Breakyl Start

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Breakyl Start 200, 400, 600, 800 mikrogramų žandinės plėvelės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Breakyl 200 mikrogramų žandinės plėvelės

Vienoje žandinėje plėvelėje yra: 200 mikrogramų fentanilio (fentanilio citrato pavidalu).

Breakyl 400 mikrogramų žandinės plėvelės

Vienoje žandinėje plėvelėje yra: 400 mikrogramų fentanilio (fentanilio citrato pavidalu).

Breakyl 600 mikrogramų žandinės plėvelės

Vienoje žandinėje plėvelėje yra: 600 mikrogramų fentanilio (fentanilio citrato pavidalu).

Breakyl 800 mikrogramų žandinės plėvelės

Vienoje žandinėje plėvelėje yra: 800 mikrogramų fentanilio (fentanilio citrato pavidalu).

Breakyl 1200 mikrogramų žandinės plėvelės

Vienoje žandinėje plėvelėje yra: 1200 mikrogramų fentanilio (fentanilio citrato pavidalu).

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Žandinė plėvelė.

Breakyl yra tirpi, stačiakampė, plokščia, lanksti žandinė plėvelė rožine ir balta pusėmis, kuri leidžia fentaniliui išsiskirti tiesiai į cirkuliuojantį kraują. Rožinėje pusėje yra veikliosios medžiagos fentinilio. Baltoji pusė sumažina fentanilio atpalaidavimą seilėse, taip išvengiant veikliosios medžiagos nurijimo.

Toliau esančiame paveikslėlyje parodyti Breakyl tiekiamų stiprumų žandinių plėvelių dydžiai:

(Elektroniniu būdu matomi dydžiai gali būti netikslūs)

Kiekviena žandinė plėvelė sandariai įdėta į vaikų sunkiai atidaromą paketėlį.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Breakyl skirtas suaugusiųjų, kurie serga vėžiu ir jau gauna palaikomąjį gydymą opioidais lėtiniam vėžiniam skausmui malšinti, skausmo proveržiams gydyti.

Skausmo proveržis yra laikinas skausmo paūmėjimas, atsirandantis esant gydomam lėtiniam skausmui.

Pacientais, gaunančiais palaikomąjį gydymą opioidais, laikomi tie, kurie kasdien vartoja mažiausiai 60 mg morfino per burną, mažiausiai 25 mg transderminio fentanilio per valandą, mažiausiai 30 mg oksikodono per parą ir mažiausiai 8 mg hidromorfono per parą per burną arba per savaitę ar ilgiau suvartoja ekvivalentišką kito opioido analgetinę dozę.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymas turi būti pradėtas ir tęsiamas prižiūrint gydytojui, turinčiam patirtį skiriant opioidų terapiją vėžiu sergantiems pacientams. Norint sumažinti nepageidaujamo opioidų poveikio riziką ir nustatyti optimalią dozę, būtina, kad dozės koregavimo  metu sveikatos priežiūros specialistai atidžiai stebėtų pacientus.

Kadangi optimali Breakyl dozė vėžinio skausmo proveržiams malšinti negali būti numatyta pagal kasdienę palaikomąją opioidų dozę arba pagal kitus medikamentus vėžinio skausmo proveržiams malšinti, ji turi būti nustatyta koreguojant dozę.

Dozės koregavimas

Prieš pradedant Breakyl koregavimą, tikimasi, kad paciento lėtinis skausmas kontroliuojamas palaikomąja opioidų terapija. Tais atvejais, kai pacientas per parą patiria daugiau negu keturis skausmo proveržius, prieš pradedant Breakyl koregavimą turi būti pasvarstyta apie galimybę didinti palaikomąją opioidų dozę.

Dozės koregavimas pacientams, anksčiau vartojusiems kitų fentanilio turinčių preparatų

Keičiant preparatus, dėl skirtingų absorbcijos savybių dozės neturėtų būti keičiamos 1:1 santykiu. Jei anksčiau vartotas kitas fentanilio citrato preparatas per burną, reikalingas nepriklausomas Breakyl koregavimas, nes biologinis preparatų įsisavinimas labai skiriasi (žr. 5.2 skyriuje pateiktą grafiką).

Pradinė dozė:

Pradinė Breakyl dozė turėtų būti 200 mikrogramų, toliau koreguojant pagal poreikį galimomis dozėmis (200, 400, 600, 800, 1200 mikrogramų). Koregavimo procesas turėtų būti atidžiai stebimas, kol pasiekiama dozė, kuri po pirmo vartojimo skausmo proveržiui malšinti sukelia tinkamą nuskausminimą ir priimtiną nepageidaujamą poveikį. Tai apibrėžiama kaip optimali dozė. Tarp Breakyl dozių vartojimo turi būti bent keturių valandų pertrauka.

Breakyl dozių titravimas pateikiamas dviem būdais:

Breakyl Start žandinė plėvelė, kurioje yra 200, 400, 600 ir 800 mikrogramų dozė
ir
Breakyl žandinė plėvelė, kurioje yra 200 mikrogramų dozė.

Vartojant 200 mikrogramų Breakyl, didesnės dozės gali būti pasiektos vienu metu skiriant kelias Breakyl 200 mikrogramų žandines plėveles:

1 žandinė plėvelė Breakyl 200 atitinka 200 mikrogramų dozę,

2 žandinės plėvelės Breakyl 200 atitinka 400 mikrogramų dozę,

3 žandinės plėvelės Breakyl 200 atitinka 600 mikrogramų dozę,

4 žandinės plėvelės Breakyl 200 atitinka 800 mikrogramų dozę.

Jeigu didžiausios Breakyl Start (800 mikrogramų) dozės arba 4 žandinių plėvelių Breakyl 200 kombinacijos (800 mikrogramų) nepakanka skausmui palengvinti, gali būti skirta Breakyl 1200 – tai didžiausia galima Breakyl dozuotė.

Jeigu suvartojus konkrečią dozę skausmas tinkamai palengvinamas, vėlesni skausmo proveržiai turėtų būti gydomi vartojant šią nustatytą Breakyl dozę.

Jeigu per 30 minučių po konkrečios Breakyl dozės vartojimo skausmas tinkamai nepalengvėja, o pacientas tokią dozę toleruoja, vėlesni skausmo proveržiai turėtų būti gydomi kita iš eilės didesne Breakyl doze.

Jeigu per 30 minučių po 1200 mikrogramų (didžiausios galimos dozuotės) Breakyl žandinės plėvelės vartojimo skausmas tinkamai nepalengvėja, pacientas turėtų aptarti gydymo galimybes su savo gydytoju. Norint pasiekti kitą iš eilės didesnę dozę, koregavimo metu galimas kombinuotas mažų žandinių plėvelių dozių vartojimas. Dozių, viršijančių 1200 mikrogramų, kombinuotas vartojimas kontroliuojamomis sąlygomis nebuvo įvertintas.

Jeigu per 30 minučių po Breakyl žandinės plėvelės vartojimo skausmas pakankamai nesumažėja, bet kurio skausmo proveržio metu pacientas gali vartoti skubios pagalbos vaistinį preparatą, jei jį paskyrė gydytojas. Tačiau jeigu pastebėtas nepriimtinas Breakyl nepageidaujamas poveikis arba opioidų toksiškumo požymių, skubios pagalbos opioidų preparatas neturėtų būti vartojamas.

Tarp Breakyl dozių vartojimo turi būti bent keturių valandų pertrauka. Jeigu per 30 minučių skausmas tinkamai nepalengvėja, bet kurio skausmo proveržio metu pacientas gali vartoti gydytojo paskirtą skubios pagalbos vaistinį preparatą.

Palaikomoji terapija

Nustačius optimalią dozę, Breakyl vartojimas turėtų būti ribojamas per parą iki keturių ar mažiau skausmo proveržių, tarp Breakyl vartojimo turi būti bent 4 valandų pertrauka. Breakyl turėtų būti vartojamas vieną kartą per vieną skausmo proveržio epizodą.

Dozės pakeitimas

Breakyl arba palaikomojo (visą parą veikiančio) opioidinio analgetiko dozės pakeitimas kai kuriems pacientams gali būti reikalingas siekiant pratęsti adekvatų skausmo proveržio palengvinimą. Galimybė didinti palaikomojo opioido dozę, vartojamą nuolatiniam skausmui gydyti, turėtų būti svarstoma tiems pacientams, kurie per parą patiria daugiau nei 4 skausmo proveržius daugiau nei keturias paras iš eilės. Jeigu ilgai veikiančio opioido dozė didinama, gali reikėti peržiūrėti Breakyl dozę skausmo proveržiui gydyti.

Būtina, kad bet kurio analgetiko bet kokios dozės kartotinį keitimą stebėtų gydytojas.

Gydymo nutraukimas

Jei pacientai tęsia įprastą opioidų terapiją lėtiniam skausmui gydyti, gydymas Breakyl paprastai gali būti nedelsiant nutraukiamas, jeigu jo nebereikia skausmo proveržiui gydyti. Kai pacientams reikia nutraukti gydymą visais opioidais, turi būti atkreiptas dėmesys į Breakyl dozę, atsižvelgiant į laipsnišką opioidų koregavimą mažinant dozę, siekiant išvengti staigaus vaistų nutraukimo poveikio.

Vartojimo metodas

Pacientas turėtų:

- atplėšti Breakyl paketėlį prieš pat vartojimą, kaip nurodyta instrukcijoje ant paketėlio;

- liežuviu sudrėkinti vidinę žando pusę arba praskalauti burną vandeniu, kad būtų sudrėkinta vieta, kur bus dedama Breakyl;

- sausomis rankomis paimti Breakyl žandinę plėvelę tarp smiliaus ir nykščio taip, kad rožinė pusė būtų atsukta į nykštį;

- įdėti Breakyl žandinę plėvelę į burną taip, kad rožinė pusė lygiai priglustų prie vidinės žando sienelės;

- prispausti ir laikyti žandinę plėvelę toje pačioje vietoje mažiausiai 5 sekundes, kol ji tvirtai prilips; baltoji pusė turėtų būti matoma.

(Pastaba: papildomas punktas, skirtas tik Breakyl 200 mikrogramų žandinei plėvelei:)

- kai vienu metu vartojama daugiau nei viena Breakyl žandinė plėvelė, pacientas turi būti užtikrintas, kad kiekviena plėvelė tiesiogiai prilimpa prie burnos gleivinės. Norint išvengti plėvelių persiklojimo, jas galima prilipdyti abiejose, kairėje ir dešinėje, žandinės gleivinės pusėse.

Breakyl žandinė plėvelė per šį laiką turėtų išlikti savo vietoje. Skysčių galima gerti jau po 5 minučių.

Breakyl žandinė plėvelė visiškai ištirpsta paprastai per 15–30 minučių po prilipdymo. Atskirais atvejais visiškas preparato ištirpimas gali trukti ilgiau nei 30 minučių, bet tai neveikia fentanilio absorbcijos. Pacientas turėtų būti informuotas vengti liežuviu ar pirštais judinti žandinės plėvelės ir nevalgyti, kol žandinė plėvelė neištirps.

Sukramčius ir prarijus Breakyl žandinę plėvelę, gali būti mažesnė maksimali koncentracija ir mažesnis biologinis įsisavinimas nei vartojant ją kaip nurodyta (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Breakyl saugumas ir veiksmingumas  vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus neištirtas. Duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nėra.

Senyviems pacientams

Vartojant fentanilį į veną, senyvo amžiaus pacientai yra jautresni jo poveikiui nei jaunesni. Senyvų pacientų organizme fentanilio eliminacija lėtesnė, o galutinis pusinės eliminacijos laikas ilgesnis, o tai gali sukelti aktyviosios medžiagos kaupimąsi ir didesnę nepageidaujamo poveikio riziką. Taigi dozė turi būti parenkama ypač atidžiai. Tačiau klinikiniuose tyrimuose nebuvo skirtumo tarp dažniausiai parinktos Breakyl dozės 65 metų amžiaus bei vyresniems pacientams ir jaunesniems nei 65 metų amžiaus pacientams.

Ypatingos pacientų populiacijos

Ypač atidžiai dozė turėtų būti parenkama pacientams, turintiems inkstų ar kepenų funkcijų sutrikimų.

Pacientai su 1 laipsnio mukozitu, turėtų būti atidžiai stebimi; gali prireikti apsvarstyti galimybę koreguoti dozę. Breakyl veiksmingumas ir saugumas pacientams su sunkesniu nei 1 laipsnio mukozitu neištirtas.

Žandinė plėvelė negali būti vartojama, jeigu prieš atplėšiant paketėlis buvo pažeistas.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas fentaniliui ar bet kuriai pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių).

Kartu vartojami monoaminooksidazės (MAO) inhibitoriai arba 2 savaitės ar trumpiau po MAO inhibitorių vartojimo nutraukimo (taip pat žr. 4.5 skyrių).

Sunkus kvėpavimo slopinimas arba sunki plaučių obstrukcinė būklė.

Pacientai be palaikomosios opioidų terapijos (žr. 4.1 skyrių ), nes padidėja kvėpavimo slopinimo rizika.

Kitokio ūmaus skausmo, kuris nėra skausmo proveržis, gydymas.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Pacientai ir jų slaugytojai turi būti informuoti, kad Breakyl turi tokį aktyvios medžiagos kiekį, kuris vaikui gali būti mirtinas, taigi Breakyl visada reikia laikyti vaikams ir kitiems aplinkiniams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.

Siekiant sumažinti opioidų nepageidaujamo poveikio riziką ir nustatyti veiksmingą dozę, būtina, kad titravimo metu pacientus atidžiai stebėtų gydytojas.

Svarbu, kad prieš pradedant Breakyl terapiją nuolatinio skausmo gydymas ilgo veikimo opioidais būtų stabilizuotas.

Kvėpavimo slopinimas

Su fentanilio vartojimu susijusi kliniškai reikšmingo kvėpavimo slopinimo rizika. Pacientams su nesunkia lėtine obstrukcine plaučių liga ar kita terapine būkle, galinčia sukelti kvėpavimo slopinimą, Breakyl koregavimas turėtų būti atliekamas ypač atidžiai, nes normalios terapinės Breakyl dozės gali toliau slopinti kvėpavimą iki kvėpavimo nepakankamumo.

Padidėjęs intrakranijinis spaudimas

Pacientams, kurie gali būti ypač imlūs CO₂ susilaikymo sukeltam intrakranijiniui poveikiui, pavyzdžiui, pacientams su padidėjusio intrakranijinio slėgio požymiais ar susilpnėjusia sąmone, Breakyl turėtų būti skiriamas labai atidžiai. Opioidai gali pritemdyti galvos sužeidimo klinikinę eigą ir turėtų būti vartojami, tik jei tai kliniškai pateisinama.

Širdies liga

Fentanilis gali sukelti bradikardiją. Taigi bradiaritmija pasižymintys pacientai turėtų atsargiai vartoti fentanilį.

Didelis dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams su hipovolemija ir hipotenzija.

Sutrikusi kepenų ar inkstų funkcija

Be to, Breakyl turėtų būti atidžiai skiriamas pacientams, turintiems kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimų. Kepenų ar inkstų funkcijos pablogėjimo įtaka vaistinio preparato farmakokinetikai neįvertinta. Tačiau fentanilio, paskirto į veną, klirensas pasikeitė, esant kepenų ar inkstų ligai, dėl metabolinio klirenso ir plazmos baltymų pokyčių. Paskyrus Breakyl, tiek kepenų, tiek inkstų pablogėjusi veikla gali padidinti fentanilio biologinį įsisavinimą ir sumažinti jo sisteminį klirensą, o tai gali sukelti padidėjusį ir užsitęsusį opioidinį poveikį. Taigi koregavimo metu ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkia kepenų ar inkstų liga.

Serotonino sindromas

Reikia imtis atsargumo priemonių, jei Breakyl vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, kurie veikia serotoninergines neuromediatorių sistemas.

Kartu vartojant serotonerginius vaistus, tokius, kaip selektyviuosius serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI) bei serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius (SNRI), taip pat vaistus, kurie gali trikdyti serotonino metabolizmą (įskaitant monoaminooksidazės inhibitorius (MAO inhibitorius), gali pasireikšti potencialiai gyvybei pavojingas serotonino sindromas. Jis gali pasireikšti vartojant rekomenduojamą dozę. 

Esant serotonino sindromui, gali pasireikšti psichinės būklės pokyčiai (pvz., susijaudinimas, haliucinacijos, koma), autonominis nestabilumas (pvz., tachikardija, nepastovus kraujospūdis, hipertermija), nervų ir raumenų sutrikimai (pvz., hiperrefleksija, koordinacijos nebuvimas, raumenų sąstingis) ir (arba) virškinimo trakto bei žarnyno simptomai (pvz., pykinimas, vėmimas, viduriavimas).

Įtarus serotonino sindromą, gydymą Breakyl reikia nutraukti.

Toleravimas ir priklausomybė

Dažnai skiriant opioidus, pvz., fentanilį, gali atsirasti tolerancija ir fizinė ir (arba) psichologinė priklausomybė. Tačiau jatrogeninė priklausomybė dėl terapinio opioidų vartojimo reta.

Sportininkai turi būti informuoti, kad gydymas fentaniliu gali įtakoti  teigiamus dopingo testus.

Breakyl sudėtyje yra natrio benzoato, metilo parahidroksibenzoato, propilo parahidroksibenzoato ir propilenglikolio. Natrio benzoatas šiek tiek dirgina odą, akis ir gleivines. Metilo parahidroksibenzoatas ir propilo parahidroksibenzoatas gali sukelti alergines reakcijas (galimai uždelstas). Propilenglikolis gali dirginti odą.

Pacientai su 1 laipsnio mukozitu turėtų būti atidžiai stebimi, gali tekti apsvarstyti galimybę koreguoti dozę. Breakyl veiksmingumas ir saugumas pacientams su sunkesniu nei 1 laipsnio mukozitu neištirtas (taip pat žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

4.4 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Breakyl neturėtų vartoti pacientai, kurie gauna ar per pastarąsias 14 parų gavo monoaminooksidazės (MAO) inhibitorių, nes nustatyta sunki ir nenuspėjama MAO inhibitorių potenciacija su opioidiniais analgetikais (žr. 4.3 skyrių).

Serotoninerginiai vaistai

Vartojant fentanilį su serotoninerginiu preparatu, tokiu kaip selektyvusis serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SSRI), serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius (SNRI), arba monoaminooksidazės inhibitorius (MAO inhibitorius) žr. 4.3 skyrių), gali padidėti gyvybei pavojingos būklės - serotonino sindromo- rizika.

Fentanilis metabolizuojamas CYP3A4 izofermentu kepenyse ir žarnyno gleivinėje (taip pat žr. 5.2 skyrių). CYP3A4 inhibitoriai, pvz.:

• makrolidų grupės antibiotikai (pvz., eritromicinas, klaritromicinas, telitromicinas),
• azolo grupės priešgrybeliniai vaistai (pvz., ketokonazolas, itrakonazolas ir flukonazolas),
• tam tikri proteazių inhibitoriai (pvz., ritonaviras, indinaviras, nelfinaviras, sakvinaviras),
• kalcio kanalų blokatoriai (pvz., diltiazemas ar verapamilis),
• antiemetikai (pvz., aprepitantas ar dronabinolis),
• antidepresantai (pvz., fluoksetinas),
• antacidiniai vaistai (pvz., cimetidinas),

gali padidinti praryto fentanilio biologinį įsisavinimą ir taip pat gali sumažinti jo sisteminį klirensą, o tai gali lemti padidėjusį ir užsitęsusį opioidinį poveikį bei sukelti galimai mirtiną kvėpavimo slopinimą. Panašus poveikis gali būti pastebimas kartu išgėrus greipfrutų sulčių, kurios slopina CYP3A4. Taigi patartina neprarasti atsargumo, kai fentanilis vartojamas kartu su CYP3A4 inhibitoriais.  Breakyl vartojantys pacientai, kurie pradeda gydymą su CYP3A4 inhibitoriais arba padidina jų dozę, turėtų būti atidžiai stebimi dėl opioidų toksiškumo požymių ilgesnį laikotarpį.

 Breakyl vartojimas kartu su stipriais CYP3A4 induktoriais, pvz.:

• barbitūratai ar kiti raminamieji vaistai (pvz., fenobarbitalis),
• antiepileptikai (pvz., karbamazepinas, fenitoinas, okskarbazepinas),
• tam tikri antivirusiniai vaistai (pvz., efavirenzas, nevirapinas),
• priešuždegiminiai ar imunosupresiniai vaistai (pvz., gliukokortikoidai),
• antidiabetiniai vaistai (pvz., pioglitazonas),
• antibiotikai tuberkuliozės gydymui (pvz., rifabutinas, rifampicinas),
• psichotropinės medžiagos (pvz., modafinilis),
• antidepresantai (paprastoji jonažolė),

gali sumažinti fentanilio koncentraciją plazmoje, o tai gali sumažinti Breakyl veiksmingumą. Breakyl vartojantys pacientai, kurie nutraukia gydymą CYP3A4 induktoriais arba sumažina jų dozę, turėtų būti stebimi dėl padidėjusio Breakyl veiksmingumo arba toksiškumo, o Breakyl dozė turėtų būti atitinkamai koreguojama. 

Kartu vartojami kiti CNS slopinantys vaistiniai preparatai, įskaitant kitus opioidus, raminamuosius ar migdomuosius vaistinius preparatus, bendruosius anestetikus, fenotiazinus, trankviliantus, miorelaksantus, sedaciniu poveikiu pasižyminčius anhistamininius vaistus ir alkoholį, gali sukelti papildomą slopinantį poveikį.

Nutraukimo simptomų gali greičiau atsirasti skiriant aktyvias medžiagas su opioidų antagonistais, pvz., naloksonu, arba daliniais agonistiniais analgetikais (pvz., pentazocinu, butorfanoliu, buprenorfinu, nalbufinu).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie fentanilio vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Nėštumo metu fentanilio vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus.

Skiriant ilgalaikį gydymą, fentanilis gali sukelti nutraukimo simptomus naujagimiui. Patariama nevartoti fentanilio gimdymo metu (įskaitant Cezario pjūvio operaciją), nes fentanilis praeina per placentą ir gali slopinti vaisiaus kvėpavimą. Jeigu Breakyl skiriamas, vaikui turėtų būti paruoštas antidotas.

Žindymas

Fentanilio patenka į motinos pieną; žindomam vaikui jis gali sukelti raminamąjį poveikį  bei  kvėpavimo slopinimą. Fentanilio žindyvėms vartoti negalima ir negalima vėl pradėti žindymo, kol  po paskutinės fentanilio dozės suvartojimo  praėjo  mažiau nei 48 valandos.

Vaisingumas

Duomenų apie poveikį žmonių vaisingumui nėra. Tyrimų su gyvūnais metu raminamąjį poveikį sukeliančios dozės slopino patinų ir patelių vislumą (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Tačiau opioidiniai analgetikai gali susilpninti protinį ir (arba) fizinį sugebėjimą atlikti galimai pavojingas užduotis (pvz., vairuoti ar valdyti mechanizmus). Pacientams turėtų būti patariama nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jei vartodami Breakyl jie patiria mieguistumą, svaigulį, mato miglotą ar susidvejinusį vaizdą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Vartojant Breakyl, tikėtinas tipiškas opioidų nepageidaujamas poveikis. Dažnai jis liaujasi arba jo intensyvumas mažėja tęsiant preparato vartojimą, kai pacientui parinkta tinkamiausia dozė. Rimčiausios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su visais opioidais, įskaitant Breakyl, yra kvėpavimo slopinimas (galimas ir visiškas nebekvėpavimas), kraujotakos slopinimas, hipotenzija ir šokas, taigi visi pacientai dėl to turėtų būti atidžiai stebimi.

Kadangi Breakyl klinikiniai tyrimai buvo skirti saugumui ir veiksmingumui įvertinti gydant pacientus, patiriančius skausmo proveržius, susijusius su vėžiu, visi pacientai kartu vartojo ir opioidus, pvz., ilgalaikio atpalaidavimo morfiną, ilgalaikio atpalaidavimo oksikodoną ar transderminį fentanilį, nuolatiniam skausmui gydyti. Taigi neįmanoma galutinai atskirti vieno Breakyl poveikio.

Čia pateikti duomenys apie nepageidaujamas reakcijas, viena vertus, atspindi dabartinę patirtį vartojant Breakyl skausmo proveržiui gydyti kartu su opioidais nuolatiniam skausmui gydyti. Kita vertus, nepageidaujami poveikiai, pateikiami kaip labai reti, anksčiau buvo siejami su fentaniliu, bet iki šiol nebuvo pastebėti  Breakyl klinikinių studijų metu. Nebandyta koreguoti kitų opioidų vartojimą tuo pačiu metu,  Breakyl terapijos trukmę ar su vėžiu susijusius simptomus.

Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos buvo pykinimas, mieguistumas ir svaigulys.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamo poveikio  dažnis apibūdinamas taip:

labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1,000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10,000 iki <1/1,000), labai retas (<1/10,000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Nepageidaujamos reakcijos, bent galimai susijusios su gydymu, yra šios:

Pranešimas apie šalutinį poveikį

Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite  gydytojui, vaistininkui arba slaugytojui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai, užpildę interneto svetainėje  www.vvkt.lt  esančią formą, paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, tel: 8 800 73568, faksu 8 800 20131 arba el. paštu  NepageidaujamaR@vvkt.lt. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Tikėtina, kad Breakyl perdozavimo simptomai ar apsinuodijimo ženklai yra panašūs į intraveninio fentanilio ar kitų opioidų perdozavimo simptomus, t. y., jo farmakologinio poveikio užtęsimas. Sunkiausias reikšmingas poveikis yra kvėpavimo slopinimas. Kiti galimi simptomai yra gili sedacija, koma, bradikardija, hipotonija, hipotermija, raumenų tonuso susilpnėjimas, ataksija, traukuliai ir miozė.

Gydymas

Jeigu yra kvėpavimo slopinimas, būtina nedelsiant imtis priemonių jį nutraukti, įskaitant Breakyl žandinės plėvelės pašalinimą, jei ji dar burnoje, paciento fizinę ir žodinę stimuliaciją, sąmonės lygio, kvėpavimo ir kraujotakos būklės įvertinimą. Jei reikalauja klinikinė būklė, būtina atkurti ir palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą (orofaringiniu ar endotrachėjiniu vamzdeliu), duoti kvėpuoti deguonies  bei atlikti  asistuojančią ar kontroliuojančią ventiliaciją, jei būtina.

Turėtų būti užtikrinta vaistų skyrimo į veną galimybė ir skirtas naloksonas ar kiti opioidų antagonistai pagal klinikines indikacijas. Kvėpavimo slopinimo, atsiradusio dėl perdozavimo, trukmė gali būti ilgesnė nei opioidų antagonistų poveikis (pvz., naloksono pusinės eliminacijos laikas gali trukti nuo 30 iki 81 minutės) todėl  gali būti pakartotinai skiriamas ar nuolat infuzuojamas naloksonas ar kiti opioidų antagonistai. Narkotinio poveikio nutraukimas gali lemti ūminio skausmo atsiradimą bei paskatinti katecholaminų išsiskyrimą.Opioidais gydomiems pacientams naloksono  ar kito opioido antagonisto   vartojimas yra susijęs su ūmaus nutraukimo sindromo atsiradimo rizika.

Papildomai turi būti palaikoma atitinkama kūno temperatūra ir  reikiamas skysčių poreikis. Jeigu atsiranda  sunki  hipotenzija ar ji užsitęsia, reikia įtarti, kad atsirado hipovolemija. Tokiu atveju būtina skirti reikiamą parenterinę skysčių terapiją.

Raumenų rigidiškumas, jei taip nutinka,  turėtų būti gydomas papildomai, kaip galutinis pasirinkimas, neuromuskulinės jungties blokatoriais. 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – analgetikai; opioidai, fenilpiperidino dariniai

ATC kodas – N02AB03

Fentanilis kaip grynas opioidų agonistas, pirmiausia veikia per sąveiką su µ-opioidų receptoriais, esančiais galvos ir stuburo smegenyse bei lygiuosiuose raumenyse. Pirminė terapinio poveikio vieta yra centrinė nervų sistema (CNS). Kliniškai naudingiausias fentanilio sąveikos su µ-opioidų receptoriais poveikis yra analgezija.

Pacientams, patiriantiems lėtinį vėžinį skausmą ir reguliariai vartojantiems pastovias opioidų dozes nuolatinio skausmo kontrolei, Breakyl gerokai sumažino skausmo intensyvumą, įvertinus pagal skausmo intensyvumo skirtumo sumą (SPID), lyginant su placebo po 15, 30, 45, 60 min. nuo pavartojimo.

Fentanilio analgetinis poveikis susijęs su aktyvios medžiagos lygiu kraujyje, jei tinkamai atsižvelgiama į poveikio uždelsimą dėl patekimo į CNS ir iš jos (procesas, kurio pusinės eliminacijos laikas yra 3–5 minutės). Opioidų nevartojantiems asmenims analgezija pasireiškia, kai aktyvios medžiagos kraujyje lygis yra nuo 1 iki 2 ng/ml, o 10–20 ng/ml lygis kraujyje sukelia chirurginę anesteziją ir visiškai nuslopina kvėpavimą.

Antriniams poveikiams priklauso virškinimo trakto lygiųjų raumenų tonuso padidėjimas bei susitraukimų sumažėjimas, o tai sukelia skrandžio ir žarnyno tranzito laiko prailgėjimą ir gali būti opioidų sukeliamo vidurių užkietėjimo priežastis.

Nors apskritai opioidai padidina šlapimo takų lygiųjų raumenų tonusą, bendras poveikis įvairuoja: kai kuriais atvejais kyla neatidėliotinas poreikis šlapintis, o kitais atvejais šlapintis būna sunku.

Visi opioidų µ-receptorių agonistai, taip pat ir fentanilis, sukelia nuo dozės priklausomą kvėpavimo slopinimą. Mažesnė kvėpavimo slopinimo rizika yra tiems pacientams, kurie gauna nuolatinę opioidų terapiją, dėl to išsivysto tolerancija kvėpavimo slopinimui ir kitiems opioidų poveikiams.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Bendra įžanga

Fentanilis yra stipriai lipofiliškas ir gali būti labai greitai absorbuotas per burnos gleivinę, o lėčiau – įprastiniame virškinimo trakte. Jis metabolizuojamas kepenyse ir žarnose pirmo praėjimo metu, o metabolitai neprisideda prie fentanilio terapinio poveikio.

Absorbcija

Atliekant farmakokinetinį tyrimą, kai buvo stebima žandinė aplikacija, Breakyl buvo greitai absorbuotas, o absoliutus biologinis įsisavinimas sudarė 71 %. Šis absoliutaus biologinio įsisavinimo tyrimas taip pat parodė panašią farmakokinetiką 6 suaugusių vyrų ir 6 moterų sveikų savanorių pogrupiuose.

Breakyl fentanilio absorbcijos farmakokinetika yra pradinės greitos absorbcijos pro žandinę gleivinę ir ilgesnės praryto fentanilio absorbcijos pro virškinamąjį traktą kombinacija. Remiantis absoliutaus biologinio įsisavinimo tyrimu, apie 51 % visos Breakyl dozės greitai absorbuojama per žandinę gleivinę į sisteminę kraujotaką. Likę 49 % visos dozės nuryjama su seilėmis ir tada lėtai absorbuojama iš virškinamojo trakto. Apie 1/3 šio kiekio (20 % visos dozės) aplenkia kepenų ir žarnų pirminio praėjimo eliminaciją ir patenka į sisteminę kraujotaką. Vadinasi, stebėtas Breakyl 71 % absoliutus biologinis įsisavinimas dalijamas į greitą absorbciją per burnos gleivinę ir lėtesnę absorbciją pro virškinimo traktą. Viena sukramtyta ir praryta Breakyl dozė tikriausiai pasireikštų mažesne maksimalia koncentracija ir mažesniu biologiniu įsisavinimu, nei ją suvartojus, kaip nurodyta.

Buvo demonstruojama Breakyl dozė proporcingai pagal prieinamą dozuočių pasirinkimą (nuo 200 iki 1200 mikrogramų). Po Breakyl vienos žandinės plokštelės (nuo 200 iki 1200 mikrogramų) suvartojimo vidutinė C_max paprastai varijuoja nuo 0,38 iki 2,19 ng/ml (priklausomai nuo dozės), o T_max varijuoja nuo 45 iki 240 minučių (mediana – 60 min). Vėžiu sergančių pacientų grupėje Breakyl aplikacija ant mukozito (1 laipsnio) aktyvios vietos buvo susijusi su sumažėjusiais C_max ir AUC_inf. Rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus su 1 laipsnio mukozitu; gali prireikti koreguoti jų dozę. Kai Breakyl vartoja pacientai su sunkesniu nei 1 laipsnio mukozitu, preparato veiksmingumas ir saugumas netirtas.

Vidutinės fentanilio koncentracijos plazmoje ir laiko kreivė (24 valandų ir tik pirmos valandos) po vienos 800 µg Breakyl (XXX) dozės arba po 800 µg palyginamojo vaisto (fentanilio burnos gleivinės aplikatoriaus) sveikuose suaugusiuose individuose.

Pasiskirstymas

Fentanilis yra stipriai lipofiliškas. Remiantis tyrimų su gyvūnais rezultatais, po absorbcijos fentanilis greitai pasiskirsto galvos smegenyse, širdyje, plaučiuose, inkstuose ir blužnyje, po to seka lėtesnis kartotinis pasiskirstymas raumenyse ir riebaluose. Fentanilio surišimas su plazmos baltymais yra 80–85 %. Pagrindinis surišantis baltymas yra alfa-1-rūgštusis glikoproteinas, bet taip pat šiek tiek prisideda ir albuminai bei lipoproteinai. Laisvo fentanilio frakcija didėja esant acidozei. Vidutinis pasiskirstymo tūris pusiausvyroje (V_ss) yra 4 l/kg.

Biotransformacija

Fentanilis metabolizuojamas citochromo P450 CYP3A4 izoformos kepenyse ir žarnų gleivinėje iki norfentanilio. Atliekant tyrimus su gyvūnais, nenustatyta farmakologinio norfentanilio aktyvumo. Fentanilis (daugiau nei 90 %) pirmiausia eliminuojamas biotransformacijos į N-dealkilintus ir hidroksilintus neaktyvius metabolitus būdu.

Eliminacija

Mažiau nei 7 % nepakitusios dozės ekskretuojama su šlapimu, ir tik maždaug 1 % nepakitusios dozės ekskretuojama su išmatomis. Metabolitai daugiausia pašalinami su šlapimu, o ekskrecija su išmatomis ne tokia svarbi. Pilnas fentanilio plazmos klirensas yra 0,5 l/val./kg (gali būti nuo 0,3 iki 0,7 l/val./kg). Kliniškai svarbus fentanilio pusinės eliminacijos laikas pavartojus Breakyl yra apie 7 valandas, o galutinis pusinės eliminacijos laikas – apie 14 valandų.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksiškumo embriono (vaisiaus) vystymuisi tyrimai, atlikti su žiurkėmis ir triušiais, neparodė junginio sukeltų išsigimimų ar vystymosi nukrypimų, vartojant jį organogenezės metu. Vaisingumo ir ankstyvo embrioninio vystymosi tyrimų su žiurkėmis metu pastebėtas su patinais susijęs poveikis, vartojant dideles dozes (300 µg/kg/parai po oda); šis poveikis atitinka fentanilio sedatyvinį poveikį, pastebėtą atliekant tyrimus su gyvūnais. Pre- ir postnatalinio vystymosi tyrimų su žiurkėmis metu palikuonių išgyvenamumo dažnis buvo gerokai mažesnis, skiriant dozes, sukeliančias sunkią motinos intoksikaciją. Kiti radiniai F1 jaunikliuose, skiriant motinai toksiškas dozes, buvo atsiliekantis fizinis vystymasis, jutimo funkcijos, refleksai ir elgsena. Toks poveikis gali būti netiesioginis dėl kitokios motinos priežiūros ir (arba) sumažėjusios laktacijos arba tiesioginis dėl fentanilio poveikio jaunikliams.

Atliekant kancerogeniškumo tyrimus (26 savaičių dermalinio pakaitalo biotyrimas su Tg.AC transgeninėmis pelėmis; dvejų metų poodinio kancerogeniškumo tyrimai su žiurkėmis), negauta jokių duomenų, bylojančių apie onkogeniškumo galimybę.

Kancerogeniškumo  tyrimo su žiurkėmis metu smegenų įvertinimas parodė gyvūnų, kuriems buvo duodamos didelės fentanilio citrato dozės, smegenų pakitimus. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Veiklusis sluoksnis:

Propilenglikolis (E1520)

Natrio benzoatas (E211)

Metilo parahidroksibenzoatas (E218)

Propilo parahidroksibenzoatas (E216)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Bevandenė citrinų rūgštis

Visų racematų alfa-tokoferilio acetatas

Bevandenis natrio-divandenilio fosfatas

Natrio hidroksidas

Bevandenis natrio fosfatas

Polikarbofilas

Hidroksipropilceliuliozė

Hidroksietilceliuliozė

Karmeliozės natrio druska

Pagrindo sluoksnis:

Natrio benzoatas (E211)

Metilo parahidroksibenzoatas (E218)

Propilo parahidroksibenzoatas (E216)

Bevandenė citrinų rūgštis

Visų racematų alfa-tokoferilio acetatas

Hidroksipropilceliuliozė

Hidroksietilceliuliozė

Titano dioksidas (E 171)

Sacharino natrio druska

Pipirmėčių eterinis aliejus

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 ºC temperatūroje.

Negalima šaldyti.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

Kiekviena žandinė plėvelė atskirai įpakuota į vaikų sunkiai atidaromą paketėlį, kuris pagamintas iš poliakrilonitrilo / aliuminio / polietileno tereftalato (PET) / popieriaus laminato.

Breakyl 200, 400, 600, 800 ir 1200 mikrogramų:

Kartono dėžutės su 4, 10 arba 28 paketėliais, kurių kiekviename yra po vieną žandinę plėvelę.

Breakyl Start

Kartono dėžutė su 4 paketėliais, kurių kiekviename yra po vieną 200, 400, 600 ir 800 mikrogramų žandinę plėvelę.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.