio nesukelia. Žiurkių patelių, kurios enalaprilio pradėjo vartoti prieš suporavimą ir jo vartojo iki jauniklių atsivedimo, jauniklių žindymo laikotarpiu nugaišo daugiau. Įrodyta, kad veiklioji medžiaga prasiskverbia per placentą, išsiskiria į pieną. Nustatyta, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių klasės preparatai, vartojami antruoju ar trečiuoju nėštumo trimestrais, daro toksinį poveikį vaisiui: sukelia jo pažaidą ir (arba) mirtį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

10 mg tabletės

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Natrio-vandenilio karbonatas

Talkas (E553b)

Magnio stearatas (E572)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Lizdinė plokštelė (aliuminio folija, OPA/Alu/PVC folija): 20 arba 30 tablečių dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.