Convulex

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Convulex 100 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml injekcinio tirpalo yra 100 mg natrio valproato, atitinkančio 86,78 mg valpro rūgšties.

Vienoje 5 ml ampulėje yra 500 mg natrio valproato, atitinkančio 433,9 mg valpro rūgšties.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: vienoje ampulėje yra 81,5 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje. 

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis ar infuzinis tirpalas

Bespalvis ar truputį gelsvas, skaidrus tirpalas

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epilepsijos gydymas tais atvejais, kai netinka vartoti arba laikinai neįmanoma vartoti geriamųjų valpro rūgšties preparatų:

• esant generalizuotiems epilepsijos priepuoliams (absansams, mioklonijoms, toniniams-kloniniams traukuliams, atoniniams priepuoliams ar mišriems traukuliams);
• esant paprastiesiems ar kompleksiniams daliniams priepuoliams, antriniams generalizuotiems traukuliams;
• esant simptominei ar kriptogeninei vaikystės epilepsijai, įskaitant West‘o ir Lennox-Gastaut‘o sindromus.

Mažiems vaikams (iki 3 metų) Convulex injekcinį ar infuzinį tirpalą galima skirti tik išimtiniais atvejais. Prieš skiriant Convulex injekcinį ar infuzinį tirpalą, būtina imtis ypatingų atsargumo priemonių, griežtai įvertinus naudos ir rizikos santykį ir, jei įmanoma, tik monoterapijai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Epilepsija

Suaugusiems žmonėms paros dozė, parenkama individualiai, priklauso nuo amžiaus, kūno svorio ir individualaus jautrumo valproatui. Vaistinio preparato vartojimo tikslas, ypač nėštumo laikotarpiu, yra optimali traukulių kontrolė vartojant mažiausią vaistinio preparato dozę.

Kadangi nėra gydymui reikšmingos koreliacijos tarp paros dozės, vaistinio preparato koncentracijos kraujo serume ir gydomojo poveikio, optimali vaistinio preparato dozė priklauso nuo klinikinio atsako į vaistinį preparatą. Jei traukulių dažnumo kontroliuoti nepavyksta ar įtariama atsiradus nepageidaujamo poveikio požymių, kontroliuojant ligonio būklę turi būti nuspręsta dėl vaistinio preparato koncentracijos kraujo plazmoje tyrimo. Vaistinis preparatas dažniausiai veiksmingas, kai jo dozavimo koncentracija kraujo serume yra 40-100 mg/l (300-700 µmol/l).

Dažniausiai taikomas toks gydymas

Kai vaistinio preparato lėtai leidžiama į veną, rekomenduojama natrio valproato dozė yra 5-10 mg/kg kūno svorio. Suaugusiesiems tai atitinka apytikriai 500 mg natrio valproato arba vieną ampulę 65 kg svorio pacientui.

Jei vaistinio preparato infuzuojama, rekomenduojama natrio valproato dozė yra 0,5-1 mg/kg kūno svorio per valandą.

Vartojimas pacientams, kurie gydomi geriamąja valpro rūgšties vaistinio preparato forma

Pereinant nuo vartojimo geriant į vartojimą švirkščiant į veną, vaistinio preparato dozę galima dalyti santykiu 1:1. Convulex injekcinį tirpalą reikėtų sušvirkšti praėjus 12 valandų po to, kai vaistinio preparato buvo išgerta; vaistinio preparato galima sušvirkšti arba infuzuoti į veną. 

Jei didelę vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje reikia pasiekti greitai ir ją palaikyti, patariama laikytis tokios tvarkos: per 5 minutes suleisti natrio valproato 15 mg/kg kūno svorio. Po 30 min. reikia pradėti infuzuoti vaistinio preparato po 1 mg/kg kūno svorio nuolat kontroliuojant jo koncentraciją kraujo serume, kol pasiekiama apie 75 µg/ml koncentracija. Norint optimaliai pritaikyti gydymą konkrečiam ligoniui, dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į ligonio būklę.

Jei reikia kartoti Convulex injekcinio ar infuzinio tirpalo suleidimą arba reikia vaistinio preparato infuzuoti nuolat, negalima viršyti didžiausios 2500 mg natrio valproato paros dozės. 

Vaikams (vyresniems nei 2 mėn. kūdikiams) dažniausiai duodama anksčiau skirta geriamoji natrio valproato dozė (dažniausiai 20-30 mg/kg kūno svorio per parą). Suleidžiama arba infuzuojama natrio valproato dozė yra apie 0,8-1,35 mg/kg kūno svorio per valandą.

Dažniausiai skiriamos tokios vidutinės natrio valproato paros dozės:

- suaugusiesiems ir senyviems pacientams: 20 mg/kg kūno svorio;

- paaugliams: 25 mg/kg kūno svorio;

- vaikams: 30 mg/kg kūno svorio.

Infuzijos greitis

Kai viena ampulė (atitinka 500 mg natrio valproato) ištirpinama 500 ml infuzijų tirpale, infuzijos greitis yra 1 ml/kg kūno svorio per valandą

Kai vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra valpro rūgšties, skiriama derinant su kitais vaistiniais preparatais epilepsijai gydyti, šių vaistinių preparatų dozę reikia nedelsiant sumažinti; tai ypač prisimintina vartojant fenobarbitalį. Jei anksčiau vartotų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti, jų dozę reikia mažinti palengva.

Kadangi kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos fermentus aktyvinantis poveikis yra grįžtamojo pobūdžio, valpro rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje reikia kontroliuoti bent 4-6 savaites po to, kai baigiama gydyti kitais vaistiniais preparatais; prireikus kasdien galima mažinti valpro rūgšties dozę. Valpro rūgšties koncentracija kraujo serume (nustatyta prieš pirmąją dienos dozę) neturi viršyti 100 µg/ml.

Pacientams, kuriems nustatytas inkstų funkcijos nepakankamumas arba hipoproteinemija, reikia atsižvelgti į didesnį laisvos valpro rūgšties kiekį kraujo serume; prireikus, vaistinio preparato dozę galima sumažinti.

Vartojimo metodas

Galima vartoti tik skaidrų, be dalelių tirpalą.

Injekcija į veną: į veną reikia leisti lėtai (suleisti per 3-5 minutes).

Infuzija į veną: infuzuojama pastovi arba kartotinos dozės. Infuzijos greitis: kai viena ampulė (atitinka 500 mg natrio valproato) praskiedžiama 500 ml infuzinio tirpalo, infuzijos greitis yra 1 ml/kg kūno svorio per valandą. Rekomenduojama natrio valproato dozė yra 0,5-1 mg/kg kūno svorio per valandą.

Preparato negalima leisti į arteriją arba šalia venos, nes galimi audinių pažeidimai (žr. 5.3 skyrių „Lokalus toleravimas“).

Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Jei į veną leidžiama ir švirkščiama kitų vaistinių preparatų, Convulex injekcinį ar infuzinį tirpalą reikia leisti atskirai.

Kai tik leidžia ligonio sveikatos būklė, gydymą Convulex injekciniu ar infuziniu tirpalu reikia keisti geriamąja vaistinio preparato farmacine forma. Paprastai geriamoji farmacinė forma vaistinio preparato gerti skiriama praėjus po jo sušvirkštimo 12 valandų po injekcinio tirpalo suleidimo.

Vartojimo trukmė

Epilepsijos gydymas dažniausiai trunka ilgai. Gydymo valpro rūgšties vaistiniais preparatais pradžia, ir jo trukmė yra individualios, jas nustato gydytojas neurologas arba vaikų neurologas. Valpro rūgšties Vaistinio preparato dozė dažniausiai mažinama arba gydymas nutraukiamas tik tuomet, kai traukulių nebūna mažiausiai 2-3 metus. Vaistinio preparato dozė mažinama labai ypač palengva vienerius, dvejus metus. Šiuo laikotarpiu, mažinant dozę, tyrimo EEG rezultatai neturi pablogėti. Mažinant vaistinio preparato dozę vaikams, reikia atsižvelgti į nuo amžiaus priklausantį dozės ir kūno svorio santykio kitimą.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas natrio valproatui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• anamnezėje sunki kepenų liga, nurodymai apie sunkias kepenų ligas, ypač susijusias su vaistinių preparatų vartojimu tarp artimiausių giminaičių narių;
• yra sunkus kepenų arba kasos funkcijos sutrikimas;
• broliams, seserims nustatyti sunkūs kepenų pažeidimai dėl gydymosi valpro rūgštimi, sukėlę mirtį;
• yra kepenų porfirija;
• nustatyti kraujo krešumo sutrikimai;
• inkstų funkcijos sutrikimas;
• yra nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Kepenų funkcija

Prieš pradedant gydymą ir periodiškai kas 6 mėnesius reikia ištirti kepenų funkcijos rodiklius, ypač didelės rizikos pacientams ir tiems, kurie anksčiau sirgo kepenų liga; tokius pacientus reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcijos rodikliai, kuriuos reikia tirti, yra protrombino laikas, transaminazių aktyvumas ir (arba) bilirubino ir (arba) fibrinogeno irimo produktų kiekis kraujo plazmoje. Pradėjus vartoti vaisto gali padidėti transaminazių aktyvumas; dažniausiai tai laikinas reiškinys, atsiliepiantis į dozės sumažinimą.

Pacientų, kuriems nustatyti biocheminiai pokyčiai, būklę reikia įvertinti iš naujo bei kontroliuoti jų kepenų funkcijos rodiklius (įskaitant protrombino laiką) tol, kol jie tampa normalūs.

Tačiau tuomet, kai yra pakitęs protrombino laikas, ypač jeigu yra ir kitų nenormalių tyrimų duomenų, gydymą reikia nutraukti.

Kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant mirtį sąlygojantis kepenų nepakankamumas, pasitaikė pacientams, kurių buvo gydomi valpro rūgštimi. Labiausiai rizikinga pacientų grupė yra vaikai, ypač jaunesni negu 3 metų bei sergantys medžiagų apykaitos sutrikimais, sukeliančiais sulėtėjusį psichikos vystymąsi. Dažniausiai sutrikimai pasitaiko per pirmuosius 6 vaisto vartojimo mėnesius, ypač tarp 2 ir 12 savaitės; dažniausiai tokie pacientai gydomi keliais vaistais nuo traukulių. Šiai grupei pacientų geriausiai tinka gydymas vienu vaistu.

Pradinėse kepenų nepakankamumo stadijose teisingai diagnostikai labiau reikšmingi ligos simptomai negu laboratorinių tyrimų duomenys. Sunkios arba mirtinos kepenų ligos pradžioje gali būti nespecifinių simptomų, kurie atsiranda staiga, pavyzdžiui sutrinka traukulių kontrolė, esti bendras negalavimas, silpnumas, letargija, edema, apetito nebuvimas, vėmimas, pilvo skausmas, mieguistumas, gelta. Tai nurodymas, kad vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Pacientui reiki paaiškinti, kad jis apie bet kurį tokį atsiradusį simptomą nedelsiant praneštų gydytojui, kuris turi atidžiai tokius požymius įvertinti. Galutinai nenustatyta, kokie turimai turi prognostinę reikšmę, bet atrodo, kad labiausiai reikšmingi duomenys tų tyrimų, kurie rodo baltymų sintezės ypatumus, pvz., protrombino laikas. Pacientams, kuriems nustatytas kepenų funkcijos sutrikimas, reikia nutraukti salicilatų vartojimą, nes pastarieji metabolizuojami tokiu pat būdu ir didina kepenų nepakankamumo riziką.

Kraujo pakitimai

Prieš pradedant gydymą, prieš atliekant chirurginę operaciją, jeigu yra padidėjusi kraujavimo komplikacijų rizika, reikia atlikti atitinkamus kraujo tyrimus (ištirti ląstelių sudėtį, nustatyti kraujavimo laiką, krešėjimo rodiklius) (žr. 4.8 skyrių). Ypatingai atidžiai reikia stebėti pacientus, kuriems praeityje buvo kaulų čiulpų funkcijos pažeidimų.

Kasos funkcija

Sunkaus pankreatito, galinčio sukelti mirtį, atvejai pasitaiko labai retai. Mirties rizika didesnė mažiems vaikams, ji mažėja vyresniems vaikams. Sunkūs traukuliai arba sunki nervų sistemos liga, kai kartu vartojami vaistai nuo traukulių, gali būti sunkaus pankreatito rizikos faktorius. Jeigu kartu su kasos uždegimu išsivysto kepenų nepakankamumas, mirties rizika padidėja. Pacientui reikia nurodyti, kad atsiradus simptomų, kurie leidžia įtarti pankreatitą (pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją. Tokius pacientus reikia atidžiai ištirti (įskaitant amilazės kiekio nustatymą); nustačius pankreatito diagnozę, valpro rūgšties vartojimą būtina nutraukti. Pacientus, kurie anksčiau sirgo pankreatitu, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Svorio didėjimas

Valpro rūgštis labai dažnai sukelia svorio padidėjimą, kuris gali būti reikšmingas ir progresuojantis. Gydymo vaistu pradžioje apie tai reikia įspėti visus pacientus. Jiems reikia paaiškinti apie tinkamas priemones svorio didėjimui sumažinti.

Sisteminė raudonoji vilkligė

Nors ir retai, valpro rūgštis gali sukelti sisteminę raudonąją vilkligę arba sustiprinti šios ligos požymius.

Karbapenemų grupės preparatai

Kartu su valpro rūgštimi arba natrio valproatu nerekomenduojama vartoti karbapenemų grupės preparatų (žr. 4.5 skyrių).

Hiperamonemija

Dėl padidėjusios rizikos vartojant , valpro rūgšties, įtarus šlapalo apykaitos fermentų stoką, prieš gydymą , valpro rūgštimi dėl hiperamonemijos rizikos reikia atlikti medžiagų apykaitos tyrimus (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems atsiranda tokie simptomai kaip apatija, mieguistumas, vėmimas, hipotenzija arba padažnėja traukuliai, reikia kontroliuoti azoto ir , valpro rūgšties koncentraciją kraujo serume.

Skydliaukės hormonai

Priklausomai nuo valpro rūgšties koncentracijos kraujo plazmoje, jis gali sutrikdyti skydliaukės hormonų junginius su plazmos baltymais ir paspartinti jų metabolizmą, todėl skydliaukės funkcijos rodikliai gali klaidingai sukelti hipotirozės įtarimą.

Savižudybė arba mintys apie savižudybę

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistais esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką (žr. 5.1 skyrių). Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės valpro rūgščiai.

Taigi pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Nėštumas

Be specialių neurologo nurodymų vaisingo amžiaus moteris pradėti gydyti valpro rūgštimi negalima. Daline epilepsija segančius pacientus natrio valproatu galima gydyti tik tuomet, kai liga nepasiduoda gydymui kitais vaistais. Galinčioms pastoti moterims reikalingas specialisto patarimas, nes galima teratogeninio poveikio vaisiui rizika (žr. 4.6 skyrių).

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Kadangi iš organizmo , valpro rūgštis daugiausiai išsiskiria su šlapimu, iš dalies ketoninių metabolitų pavidalu, esant cukrinio diabeto įtarimui tai gali sąlygoti klaidingai teigiamus šlapimo tyrimo rezultatus.

Epilepsija

Staiga nutraukus gydymą valpro rūgštimi gali padažnėti traukuliai.

Ilgalaikis gydymas

Ilgalaikio gydymo metu derinant kartu su kitais vaistais nuo epilepsijos, ypač fenitoinu, gali atsirasti smegenų pažeidimo (encefalopatijos) požymių ir simptomų (dažnesni traukuliai, polėkių stoka, stuporas, raumenų silpnumas, motorikos sutrikimai ( parkinzonizmas, distonija, chorėjai panašūs judesių sutrikimai), reikšmingi EEG pokyčiai).

Šio vaistinio preparato 5 ml ampulėje yra apytikriai 3,54 mmol (arba 81,5 mg) natrio.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika 

Epilepsijos gydymo pradžioje, derinant Convulex injekcinį ar infuzinį tirpalą su kitais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, reikia kontroliuoti vaistinio preparato kiekį kraujo serume, kad, prireikus, būtų galima koreguoti vaistinio preparato dozę.

Valpro rūgšties poveikis kitiems vaistams

Neuroleptikai, MAO inhibitoriai, antidepresantai ir benzodiazepinai

Valpro rūgštis gali sustiprinti kitų psichotropinių vaistų – neuroleptikų, MAO inhibitorių, antidepresantų ir benzodiazepinų poveikį. Todėl reikalinga atidžiai sekti ligos eigą ir, prireikus, koreguoti dozavimą. Derinys su klonazepamu gali sukelti absanso tipo priepuolius.

Diazepamas

Tyrimais su sveikais savanoriais nustatyta, kad valpro rūgštis išstumia diazepamą iš jų junginių su kraujo plazmos baltymais ir slopina jo metabolizmą. Vartojant kartu gali padidėti nesujungto diazepamo koncentracija, sumažėti jo plazmos klirensas ir nesujungto diazepamo pasiskirstymo tūris (atitinkamai 25 % ir 20 %). Tačiau pusinės eliminacijos laikas nepasikeičia.

Lorazepamas

Sveikiems savanoriams duodant gerti valpro rūgšties ir lorazepamo, pastarojo plazmos klirensas sumažėjo 40 %).

Alkoholis

Valpro rūgštis gali sustiprinti alkoholio poveikį.

Fenobarbitalis

Valpro rūgštis didina fenobarbitalio koncentraciją plazmoje (slopinamas metabolizmas kepenyse); dėl to galimas slopinantis poveikis, ypač vaikams. Todėl pirmąsias 15 dienų, kai taikomas vaistų derinys, rekomenduojama pastoviai kontroliuoti paciento būklę ir, atsiradus slopinimo požymių, nedelsiant reikia sumažinti fenobarbitalio dozę. Jei būtina, gali reikti nustatyti fenobarbitalio koncentraciją kraujo plazmoje.

Primidonas

Valpro rūgštis didina primidono koncentraciją plazmoje, dėl to gali sustiprėti jo nepageidaujamas poveikis (pvz., slopinimas); ilgalaikio gydymo metu šie simptomai išnyksta. Pradėjus vartoti šių vaistų derinį reikia atidžiai stebėti paciento būklę. Gali prireikti koreguoti vaisto dozę.

Fenitoinas

Valpro rūgštis sumažina bendrą fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje. Be to, valpro rūgštis didina fenitoino laisvąją frakciją ir gali sukelti perdozavimo požymių (valpro rūgštis išstumia fenitoiną iš jų junginių su kraujo plazmos baltymais ir slopina metabolizmą kepenyse). Todėl rekomenduojama pacientą atidžiai stebėti. Jeigu tiriama fenitoino koncentracija kraujo plazmoje, ypač svarbu nustatyti laisvosios frakcijos dalį.

Karbamazepinas

Pranešama apie toksinį poveikį, kuomet valpro rūgštis buvo vartojami kartu su karbamazepinu, nes valproatai gali sustiprinti karbamazepino toksinio poveikio simptomus. Patariama atidžiai stebėti paciento būklę, ypač pradedant vartoti tokį derinį; prireikus dozę reikia atitinkamai koreguoti.

Lamotriginas

Valpro rūgštis gali sumažinti lamotrigino metabolizmą ir padidinti pusinės eliminacijos laiko vidurkį. Prireikus dozę reikia koreguoti (sumažinti lamotrigino dozę). Lamotrigino ir valproato derinys gali padidinti (sunkių) odos reakcijų riziką, ypač vaikams.

Zidovudinas

Valpro rūgštis gali padidinti zidovudino koncentraciją kraujo plazmoje ir tokiu būdu padidinti zidovudino toksinį poveikį.

Nuo vitamino K priklausantys antikoaguliantai ir acetilsalicilo rūgštis

Varfarino, kitų kumarinų grupės antikoaguliantų ir acetilsalicilo rūgšties trombocitų antiagregacinis poveikis gali sustiprėti, nes valproatas sutrikdo jų sąryšį su kraujo plazmos baltymais. Vartojant geriamuosius antikoaguliantus reikia dažnai tirti protrombino laiką.

Felbamatas

Valpro rūgštis gali 50 % padidinti felbamato koncentraciją kraujo serume.

Temozolomidas

Temozolomido ir valpro rūgšties derinys gali šiek tiek sumažinti temozolomido išsiskyrimą, bet tikėtina, kad tai neturi klinikinės reikšmės.

Kitų vaistų poveikis valpro rūgščiai 

Fermentų aktyvumą didinančiomis savybėmis pasižymintys vaistai nuo epilepsijos (įskaitant fenitoiną, fenobarbitalį, primidoną ir karbamazepiną) mažina valpro rūgšties koncentraciją kraujo plazmoje. Taikant tokius derinius, dozę reikia mažinti pagal koncentracijos kraujo plazmoje tyrimo duomenis.

Kita vertus, kartu vartojant felbamatą, gali padidėti valpro rūgšties koncentracija kraujo plazmoje, todėl reikia kontroliuoti natrio valpro rūgšties dozę.

Meflokvinas ir chlorokvinas gali sumažinti traukulių slenkstį. Be to, meflokvinas gali sumažinti valpro rūgšties koncentraciją. Todėl atitinkamai gali prireikti sumažinti valpro rūgšties dozę.

Vartojant natrio valpro rūgštį kartu su vaistinėmis medžiagomis, kurios stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų (pvz., acetilsalicilo rūgštis), gali padidėti valpro rūgšties laisvosios frakcijos koncentracija. Jaunesniems negu 12 metų vaikams skirti vartoti vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra valpro rūgšties, kartu su tais, kurių sudėtyje yra acetilsalicilo rūgšties, reikia tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį.

Vartojant kartu su cimetidinu arba eritromicinu, gali padidėti valpro rūgšties koncentracija kraujo plazmoje (dėl sumažėjusio metabolizmo kepenyse).

Pranešama apie valpro rūgšties koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimą vartojant kartu su karbapenemų grupės antibiotikais - maždaug per dvi dienas valpro rūgšties koncentracija sumažėjo 60-100 %. Dėl tokio greito poveikio ir sumažėjimo apimties, valpro rūgštimi gydomiems pacientams kartu vartojamų karbapenemų grupės preparatų neįmanoma kontroliuoti, todėl tokio derinio reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Kolestiraminas gali sumažinti natrio valpro rūgšties absorbciją.

Kartu vartojamas fluoksetinas gali padidinti, o kartais sumažinti valpro rūgšties koncentraciją kraujo serume. 

Rifampicinas gali sumažinti valpro rūgšties koncentraciją, dėl to gali nebūti terapinio poveikio. Vartojant kartu su rifampicinu reikia koreguoti valpro rūgšties dozę.

Kita galima sąveika

Reikia laikytis atsargumo vartojant valpro rūgšties kartu su kitais naujais vaistais nuo epilepsijos, kurių farmakodinaminės savybės gerai neištirtos.

Kartu vartojant kepenis toksiškai veikiančius vaistinius preparatus bei alkoholį, gali sustiprėti nepageidaujamas valpro rūgšties poveikis kepenims.

Valpro rūgštis iš dalies išsiskiria su šlapimu ketoninių metabolito pavidalu, todėl sergantiesiems cukriniu diabetu galimas klaidingai teigiamas ketonų kiekio šlapime tyrimo rezultatas.

Valpro rūgšties arba natrio valproato vartojimas kartu su topiramatu buvo susietas su encefalopatija ir (arba) hiperamonemija. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti.

Valpro rūgštis reikšmingai nesustiprina kepenų fermentų poveikio, todėl neatrodo, kad turi įtakos kontraceptinių preparatų veiksmingumui.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Remiantis patyrimu, sukauptu gydant epilepsija sergančias moteris, su valpro rūgšties vartojimo nėštumo metu susijusi rizika yra tokia:

Su epilepsija ir vaistais nuo epilepsijos susijusi rizika

Vaikų, kurių epilepsija sergančios motinos buvo gydomos vaistais nuo epilepsijos, tarpe bendras vystymosi sutrikimų dažnis buvo 2-3 kartus didesnis negu tokių defektų dažnumas bendroje populiacijoje (apytikriai 3 %). Nors taikant vaistų derinius vaikų su vystymosi defektais skaičius padidėjo, ligos ir gydymo atitinkama įtaka defektų susiformavimui formaliai nenustatyta. Dažniausiai pasitaikantys defektai yra lūpos nesuaugimas ir širdies bei kraujagyslių sistemos ydos.

Epidemiologiniai tyrimai leidžia įtarti ryšį tarp valpro rūgšties poveikio vaisiui gimdoje ir vystymosi sulėtėjimo. Daug veiksnių gali prisidėti prie šios rizikos, įskaitant motinos epilepsiją, bet kiekybiškai įvertinti šio faktoriaus ir gydymo vaistais nuo epilepsijos įtaką rizikai sunku. Nepaisant išvardytos rizikos, reikia vengti staiga nutraukti epilepsijos gydymą, nes tai gali sukelti tiek motinai, tiek vaisiui pavojingus traukulius.

Su bipolinio sutrikimo manijos priepuoliais ir valpro rūgšties vartojimu susijusi rizika

Šio vaistinio preparato negalima vartoti nėštumo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims gydyti, nebent tai neabejotinai būtina (pvz., esant situacijai, kai kitas gydymas neveiksmingas arba netoleruojamas). Vaisingo amžiaus moterys privalo naudotis veiksmingomis kontraceptinėmis priemonėmis.

Su valpro rūgšties vartojimu susijusi rizika

Tyrimais su pelėmis, žiurkėmis ir triušiais nustatytas valpro rūgšties teratogeninis poveikis. Eksperimentiniai duomenys rodo, kad didelė maksimali koncentracija kraujo plazmoje ir individualios dozės dydis susiję su nervinio vamzdelio vystymosi sutrikimais.

Vaikams, kuriuos pagimdė epilepsija sergančios ir valpro rūgštimi gydytos motinos, nustatytas didesnis įgimtų vystymosi sutrikimų skaičius (įskaitant veido ydas, hipospadiją arba dauginius, ypač galūnių, sutrikimus).

Valpro rūgšties vartojimas siejamas su tokiais nervinio vamzdelio vystymosi sutrikimais kaip mielomeningocelė ir spina bifida. Tokių sutrikimų dažnis yra 1-2 %. Pranešama apie autizmo pasireiškimą vaikams, kuriuos intrauterininiu laikotarpiu veikė valpro rūgštis.

Išvados vertinant aukščiau pateiktus duomenis

Jeigu moteris ketina pastoti, reikia iš naujo įvertinti jos epilepsijos gydymą. Vaisingo amžiaus moteris reikia įspėti apie nepertraukiamo epilepsijos gydymo nėštumo laikotarpiu riziką ir naudą. 

Folatų papildai iki nėštumo rodo nervinio vamzdelio vystymosi ydų dažnio sumažėjimą vaikams, kurių motinoms buvo nustatyta didelė rizika. Nors vaistus nuo epilepsijos vartojančioms motinoms tokio poveikio tiesioginių įrodymų nėra, moterims reikia nurodyti pradėti vartoti folio rūgšties papildus (5 mg) kai tik nutraukiamas kontraceptinių priemonių naudojimas.

Gauti įrodymai leidžia manyti, kad nuo traukulių gydant nėščiąsias pageidautina monoterapija. Dozavimą reikia peržiūrėti iki apvaisinimo ir vartoti mažiausią veiksmingą dozę dalijant ją į dalis, nes nėštumo patologija labiau siejama su didesne paros doze ir individualios dozės dydžiu. Nervinio vamzdelio defektų dažnis didesnis vartojant didelę dozę, ypač didesnę negu 1000 mg per parą. Siekiant išvengti didelės maksimalios koncentracijos kraujo plazmoje, tinkamesnis metodas yra paros dozės išskaidymas į atskiras dalis ir ilgesnio veikimo vaisto formos vartojimas. Jei epilepsijos gydymas valpro rūgštimi veiksmingas, nėštumo metu jo nereikėtų nutraukti. Tačiau reikia įspėti prenataline diagnostika užsiimančius specialistus, kad jie galėtų pastebėti nervinio vamzdelio ar kito vystymosi sutrikimo pirmuosius požymius. Nėštumą reikia kontroliuoti ultragarsiniais tyrimais ir kitomis tinkamomis technologijomis (žr. 4.4 skyrių).

Indikacija „Manijos priepuoliai, susiję su bipoliniu sutrikimu“.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti nėštumo laikotarpiu ir vaisingo amžiaus moterims gydyti, nebent tai neabejotinai būtina (pvz., esant situacijai, kai kitas gydymas neveiksmingas arba netoleruojamas). Vaisingo amžiaus moterys privalo naudotis veiksmingomis kontraceptinėmis priemonėmis.

Rizika naujagimiams

Pranešama, kad naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu buvo gydomos valpro rūgštimi, labai retai pasitaikė hemoraginis sindromas. Šis hemoraginis sindromas susijęs su hipofibrinogenemija. Taip pat pranešama apie afibrinogenemiją, kuri gali sukelti mirtį. Toks poveikis tikriausiai susijęs su krešumo faktorių sumažėjimu. Tačiau šis sindromas skiriasi nuo vitamino K kiekio sumažėjimo, kurį sukelia fenobarbitalis ir kiti fermentus indukuojantys vaistai nuo epilepsijos.

Todėl reikia nustatyti naujagimio trombocitų skaičių, fibrinogeno kiekį kraujyje, krešumo faktorius ir krešumą.

Žindymo laikotarpis

Žindyvės piene aptinkamas labai mažas valpro rūgšties kiekis (1-10 % motinos serume esančio kiekio). Iki šiol žindytų naujagimių stebėjimo metu jokių klinikinio poveikio simptomų nenustatyta. Atrodo, kad vartojančioms valpro rūgšties moterims kontraindikacijų žindyti kūdikį nėra.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Daugeliu atvejų gydymo valpro rūgštimi metu pasiekta traukulių kontrolė gali užtikrinti teisę pacientams vairuoti arba valdyti mechanizmus.

Tačiau vairuojančius arba mechanizmus valdančius pacientus reikia įspėti apie laikino apsnūdimo riziką, ypač vartojant kelių vaistų nuo epilepsijos derinį arba vartojant kartu benzodiazepinus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas poveikio dažnis apibūdinamas taip:

labai dažnas ( ≥1/10),

dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10),

nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100),

retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000),

labai retas (< 1/10 000),

dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: trombocitopenija (ypač vaikams) arba leukopenija, kurie praeina nors gydymas tęsiamas nekeičiant ir kurie visai pranyksta nutraukus valpro rūgšties vartojimą.

Reti: kraujavimas.

Labai reti: pavieniais atvejais sutrikusi kaulų čiulpų funkcija gali sukelti limfopeniją, neutropeniją, pancitopeniją arba anemiją.

Dažnis nežinomas: natrio valproatas gali sukelti fibrinogeno ir (arba) VIII faktoriaus koncentracijos sumažėjimą ir slopinti II trombocitų agregacijos stadiją bei tokiu būdu pailginti kraujavimo laiką.

Pranešama apie pavienius fibrinogeno koncentracijos sumažėjimo atvejus, dažniausiai be jokių simptomų, kurie pasitaiko dažniausiai vartojant didelę vaisto dozę.

Imuninės sistemos sutrikimai

Pasitaiko alerginių reakcijų (nuo išbėrimo iki padidėjusio jautrumo reakcijos). Gauti reti pranešimai apie sisteminę raudonąją vilkligę.

Dažnis nežinomas: angioedema, vaskulitas, išbėrimo dėl vaistų su eozinofilija ir sisteminiais simptomais sindromas (angl. Drug Rash with Eosinophilia ans Systemic Symptoms - DRESS).

Endokrininiai sutrikimai

Labai reti: pasitaikė pranešimų apie testosterono kiekio kraujyje padidėjimą.

Dažnis nežinomas: pranešama apie amenorėjos ir nereguliarių mėnesinių atvejus.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Gali padidėti apetitas ir gydymas valpro rūgštimi labai dažnai sukelia svorio padidėjimą, kuris gali būti žymus ir progresuojantis (žr. 4.4 skyrių).

Gali pasireikšti hiperamonemija be kepenų funkcijos tyrimų pokyčių. Dažnai gali pasitaikyti izoliuota ir vidutinio sunkumo hiperamonemija; ji dažniausiai yra laikina, dėl jos gydymo nutraukti nereikia. Tačiau ji gali būti kartu su tokaisi simptomais kaip vėmimas, ataksija, progresuojantis sąmonės pritemimas. Atsiradus šių simptomų natrio valproato vartojimą reikia nutraukti. Taip pat pasitaikė hiperamonemijos su nervų sistemos patologiniais simptomais atvejų (žr. 4.4 skyrių). Labai retai pasitaikė hiponatremija ir neadekvataus antidiuretinio hormono sekrecijos sindromo (angl. SIADH) atvejai.

Psichikos sutrikimai

Dažnis nežinomas: depresija.

Gali būti padidėjęs budrumas. Jis dažniausiai esti gerybinis, bet gauta pavienių pranešimų apie agresyvumą, padidėjusį aktyvumą ir elgesio sutrikimus.

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas, mieguistumas, išglebimas, sedacija, tremoras ir parastezija.

Reti: padidėjęs raumenų tonusas, ataksiją, dirglumas, padidėjęs aktyvumas, haliucinacijos,

Konfūzija, stuporas, Retai pasitaiko sedacija, dažniausiai derinant gydymą su kitais vaistais nuo traukulių. Monoterapijos metu tai pasitaiko retai, gydymo pradžioje ir dažniausiai yra laikinas simptomas. Retai pasitaiko letargija, suglumimas; pranešama, kad kartais būna progresuojantis stuporas, kurį pavieniais atvejais papildo haliucinacijos arba traukuliai.

Labai retai pasitaikė encefalopatija ir koma. Toks poveikis dažnai buvo susijęs su pradine didelė doze, pernelyg greitu dozės didinimu arba vartojimu kartu su kitais vaistais nuo traukulių, ypač fenobarbitaliu. Šie pokyčiai dažniausiai laikini ir išnyksta nutraukus vaisto vartojimą arba sumažinus jo dozę.

Labai reti: pranešama apie pavienius demencijos atvejus, kartu su smegenų atrofija, kurie praeina nutraukus vaisto vartojimą. Pasitaikė laikino pobūdžio ekstrapiramidinės sistemos simptomų, įskaitant parkinsonizmą,

Gauta retų pranešimų apie galvos skausmą ir nistagmą.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Retai pasitaikė ūžimas ausyse ir klausos netekimas (laikinas arba pastovus), nors priežastinis ryšys nenustatytas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Pradėjus gydymą dažnai pasitaiko nežymūs virškinimo trakto dirginimo požymiai: gali būti pykinimas, vėmimas, viduriavimas, apetito netekimas ir vidurių užkietėjimas.

Nedažnai pranešama apie padidėjusį seilėtekį.

Labai retai pranešama apie pankreatitą, kuris kartais gali sukelti mirtį (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: po valpro rūgšties vartojimo gauti pranešimai apie kepenų pažeidimą, kuris kartais gali sukelti mirtį (žr. 4.4 skyrių). Retai pranešama apie porfiriją.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Nedažni: laikinas plaukų slinkimas. Šis požymis atrodo nesusijęs su vaisto doze. Po 6 mėnesių plaukai atauga, bet jie gali būti labiau garbanoti. Retai pasitaiko porfirija. Tokios odos reakcijos, kaip bėrimas, pasitaiko retai. Labai retai gauti pranešimai apie nenormalų kūno ir veido plaukuotumą ir spuogus.

Labai reti: pavieniais atvejais pasitaikė toksinė epidermio nekrolizė, Stevens-Johnson sindromas ir daugiaformė eritema.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažnis nežinomas: gauta pranešimų apie sumažėjusią kaulų mineralizaciją, osteopeniją, osteoporozę ir lūžius ilgai gydytiems valpro rūgštimi pacientams. Kokiu būdu valpro rūgštis veikia kaulų metabolizmą nenustatyta.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: enurezė vaikų amžiuje.

Labai reti: gauti pavieniai pranešimai apie Fanconi sindromą (artimųjų inkstų kanaliukų funkcijos sutrikimas, sukeliantis gliukozuriją, didesnį aminorūgščių, fosfatų ir šlapalo išsiskyrimą su šlapimu), susijusį su natrio valproatu; šio sindromo priežastis neaiški.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti: pranešimai apie kiaušidžių policistozę, taip pat apie dismenorėją ir amenorėją,

ginekomastiją.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: reakcija vaisto suleidimo vietoje. Po Convulex tirpalo injekcijoms suleidimo gali būti pykinimas ir apkvaitimas, kurie savaime po kelių minučių praeina.

Reti: uždegimas suleidimo vietoje, nespecifinis skausmas.

Tyrimai

Dažni: vidutinio intensyvumo hiperamonemija be kepenų mėginių rodiklių pokyčių bei klinikinių simptomų, nereikalaujanti gydymo nutraukti.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Vertinant apsinuodijimo atvejus, reikia pagalvoti apie kelių vaistinių preparatų vartojimą suicidiniu tikslu.

Esant gydomajai natrio valproato koncentracijai kraujo plazmoje (koncentracija 40-100 µg/ml), toksinis poveikis būna retai. Ūminio apsinuodijimo valpro rūgštimi atvejai suaugusiesiems ir vaikams, kuomet jos koncentracija kraujo plazmoje viršijo 100 µg/ml, aprašyti labai retai. Literatūroje aprašyti pavieniai ūminio arba lėtinio apsinuodijimo, sukėlusio mirtį, atvejai.

Apsinuodijimo simptomai

Būdingi požymiai yra konfūzija, centrinės nervų sistemos slopinimas (kartais intensyvėja iki komos), miastenija, hiporefleksija, arefleksija. Pasitaikė pavienių atvejų, kai buvo sumažėjęs kraujospūdis, miozė, nereguliari širdies veikla, nereguliarus kvėpavimas, smegenų edema ir padidėjęs intrakranijinis spaudimas, metabolinė acidozė, hipernatriemija.

Didelė vaistinio preparato koncentracija kraujo plazmoje gali sukelti suaugusiųjų ir vaikų neurologinius sutrikimus – traukulių padažnėjimą, elgesio pakitimus.

Gydymas

Specifinio priešnuodžio nėra. Reikia taikyti bendrąsias priemones, skatinančias vaistinio preparato išsiskyrimą iš organizmo ir kitas gyvybę palaikančias priemones.

Jei apsinuodijama išgėrus vaistinio preparato, reikia sukelti vėmimą (praėjus ne daugiau kaip 30 min. po apsinuodijimo), išplauti skrandį (praėjus ne daugiau kaip 10-12 val. po apsinuodijimo), duoti gerti aktyvintos anglies, intensyvioje slaugos palatoje stebėti gyvybines funkcijas. Sėkmingai taikoma hemodializė ir forsuota diurezė. Peritoninė dializė mažiau veiksminga. Apie hemoperfuzijos, plazmos pakeitimo ar transfuzijos veiksmingumą patyrimo nepakanka. Jei apsinuodijimas lengvas ar vidutinio sunkumo, patariama ligonį (ypač vaikus) stebėti intensyvios terapijos palatoje, kontroliuoti vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje, bet specifinių detoksikacijos priemonių nenaudoti. Kartais, kai pritemusi sąmonė, leidžiama į veną naloksono.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antiepilepsiniai vaistai, riebiųjų rūgščių dariniai, ATC kodas – N03A G01

Valpro rūgštis yra antiepilepsinis vaistinis preparatas, struktūrinėmis savybėmis nepanašus jokiam kitam traukulius slopinančiam vaistiniam preparatui. Valpro rūgštis blogai tirpsta vandenyje (1:800), bet jos natrio druska vandenyje tirpsta gerai (10,4).

Veikimo mechanizmas

Manoma, kad valpro rūgštis farmakologiškai sustiprina gama aminosviesto rūgšties (GASR) slopinantį poveikį, presinapsėse veikdama GASR metabolizmą ir (arba) tiesiogiai veikdama posinaptiniame tarpe neuronų membranų jonų kanalus.

Farmakodinaminis poveikis

Valpro rūgštis traukulius slopina žmogaus organizme.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Atsitiktinės atrankos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kurių metu tirta 11 vaistų nuo epilepsijos (iš viso atlikta 199 klinikiniai tyrimai, 27863 pacientai vartojo vaistą, 16 029 pacientai vartojo placebą) buvo vartoti epilepsijos, psichikos sutrikimų (įskaitant bipolinį sutrikimą, šizofreniją ir nerimo sutrikimą) arba kitų ligų (įskaitant neuropatinį skausmą) gydymui, metaanalizės metu nustatyta, kad vaistus nuo epilepsijos vartojusių pacientų grupėje buvo didesnė su savižudybe susijusių atvejų (minčių apie savižudybę arba savižudybė) palyginti su placebo grupe. Šie reiškiniai buvo tolygiai pasiskirstę tarp visų vartotų vaistinių preparatų ir pasireiškė 2-24 vartojimo savaitę.

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti rizikos dažnumas vaistus nuo epilepsijos vartojusių pacientų grupėje buvo 0,43 %; tai beveik 2 kartus didesnis dažnumas negu placebo grupėje (0,24 %) ir atitinka 2 papildomiems atvejams iš 1000 pacientų vaistų nuo epilepsijos grupėje palyginti su placebo grupe.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Pasiskirstymas

Leidžiant vaistinio preparato į veną, jo pusiausvyros koncentracija kraujo plazmoje susidaro per kelias minutes ir išlieka visą infuzijos laiką.

Terapinės vaistinio preparato koncentracijos kraujo serume ribos yra 40-100 µmg/ml.

Esant didesnei nei 100 µmg/ml koncentracijai, tikėtina, kad gali atsirasti nepageidaujamo poveikio ar apsinuodijimo požymių. Pasiskirstymo tūris priklauso nuo amžiaus; dažniausiai jis yra 0,13-0,23 l/kg, jaunesnio amžiaus asmenims – 0,13-0,19 l/kg.

Apie 90-95 % valpro rūgšties susijungia su kraujo plazmos baltymais, pirmiausia albuminu. Skiriant didesnes vaistinio preparato dozes, susijungimas su baltymais sumažėja.
Vyresnio amžiaus asmenų organizme, taip pat esant inkstų ar kepenų funkcijos nepakankamumui, jungtis su kraujo plazmos baltymais sumažėja. Tyrimais nustatyta, kad, gerokai sutrikus inkstų funkcijai, laisvosios formos dalis yra didesnė (nuo 8,5 iki daugiau kaip 20 %).

Bendra valpro rūgšties koncentracija, tai yra laisva ir susijungusi su baltymais frakcijos, hipoproteinemijos atvejais iš esmės nesikeičia, bet gali sumažėti dėl intensyvesnio laisvosios frakcijos metabolizmo.

Biotransformacija, eliminacija

Biotransformacija vyksta gliukuronizacijos bei β, ω (omega), ω-1 ir ω-2 oksidacijos būdu. Didžiausia valpro rūgšties dalis (apie 20 %) išsiskiria su šlapimu gliukuronido esterio pavidalu. Žinoma daugiau kaip 20 metabolitų; tie, kurie susidaro omega oksidacijos būdu pasižymi hepatotoksinėmis savybėmis.

Mažiau nei 5 % skirto valpro rūgšties kiekio su šlapimu išsiskiria nepakitusiu pavidalu. Didžiausias metabolitas, sudarantis šlapime daugiau kaip 20-40 %, yra 3-keto valpro rūgštis. Pelių organizme šis metabolitas pasižymi traukulius slopinančiomis savybėmis, bet jo veiksmingumas žmogaus organizme dar nėra gerai ištirtas.

Plazmos klirensas, pusinės eliminacijos laikas

Tyrimu nustatyta, kad vaistinio preparato išsiskyrimo iš plazmos laikas sergančiųjų epilepsija organizme buvo 12,7 ml/min., sveikų asmenų – 5-10 ml/min.; jis didėja, jei kartu skiriami fermentus indukuojantys vaistiniai preparatai nuo epilepsijos. Gydant tik valpro rūgštimi, pusinės eliminacijos periodas yra 12-16 valandų; jis išlieka pastovus, nors vaistinis preparatas vartojamas ilgai.

Jei gydymas valpro rūgštimi derinamas su kitais vaistiniais preparatais (pvz., primidonu, fenitoinu, fenobarbitaliu, karbamazepinu), jos pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja iki 4-9 valandų ir priklauso nuo fermentų indukcijos intensyvumo. Naujagimių ir kūdikių iki 18 mėn. amžiaus organizme pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 10 iki 67 val. Ilgesnis laikas stebimas tuoj po gimimo, kūdikiams, vyresniems nei dviejų mėn. amžiaus, šis laikas apytikriai toks pat, kaip ir suaugusiųjų.

Pusinės eliminacijos laikas pailgėja esant kepenų funkcijos nepakankamumui. Perdozavus vaistinio preparato, pusinės eliminacijos laikas buvo nustatytas ilgesnis nei 30 val.

Paskutiniojo (trečio) nėštumo trimestro laikotarpiu vaistinio preparato pasiskirstymo tūris, kepenų bei inkstų klirensas padidėja, todėl, išliekant tai pačiai dozei, vaistinio preparato koncentracija plazmoje gali sumažėti. Nėštumo laikotarpiu gali pasikeisti susijungimas su kraujo plazmos baltymais ir padidėti valpro rūgšties laisvoji (terapiniai aktyvi) frakcija.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys 

Ūminis toksiškumas

Ūminio toksiškumo tyrimais su įvairių rūšių gyvūnais nustatyta, kad, suleidus natrio valproato į veną, jo LD₅₀ yra 750-950 mg/kg kūno svorio, o davus per os - 1200-1600 mg/kg.

Šie duomenys rodo, kad ūminis natrio valproato toksiškumas pelėms ir žiurkėms yra šiek tiek didesnis leidžiant į veną, nei sušeriant ar sugirdant. Pelėms ir žiurkėms LD₅₀ yra apie 40 kartų didesnis, nei rekomenduojama didžiausia paros dozė žmonėms (40 mg/kg kūno svorio).

Lėtinis toksiškumas

Atliekant 4 savaičių toksiškumo tyrimą, kai natrio valproato 50 mg/kg kūno svorio per parą (2 kartus, padalijant po 25 mg/kg kūno svorio) buvo leidžiama į veną šunims skalikams, jokių toksinio poveikio požymių nenustatyta.

Kai lėtinio toksiškumo tyrimų metų žiurkėms per os buvo duodama daugiau kaip 250 mg/kg ir šunims daugiau kaip 90 mg/kg, buvo nustatyta sėklidžių atrofija, sėklinių latakų degeneracija, nepakankama spermatogenezė, pakitimai plaučiuose ir prostatoje.

Genotoksinis ir kancerogeninis poveikis

Mutageniškumo mėginiai su bakterijomis, žiurkėmis ir pelėmis buvo neigiami.

Ilgalaikiai tyrimai atlikti su žiurkėmis ir pelėmis. Duodant labai dideles dozes žiurkėms nustatytas padidėjęs poodinės fibrosarkomos dažnumas.

Toksinis poveikis dauginimosi funkcijai

Nustatytas priežastinis ryšys tarp valpro rūgšties poveikio per pirmuosius ir antruosius nėštumo laikotarpio tris mėnesius ir nervinio vamzdelio išsivystymo defektų (pvz., spina bifida, meningomielocele), kitų vidurinės linijos formavimosi defektų, tokių kaip hipospadija berniukams, skeleto ir širdies raidos defektai padidėjusio dažnio. Panašūs išsivystymo defektai palyginti tokiu pat dažnumu atsiranda ir tuomet, kai vartojami kiti vaistiniai preparatai nuo epilepsijos. Atrodo, kad abiejų rankų stipinkaulių aplazija yra retas defektas, bet specifiškai susijęs su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra valpro rūgšties. Valpro rūgšties vartojimas nėštumo metu taip pat susijęs su veido formavimosi defektais, kartais kartu su psichikos vystymosi sutrikimu, taip pat rankų ir kojų pirštų, kojų pirštų nagų formavimosi defektais.

Poveikis ŽIV replikacijai

Pavieniai in vitro tyrimai rodo, kad natrio valproatas gali stimuliuojančiai veikti ŽIV replikaciją. Šis in vitro nustatytas poveikis nebuvo labai stiprus ir priklauso nuo eksperimentinio modelio ir (arba) individualios ląstelių reakcijos į valproatą. Tačiau šiuos duomenis reikia prisiminti, kai atliekami sergančiųjų ŽIV, gydytų natrio valproatu, virusologiniai tyrimai.

Lokalus toleravimas

Natrio valproato tirpalas, tinkamas leisti į veną, po vienkartinio vartojimo triušiams, buvo toleruojamas santykinai gerai. Daugkartinis vartojimas po 50 mg/kg kūno svorio du kartus per dieną į tą pačią ausies veną sukėlė patinimą, venos trombozę ir nekrozę. Šunims leidžiant po 20 mg/kg kūno svorio du kartus per dieną ilgiau nei 5 dienas jokių netoleravimo požymių nebuvo. Triušiams suleidus vienkartinai vaistinio preparato šalia venos atsirado paraudimas, patinimas, susiformavo nekrozė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio fosfatas dodekahidratas

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

Leidžiant kitus vaistus į veną kartu su Convulex injekciniu ar infuziniu tirpalu, jį reikia leisti per atskirą kateterį, nes galima nesuderinamumo reakcija.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

Paruošto infuzinio tirpalo tinkamumo laikas:

Cheminiu ir fiziniu atžvilgiu paruoštas infuzinis tirpalas yra stabilus 24 val., laikant 20 - 25 °C temperatūroje.

Mikrobiologiniu požiūriu paruoštą infuzinį tirpalą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu jis nesuvartojamas nedelsiant, už jo laikymo trukmę ir sąlygas atsako vartotojas. Paprastai ilgiau negu 24 val. ne aukštesnėje kaip 25° C temperatūroje laikyti negalima, nebent paruošimas buvo atliktas kontroliuojamomis ir patvirtintomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

Paruošto infuzinio tirpalo laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Bespalvio I tipo stiklo ampulė, kurioje yra 5 ml injekcinio tirpalo.

Kartono dėžutėje yra 5 ampulės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra. 

Ruošiant infuzinį tirpalą viena ampulė (5 ml) preparato skiedžiama 500 ml 0,9% natrio chlorido, 5% gliukozės arba Ringerio-laktato infuzinio tirpalo.

Vartoti tik skaidrų, be dalelių tirpalą.

Vienkartinio vartojimo preparatas. Nesuvartotą preparato likutį išmesti.