Clopidogrel Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Clopidogrel Actavis 75 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 97,86 mg klopidogrelio-vandenilio sulfato, atitinkančio 75 mg klopidogrelio.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 78,14 mg bevandenės laktozės ir 0,29 mg lecitino (turi sojų aliejaus) (E322).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

Tabletės yra rausvos, 9 mm skersmens, apvalios, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele, vienoje jų pusėje yra įspausta raidė „I“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Aterotrombozės reiškinių profilaktika

• Klopidogrelis skirtas suaugusiems pacientams, sergantiems miokardo infarktu (nuo kelių iki 35 parų), išeminiu insultu (nuo 7 parų iki mažiau nei 6 mėnesių) ar nustatyta periferinių arterijų liga.

Daugiau informacijos pateikta 5.1 skyriuje.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems ir senyviems žmonėms

Reikia vartoti po 75 mg klopidogrelio kartą per parą valgio metu arba nevalgius.

Praleidus dozę:

• Jei praėjo mažiau nei 12 valandų nuo įprastinio gėrimo laiko: pacientas dozę turi išgerti nedelsiant, o sekančią dozę gerti įprastu laiku.
• Jei praėjo daugiau nei 12 valandų: pacientas turi gerti dozę atėjus įprastam laikui, dvigubos dozės vartoti nereikia.

Vaikų populiacija

Saugumo sumetimais vaikams klopidogrelio vartoti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymo patirtis yra maža (žr. skyrių 4.4).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientų, sergančių vidutinio sunkumo kepenų liga, galinčia sąlygoti hemoraginę diatezę, gydymo patirtis yra maža (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Galima vartoti nepriklausomai nuo maisto.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas klopidogrelio vandenilio sulfatui, sojų aliejui, žemės riešutų aliejui arba bet kuriai pagalbinei 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus kepenų veiklos sutrikimas.
• Aktyvus patologinis kraujavimas, pvz., iš peptinės opos ar intrakranijinis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujavimas ir hematologiniai sutrikimai

Jeigu gydymo metu atsiranda klinikinių kraujavimo simptomų, tuoj pat reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą ir (arba) atlikti kitus reikiamus tyrimus, nes vaistinis preparatas kelia kraujavimo ir nepageidaujamo poveikio kraujui riziką (žr. 4.8 skyrių).

Pacientus, kuriems dėl traumos, operacijos arba kitokios patologinės būklės gali būti padidėjusi kraujavimo rizika, bei pacientus, vartojančius acetilsalicilo rūgšties (ASR), heparino, glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatorių ar nesteroidinių vaistų nuo uždegimo (įskaitant COX-2 inhibitorius) ar selektyvių serotonino atgalinės reabsorbcijos inhibitorių, klopidogreliu, kaip ir kitais antitrombocitiniais vaistiniais preparatais, reikia gydyti atsargiai.

Reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda kokių nors kraujavimo požymių, įskaitant slaptąjį kraujavimą, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis ir (arba) po invazinių širdies tyrimų ar operacijos. Klopidogrelio vartoti kartu su geriamaisiais antikoaguliantais nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.5 skyrių).

Jeigu pacientui, kuriam bus atliekama planinė operacija, antitrombocitinis poveikis nėra pageidaujamas, gydymą klopidogreliu jam reikia nutraukti likus 7 paroms iki operacijos. Prieš bet kokią numatomą operaciją bei prieš bet kokio naujo vaistinio preparato vartojimą pacientas turi informuoti gydytoją ir odontologą apie klopidogrelio vartojimą. Klopidogrelis ilgina kraujavimo laiką, todėl atsargiai juo reikia gydyti pacientus, kuriems yra pažeidimų, skatinančių polinkį į kraujavimą (ypač į virškinimo traktą ir akių vidų).

Pacientą reikia įspėti, kad klopidogrelio vartojimo (vien jo arba jo derinio su ASR) metu gali ilgiau negu paprastai kraujuoti ir kad apie bet kokį neįprastą (pagal vietą arba trukmę) kraujavimą būtina pranešti gydytojui.

Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP)

Klopidogrelio vartojantiems pacientams labai retais atvejais stebėta trombinė trombocitopeninė purpura (TTP), kartais po trumpalaikės ekspozicijos. TTP būdinga trombocitopenija ir mikroangiopatinė hemolizinė anemija, susijusi su neurologiniais simptomais, inkstų veiklos sutrikimu arba karščiavimu. TTP yra galimai mirtina būklė, kurią būtina skubiai gydyti, taip pat ir plazmafereze.

Įgyta hemofilija

Gauta pranešimų apie vartojusiems klopidogrelio pasireiškusią įgytą hemofiliją. Nustačius izoliuoto dalinio aktyvinto tromboplastino laiko (DATL) pailgėjimą, pasireiškiantį su kraujavimu arba be jo, reikia įvertinti įgytos hemofilijos atsiradimo galimybę. Pacientai, kuriems diagnozuota įgyta hemofilija, turi būti prižiūrimi ir gydomi specialistų, o klopidogrelio vartojimas turi būti nutrauktas.

Neseniai buvęs išeminis insultas

Turint omenyje duomenų stoką, klopidogreliu negalima rekomenduoti gydyti pirmas 7 paras nuo ūminio išeminio smegenų insulto pradžios.

Citochromas P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika. Pacientams, kurių organizme CYP2C19 metabolizavimas yra menkas, vartojant klopidogrelį rekomenduojamomis dozėmis, aktyvaus klopidogrelio metabolito susidaro mažiau ir jo poveikis trombocitų funkcijai būna silpnesnis. Tyrimų pagalba galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kadangi CYP2C19 iš dalies verčia klopidogrelį jo veikliu metabolitu, tikėtina, kad šio fermento aktyvumą slopinančių vaistinių preparatų vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama vartoti stiprių ar vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (CYP2C19 inhibitorių sąrašą žr. 4.5 skyriuje, taip pat 5.2 skyrių).

Kryžminės reakcijos vartojant tienopiridinų

Būtina įvertinti, ar pacientui nebuvo pasireiškusių padidėjusio jautrumo tienopiridinams (pvz., klopidogreliui, tiklopidinui, prazugreliui) reakcijų, kadangi gauta duomenų apie kryžmines reakcijas vartojant tienopiridinų (žr. 4.8 skyrių). Tienopiridinai gali sukelti lengvų ir sunkių alerginių reakcijų, pvz., išbėrimą, angioneurozinę edemą, ar hematologinių kryžminių reakcijų, tokių kaip trombocitopenija ir neutropenija. Jei pacientui jau buvo atsiradusi alerginė ir (arba) hematologinė reakcija į vieną tienopiridiną, tokios pačios ar kitokios reakcijos į kitokį tienopiridiną atsiradimo rizika gali būti didesnė. Pacientus, kuriems jau buvo pasireiškusi alergija tienopiridinams, rekomenduojama stebėti, ar neatsiranda padidėjusio jautrumo požymių.

Inkstų sutrikimas

Pacientų, kurių inkstų veikla sutrikusi, gydymo klopidogreliu patirties yra mažai, todėl juos šiuo vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kepenų sutrikimas

Vidutinio sunkumo kepenų liga sergančių pacientų, kuriems gali būti hemoraginė diatezė, gydymo patirtis yra ribota, todėl juos Clopidogrel Actavis reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija

Clopidogrel Actavis sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Lecitinas

Clopidogrel Actavis sudėtyje yra lecitino (sojų aliejuje). Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kurie yra alergiški žemės riešutams ar sojai.

Tablečių talpyklėje yra desikanto. Jį nuryti draudžiama.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Geriamieji antikoaguliantai

Kartu su klopidogreliu vartoti geriamųjų antikoaguliantų nerekomenduojama, nes gali sustiprėti kraujavimas (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, ilgai gydomiems varfarinu, klopidogrelio vartojimas 75 mg per parą nepakeitė S-varfarino farmakokinetikos arba Tarptautinio Normalizuoto Santykio (angl. INR). Tačiau klopidogrelio vartojimas kartu su varfarinu padidina kraujavimo riziką dėl savarankiškų poveikių hemostazei.

Glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatoriai

Glikoproteino IIb/IIIa receptorių blokatorių vartojantiems pacientams gali padidėti kraujavimo rizika, klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Acetilsalicilo rūgštis (ASR)

ASR nekeičia klopidogrelio skatinamo trombocitų agregacijos slopinimo, kurį sukelia adenozindifosfatas (ADP), tačiau klopidogrelis stiprina ASR poveikį kolageno sukeliamai trombocitų agregacijai. Vis dėlto vieną parą kartu su klopidogreliu pavartojus 500 mg ASR 2 kartus per parą, klopidogrelio sukeltas kraujavimo laiko pailgėjimas reikšmingai nepadidėjo. Farmakodinaminė klopidogrelio ir acetilsalicilo rūgšties sąveika, lemianti kraujavimo rizikos padidėjimą, galima, todėl šiais vaistiniais preparatais kartu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Nepaisant to, klopidogreliu kartu su ASR buvo gydyta iki vienerių metų (žr. 5.1 skyrių).

Heparinas

Klinikinio tyrimo metu sveikiems žmonėms, vartojantiems klopidogrelio, heparino dozės keisti nereikėjo, heparino poveikis kraujo krešėjimui nekito. Kartu vartojamas heparinas neveikė klopidogrelio sukeliamo trombocitų agregacijos slopinimo. Vis dėlto farmakodinaminė klopidogrelio ir heparino sąveika, lemianti kraujavimo rizikos padidėjimą, galima, todėl šiais vaistiniais preparatais kartu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Tromboliziniai vaistiniai preparatai

Kartu vartojamų klopidogrelio, specifiškai fibriną ar ne fibriną veikiančių trombolizinių vaistinių preparatų ir heparinų saugumas vertintas tyrimo, kuriame dalyvavo ūminio miokardo infarkto ištikti pacientai, metu. Kliniškai reikšmingo kraujavimo dažnis buvo panašus į nustatytą gydymo tromboliziniais vaistiniais preparatais kartu su heparinu ir ASR metu (žr. 4.8 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

Klinikinių tyrimų metu sveikiems savanoriams, kartu su klopidogreliu vartojusiems naprokseno, sustiprėjo slaptasis kraujavimas iš virškinimo trakto. Vis dėlto kadangi sąveikos su kitais NVNU tyrimų neatlikta, todėl kol kas neaišku, ar visi NVNU didina kraujavimo iš virškinimo trakto riziką. Taigi NVNU (įskaitant COX-2 inhibitorius) kartu su klopidogreliu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI)

Kadangi SSRI daro įtaką trombocitų aktyvavimui ir didina kraujavimo riziką, SSRI kartu su klopidogreliu skirti reikia atsargiai.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Kadangi klopidogrelio veiklus metabolitas susidaro iš dalies veikiant CYP2C19, tikėtina, kad vaistinių preparatų, slopinančių šio fermento aktyvumą vartojimas gali sumažinti veiklaus klopidogrelio metabolito koncentraciją. Klinikinė šios sąveikos reikšmė nežinoma. Atsargumo dėlei neturėtų būti skatinama kartu vartoti stiprių ar vidutinio stiprumo CYP2C19 inhibitorių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaistiniai preparatai, slopinantys CYP2C19, yra omeprazolas ir ezomeprazolas, fluvoksaminas, fluoksetinas, moklobemidas, vorikonazolas, flukonazolas, tiklopidinas, ciprofloksacinas, cimetidinas, karbamazepinas, okskarbazepinas ir chloramfenikolis.

Protonų siurblio inhibitoriai

Vartojant omeprazolą 80 mg kartą per parą kartu su klopidogreliu tuo pačiu metu arba su 12 valandų pertrauka tarp šių dviejų vaistų vartojimo, sumažėja aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicija 45 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 40 % (vartojant palaikomąją dozę). Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu 39 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 21 % (vartojant palaikomąją dozę). Tikėtina, kad ezomeprazolas su klopidogreliu sąveikauja panašiai.

Stebėjimo ir klinikinių tyrimų metu gauti prieštaringi duomenys dėl šios farmakokinetinės (FK) ir farmakodinaminės (FD) sąveikos klinikinės reikšmės pagrindinių širdies ir kraujagyslių reiškinių atsiradimui. Atsargumo dėlei neturi būti skatinama kartu vartoti omeprazolo ir ezomeprazolo (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau išreikštas metabolito poveikio sumažėjimas buvo stebėtas vartojant pantoprazolą ar lansoprazolą. Aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje sumažėjo 20 % (vartojant įsotinimo dozę) ir 14 % (vartojant palaikomąją dozę), kai kartu buvo vartojama 80 mg pantoprazolo per parą. Tai buvo susiję su trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimu atitinkamai 15 % ir 11 %. Šie tyrimai rodo, kad klopidogrelį galima vartoti su pantoprazolu.

Nėra įrodymų, kad kiti skrandžio sulčių rūgštingumą mažinantys vaistiniai preparatai, tokie kaip H2 blokatoriai (išskyrus cimetidiną, kuris yra CYP2C19 inhibitorius) ar antacidiniai vaistiniai preparatai veikia klopidogrelio antitrombocitinį aktyvumą

Kiti vaistiniai preparatai

Klopidogrelio ir kitų vaistinių preparatų galimai farmakodinaminei ir farmakokinetinei sąveikai nustatyti buvo atlikti keli kiti klinikiniai tyrimai. Klopidogrelio vartojant kartu su atenololiu, nifedipinu arba abiem šiais vaistiniais preparatais kartu, kliniškai reikšmingos farmakodinaminės sąveikos nepastebėta. Kartu vartojamas fenobarbitalis ar estrogenai farmakodinaminiam klopidogrelio aktyvumui reikšmingos įtakos nedarė.

Klopidogrelis nekeitė kartu vartojamo digoksino ar teofilino farmakokinetikos. Antacidiniai vaistiniai preparatai nekeitė klopidogrelio absorbcijos dydžio.

CAPRIE tyrimo rezultatai parodė, kad kartu su klopidogreliu vartoti fenitoiną ir tolbutamidą, kurie metabolizuojami CYP2C9, yra saugu.

Be aprašytosios specifinės vaistinių preparatų sąveikos, klopidogrelio sąveikos su kitais vaistiniais preparatais, paprastai vartojamais aterotrombozinei ligai gydyti, tyrimų neatlikta, tačiau klinikiniuose tyrimuose dalyvavę pacientai kartu su klopidogreliu vartojo įvairių vaistinių preparatų, įskaitant diuretikus, beta adrenoblokatorius, AKF inhibitorius, kalcio kanalų blokatorius, cholesterolio koncentraciją mažinančius preparatus, širdies vainikines kraujagysles plečiančius vaistinius preparatus, medikamentus nuo cukrinio diabeto (įskaitant insuliną) ar epilepsijos bei GPIIb/IIIa receptorių blokatorius, tačiau jų organizme kliniškai reikšmingos nepageidaujamos sąveikos nepastebėta.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Klinikinių duomenų apie klopidogrelio vartojimą nėštumo metu nėra, todėl atsargumo dėlei nėštumo metu šio vaistinio preparato geriau nevartoti.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Ar klopidogrelio išsiskiria su moters pienu, nežinoma. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad klopidogrelio išsiskiria su motinos pienu. Atsargumo dėlei Clopidogrel Actavis vartojimo laikotarpiu maitinimo krūtimi tęsti nerekomenduojama.

Vaisingumas

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė, kad klopidogrelis vaisingumo neveikia.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Klopidogrelis gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Klopidogrelio saugumas vertintas tiriant daugiau nei 44 000 klinikiniuose tyrimuose dalyvavusių pacientų, iš kurių daugiau nei 12 000 buvo gydomi vienerius metus arba ilgiau. Bendrai paėmus, CAPRIE tyrimo metu 75 mg klopidogrelio paros dozės toleravimas buvo panašus kaip ir 325 mg ASR paros dozės ir nepriklausė nuo amžiaus, lyties ar rasės. Duomenys apie kliniškai reikšmingas tyrimų CAPRIE, CURE, CLARITY ir COMMIT ir ACTIVE-A metu pastebėtas nepageidaujamas reakcijas pateikti toliau. Be klinikinių tyrimų metu sukauptos patirties, buvo gauta ir savarankiškų pranešimų apie nepageidaujamas reakcijas.

Dažniausia nepageidaujama reakcija, stebėta tiek klinikinių tyrimų metu, tiek ir vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, yra kraujavimas, kuris dažniausiai pasireikšdavo per pirmąjį gydymo mėnesį.

CAPRIE tyrimo metu bendras bet kokio kraujavimo dažnis gydymo klopidogreliu arba ASR metu buvo 9,3%. Stiprių kraujavimų dažnis buvo panašus gydant klopidogreliu ir ASR.

CURE tyrimo duomenimis per pirmąsias 7 dienas po vainikinių arterijų šuntavimo operacijų stiprių kraujavimų nepadaugėjo, kai gydymas klopidogreliu ir ASR buvo nutrauktas daugiau kaip prieš 5 dienas iki operacijos. Kai likus 5 dienoms iki šuntavimo operacijos toliau buvo gydoma, gausiai kraujavo 9,6 % klopidogreliu ir ASR bei 6,3 % placebu ir ASR gydytų ligonių.

CLARITY klinikinio tyrimo metu tiriamųjų, vartojusių klopidogrelį ir ASR, grupėje bet koks kraujavimas buvo nustatytas dažniau, negu placebą ir ASR vartojusių grupėje. Stipraus kraujavimo dažnis šiose grupėse buvo panašus. Tai atitiko ir dažnį pacientų pogrupiuose, į kuriuos jie buvo suskirstyti pagal charakteristikas, nustatytas prieš pradedant tyrimą bei pagal fibrinolizinio gydymo rūšį ar gydymą heparinu.

COMMIT klinikinio tyrimo metu iš viso stipraus necerebrinio arba cerebrinio kraujavimo dažnis abiejose grupėse buvo mažas ir panašus

ACTIVE-A klinikiniame tyrime stipraus kraujavimo dažnis buvo didesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje nei vartojusių placebą ir ASR (atitinkamai 6,7% ir 4,3%). Stiprus kraujavimas abiejose grupėse dažniausiai buvo ekstrakranijinės kilmės (5,3% klopidogrelį ir ASR vartojusiųjų grupėje; 3,5% placebą ir ASR vartojusiųjų grupėje). Intrakranijinis kraujavimas buvo dažnesnis klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje lyginant su placebo ir ASR grupe (atitinkamai 1,4% ir 0,8%). Abiejose grupėse mirtino kraujavimo (1,1% klopidogrelį ir ASR vartojusių grupėje ir 0,7% placebo ir ASR grupėje) ir hemoraginio insulto (atitinkamai 0,8% ir 0,6%) statistiškai reikšmingo dažnių skirtumo nepastebėta.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios klinikinių tyrimų metu arba pastebėtos vaistiniu preparatu gydant po to, kaip jis pateko į rinką, išvardytos žemiau esančioje lentelėje. Dažnis apibūdinamas taip:

• dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10),
• nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100),
• reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000),
• labai reti (< 1/10 000).
• nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis)

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

*Informacija, susijusi su klopidogreliu, kurios dažnis „nežinomas“.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Pavartojus per didelę klopidogrelio dozę, gali pailgėti kraujavimo laikas ir atsirasti kraujavimo sukeliamų komplikacijų. Prasidėjus kraujavimui, reikia pradėti tinkamą gydymą. Farmakologinio klopidogrelio priešnuodžio nėra. Jei būtina nedelsiant koreguoti kraujavimo laiko pailgėjimą, klopidogrelio poveikį galima naikinti trombocitų perpylimu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - trombocitų agregacijos inhibitoriai, išskyrus hepariną, ATC kodas - B01AC04.

Veikimo mechanizmas

Klopidogrelis yra vaisto pirmtakas, kurio vienas iš metabolitų slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis CYP450 fermento pagalba verčiamas veikliu jo metabolitu, kuris slopina trombocitų agregaciją. Klopidogrelis pasirinktinai slopina adenozindifosfato (ADP) jungimąsi prie trombocitų ADP receptorių P2Y12 receptorių,, ADP negali aktyvinti GPIIb/IIIa komplekso, todėl slopinama trombocitų agregacija. Dėl negrįžtamo jungimosi, paveikti trombocitai pakinta visai jų gyvavimo trukmei (apytiksliai 7-10 parų) ir trombocitų veikla sunormalėja tik pasigaminus naujiems trombocitams. Blokuodamas trombocitų aktyvinimą atsipalaidavusiu ADP, klopidogrelis slopina ir kitų agonistų sukeliamą trombocitų agregaciją.

Kadangi veiklus klopidogrelio metabolitas susidaro fermentų CYP450 pagalba (kai kurie jų yra polimorfiniai arba gali būti slopinami kitų vaistinių preparatų), todėl ne visiems pacientams trombocitų agregacija bus tinkamai slopinama.

Farmakodinaminis poveikis

Vartojant 75 mg klopidogrelio paros dozę, ADP sukeliama trombocitų agregacija ženkliai slopinama jau pirmą gydymo parą. Slopinimas, palaipsniui stiprėdamas, pastovus tampa 3 - 7 gydymo parą. Kai poveikis pastovus, 75 mg paros dozė trombocitų agregaciją nuslopina vidutiniškai 40–60 %. Nutraukus gydymą, trombocitų agregacija ir kraujavimo laikas paprastai palaipsniui grįžta į pradinį lygį per 5 paras.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Klopidogrelio saugumas ir veiksmingumas buvo vertintas penkiais dvigubai aklais klinikiniais tyrimais, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 88 000 pacientų: CAPRIE tyrimas, kuriuo palyginti klopidogrelis ir ASR, ir CURE, CLARITY, COMMIT ir ACTIVE-A tyrimai, kuriais palyginti klopidogrelis ir placebas, abu vaistinius preparatus skiriant kartu su ASR ir kitu standartiniu gydymu.

Nesenas miokardo infarktas (MI), nesenas smegenų insultas ar nustatyta periferinių arterijų liga

CAPRIE tyrimo metu gydyti 19 185 pacientai, sergantys aterotromboze, pasireiškusia neseniai (mažiau negu prieš 35 paras) ištikusiu miokardo infarktu, neseniai (prieš 7 paras – 6 mėn.) ištikusiu išeminiu smegenų insultu, arba nustatyta periferinių arterijų liga (PAL). Visi pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, iš kurių viena buvo gydoma 75 mg klopidogrelio paros doze, kita - 325 mg ASR paros doze. Tiriamieji buvo stebimi 1 - 3 metus. Iš miokardo infarkto ištiktų pacientų pogrupio dauguma tiriamųjų ASR buvo pradėti gydyti pirmosiomis paromis nuo ūminio miokardo infarkto pradžios.

Klopidogrelis, palyginti su ASR, reikšmingai sumažino naujų išeminių reiškinių (sudėtinės vertinamosios baigties, t. y. miokardo infarkto, išeminio insulto ir mirties dėl kraujagyslių sutrikimo) dažnį. Gydyti numatytų pacientų analizės duomenimis, klopidogreliu gydytiems pacientams buvo 939 reiškiniai, ASR gydytiems ligoniams – 1 020 reiškinių (santykinis rizikos sumažėjimas [SRS]: 8,7 %; 95 % PI: 0,2–16,4; p = 0,045). Tai reiškia, kad iš 1 000 tiriamųjų, gydytų dvejus metus, papildomai 10 pacientų (PI: 0–20) buvo apsaugoti nuo naujo išeminio reiškinio. Bendro mirtingumo, kaip antraeilės vertinamosios baigties, analizės duomenys reikšmingo skirtumo tarp klopidogrelio ir ASR poveikio neparodė (atitinkamai 5,8% ir 6 %).

Pogrupių pagal ligas (miokardo infarktą, išeminį smegenų insultą ir PAL) analizės duomenimis, palankus poveikis buvo stipriausias (statistiškai reikšmingas kai p = 0,003) pacientams, sergantiems PAL (ypač tiems, kurie buvo sirgę ir miokardo infarktu) (SRS = 23,7 %; PI: 8,9–36,2), silpnesnis (reikšmingai nesiskyrė nuo ASR) – insulto ištiktiems ligoniams (SRS = 7,3 %; PI: -5,7 - 18,7; [p=0.258]). Pacientams, kurie į tyrimą buvo įtraukti vien tik dėl neseniai ištikusio miokardo infarkto, gydymas klopidogreliu skaičiumi nebuvo pranašesnis už gydymą ASR, tačiau skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (SRS = -4 %; PI: -22,5 – 11,7; [p=0.639]). Be to, pogrupių pagal amžių analizė parodė, kad vyresniems kaip 75 metų pacientams gydymo klopidogrelio nauda buvo mažesnė negu 75 metų ir jaunesniems ligoniams.

Kadangi CAPRIE tyrimu nebuvo siekiama įvertinti gydymo veiksmingumo įvairių pogrupių pacientams, todėl nėra aišku, ar nustatytieji santykinio rizikos sumažėjimo skirtumai tarp apibrėžtų būklių grupių yra tikri, ar atsitiktiniai.

Vaikų populiacija

Dozės didinimo tyrimo, kuriame dalyvavo 86 ne vyresni kaip 24 mėnesių naujagimiai ir kūdikiai, kuriems buvo trombozės rizika (PICOLO), metu vertintos iš eilės vartojamos 0,01, 0,1 ir 0,2 mg/kg kūno svorio dozių poveikis naujagimiams ir vaikams bei 0,15 mg/kg kūno svorio dozės poveikis tik naujagimiams. Vartojant 0,2 mg/kg kūno svorio dozę, vidutinis procentinis slopinimas buvo 49,3 % (5 μm ADP sukeltos trombocitų agregacijos), poveikis buvo panašus į pasireiškiantį suaugusiems žmonėms, vartojantiems 75 mg klopidogrelio paros dozę.

Atsitiktinių imčių dvigubai koduoto paralelinių grupių tyrimo (CLARINET) metu 906 pediatriniai pacientai (naujagimiai ir kūdikiai), kurie sirgo cianozę sukeliančia įgimta širdies liga ir kurių būklė buvo palengvinta padarant šuntą tarp sisteminės ir plaučių arterinės kraujotakos, buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir vartojo arba 0,2 mg/kg kūno svorio klopidogrelio dozę (n=467), arba placebo (n=439). Be to, iki antrojo chirurginio gydymo etapo buvo tęsiamas bazinis gydymas. Vidutinis laikotarpis tarp būklę palengvinančio šunto suformavimo ir pirmojo vaistinio preparato pavartojimo buvo 20 dienų. Maždaug 88 % pacientų vartojo ir ASR (paros dozė buvo 1-23 mg/kg kūno svorio).

Analizuojant pagrindinę sudėtinę vertinamąją baigtį, kurią sudarė mirtis, šunto trombozė ar su širdimi susijusi intervencija iki 120-tos gyvenimo dienos po sutrikimo, kurio priežastimi laikyta trombozė, nustatyta, kad jos dažnis statistiškai reikšmingai grupėse nesiskyrė (89 [19,1%] klopidogrelio vartojusių pacientų grupėje ir 90 [20,5%] placebo vartojusiųjų ligonių grupėje) (žr. 4.2 skyrių). Kraujavimas buvo reakcija, apie kurią dažniausiai pranešta ir klopidogrelio, ir placebo vartojusių ligonių grupėje, tačiau kraujavimo dažnis tarp grupių reikšmingai nesiskyrė. Šio tyrimo ilgalaikio saugumo stebėjimo dalies metu 26 pacientai, kurie sukakus 1 metams vis dar turėjo šuntą, klopidogrelio vartojo iki 18 mėnesių amžiaus. Jokių naujų su saugumu susijusių problemų šiuo ilgalaikio stebėjimo laikotarpiu neiškilo.

CLARINET ir PICOLO tyrimų metu vartotas paruoštas klopidogrelio tirpalas. Santykinio biologinio prieinamumo tyrimų su suaugusiais žmonėmis metu vartojant paruošto klopidogrelio tirpalo, pagrindinio cirkuliuojančio (neaktyvaus) metabolito absorbcijos apimtis buvo panaši, o greitis šiek tiek didesnis, palyginti su atitinkamais rodmenimis, nustatytais vartojant įteisintų tablečių.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Geriant kartotinę 75 mg paros dozę, klopidogrelis absorbuojamas greitai, tačiau nepakitusio vaistinio preparato koncentracija kraujyje būna labai maža, o po 2 valandų - mažesnė už išmatuojamą (apytiksliai 2,2-2,5 ng/ml). Atsižvelgiant į metabolitų išsiskyrimą su šlapimu, absorbuojama bent 50 % vaistinio preparato dozės.

Pasiskirstymas

Klopidogrelis intensyviai metabolizuojamas kepenyse. Pagrindinis metabolitas karboksirūgšties darinys yra neveiklus. Jis sudaro apie 85 % kraujo plazmoje cirkuliuojančio vaistinio preparato kiekio. Didžiausia šio metabolito koncentracija kraujo plazmoje (geriant kartotines 75 mg paros dozes: maždaug 3 mg/l) atsiranda maždaug po 1 val. po pavartojimo.

Biotransformacija

Klopidogrelis yra provaistas. Veiklusis metabolitas tiolio darinys susiformuoja klopidogrelio oksidacijos į 2-okso-klopidogrelį ir po jos vykstančios hidrolizės metu. Oksidaciją daugiausia reguliuoja citochromo P 450 izofermentai 2B6 ir 3A4, mažiau – 1A1, 1A2 ir 2C19. Aktyvusis tiolio metabolitas (išskirtas in vitro) greitai bei visam laikui prisijungia prie trombocitų receptorių ir slopina jų agregaciją. Kraujo plazmoje šio metabolito neaptikta.

Vartojant 50 – 150 mg klopidogrelio dozes, pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito kinetika yra tiesinė (koncentracija plazmoje didėja proporcingai dozei). In vitro klopidogrelis ir pagrindinis cirkuliuojantis jo metabolitas laikinai prisijungia prie žmogaus kraujo plazmos baltymų (atitinkamai 98 % ir 94 %). Esant labai įvairiai vaistinio preparato koncentracijai, prisijungimas in vitro yra neįsotinamasis.

Po vienkartinės 300 mg klopidogrelio įsotinimo dozės ir 4 dienas vartotos 75 mg palaikomosios dozės, nustatyta, kad aktyvaus metabolito Cmax yra dvigubai didesnis. Cmax būna vidutiniškai po 30-60 minučių po dozės pavartojimo.

Eliminacija

Išgėrus ¹⁴C žymėtojo klopidogrelio, iš žmogaus organizmo per 120 val. maždaug 50 % preparato išsiskyrė su šlapimu ir apie 46% su išmatomis. Pagrindinio cirkuliuojančiojo metabolito pusinės eliminacijos laikas tiek po vienkartinės, tiek po kartotinių dozių pavartojimo yra 8 valandos.

Farmakogenetika

CYP2C19 dalyvauja susidarant, ir veikliajam metabolitui, ir 2-okso-klopidogrelio tarpiniam metabolitui. Remiantis ex vivo trombocitų agregacijos bandymo rezultatais, klopidogrelio veiklaus metabolito farmakokinetika ir poveikis trombocitų agregacijai skiriasi priklausomai nuo CYP2C19 genotipo.

Dėl CYP2C19*1 alelio metabolizmas yra visiškai normalus, tuo tarpu dėl CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 alelių jis būna sutrikęs. CYP2C19*2 ir CYP2C19*3 aleliai sudaro daugumą visų sutrikusios funkcijos alelių europidams (85 %) ir azijiečiams (99 %), kurių metabolizmas būna menkas. Kiti aleliai, įskaitant CYP2C19*4, *5, *6, *7 ir *8, kurie yra susiję su metabolizmo nebuvimu ar susilpnėjimu, yra retesni. Pacientas su menku metabolizmu turės du netekusius funkcijos alelius, kurie apibūdinti aukščiau.

Paskelbti CYP2C19 genotipų, lemiančių sutrikusį metabolizmą, dažniai yra vidutiniškai 2 % europidų,4 % negridų ir 14 % kinų. Tyrimais galima nustatyti paciento CYP2C19 genotipą.

Kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 40 sveikų asmenų, 10 asmenų iš kiekvienos iš keturių CYP2C19 metabolizmo grupių (metabolizmas labai aktyvus, aktyvus, vidutiniškas ir blogas) buvo tiriama farmakokinetika ir antitrombocitinis atsakas po to, kai jie 5 dienas vartojo 300 mg pradinę ir po to 75 mg per parą dozes arba 600 mg pradinę ir po to 150 mg per parą dozes (susidarė pusiausvyrinė koncentracija). Esminio aktyvaus metabolito ekspozicijos ir vidutinio trombocitų agregacijos slopinimo (TAS) skirtumo tarp labai aktyvaus, aktyvaus ir vidutiniško metabolizmo grupių, nepastebėta. Blogai metabolizuojančiųjų grupėje aktyvaus metabolito ekspozicija sumažėjo 63-71 % lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų grupe. Po 300 mg/75 mg dozių vartojimo, antitrombocitinis atsakas blogai metabolizuojančiųjų grupėje sumažėjo – vidutinis TAS (5 μM ADP) 24 % (po 24 valandų) ir 37 % (5 dieną) lyginant su aktyviai metabolizuojančiųjų TAS (39 % (po 24 valandų) ir 58 % (5 dieną)) ir vidutiniškai metabolizuojančiųjų TAS (37 % (po 24 valandų) ir 60 % (5 dieną)). Blogai metabolizuojančiųjų grupėje, po 600 mg/150 mg dozių pavartojimo, aktyvaus metabolito ekspozicija buvo didesnė nei 300 mg/75 mg vartojusiųjų grupėje. Be to, TAS buvo 32 % (po 24 valandų) ir 61 % (5 dieną), tai yra didesnis nei blogai metabolizuojančiųjų grupėje, kurie vartojo 300 mg/75 mg dozes ir panašus į kitų CYP2C19 metabolizmo grupių, vartojusių 300 mg/75 mg dozes. Tinkamas dozavimo režimas šiai pacientų populiacijai klinikinės baigties tyrimuose nenustatytas.

Remiantis anksčiau minėtais rezultatais, 6 tyrimų metu 335 klopidogreliu gydytų stabilios būklės asmenų meta-analizė parodė, kad aktyvaus metabolito poveikis sumažėjo 28 % asmenų, kurių metabolizmas vidutiniškas ir 72 %, kurių metabolizmas yra blogas, o trombocitų agregacijos slopinimas (5 μM ADP) sumažėjo atitinkamai 5,9 % ir 21,4 % lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

Prospektyvinių, randomizuotų, kontroliuojamų tyrimų metu CYP2C19 genotipo įtaka klopidogreliu gydytų pacientų klinikinei baigčiai įvertinta nebuvo. Buvo atliktos retrospektyvinės analizės, tačiau siekiant įvertinti šį poveikį tik tiems klopidogreliu gydytiems pacientams, kuriems buvo gauti genotipavimo rezultatai: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) ir ACTIVE-A (n=601), taip pat daugelis paskelbtų kohortinių tyrimų.

TRITON-TIMI 38 ir 3 kohortiniuose tyrimuose (Collet, Sibbing, Giusti), bendra pacientų grupė, kurių metabolizmas vidutiniškas ir blogas, nustatyti dažnesni širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai (mirtis, miokardo infarktas ir insultas) arba stentų trombozės lyginant su aktyviai metabolizuojančiais.

CHARISMA ir viename kohortiniame tyrime (Simon) padidėjęs tokių sutrikimų dažnis buvo nustatytas tik blogai metablizuojančiųjų grupėje lyginant su tais, kurių metabolizmas yra aktyvus.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A ir viename kohortiniame tyrime (Trenk) padidėjusio sutrikimų dažnio, priklausančio nuo metablizmo būklės, nenustatyta.

Nei viena iš šių analizių nebuvo pakankamos apimties norint nustatyti blogai metabolizuojančiųjų baigties skirtumus.

Ypatingos populiacijos

Veiklaus klopidogrelio metabolito farmakokinetika specialiosioms populiacijoms nėra žinoma.

Sutrikusi inkstų funkcija

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą, kai inkstų veikla labai sutrikusi (kreatinino klirensas nuo 5 iki 15 ml/min), ADP sukelta trombocitų agregacija slopinama mažiau (25 %) negu sveikų žmonių organizme, tačiau kraujavimo laikas pailgėja panašiai kaip ir sveikiems žmonėms, vartojantiems po 75 mg klopidogrelio per parą. Be to, visi ligoniai vaistinį preparatą toleravo gerai.

Sutrikusi kepenų funkcija

Kartotinai vartojant po 75 mg klopidogrelio per parą 10 dienų, kai kepenų veikla labai sutrikusi, ADP sukeltas trombocitų agregacijos slopinimas buvo panašus į sveikų žmonių. Vidutinis kraujavimo laiko pailgėjimas taip pat buvo panašus abiejose grupėse.

Rasė

CYP2C19 koduojančio alelio vyravimas, lemiantis vidutiniškai arba visiškai sutrikusį CYP2C19 fermento metabolizmą, skiriasi tam tikrose rasėse ar etninėse grupėse (žr. “Farmakogenetika”).

Remiantis literatūra, duomenys apie Azijos populiaciją yra nepakankami, kad būtų galima įvertinti CYP genotipo reikšmę klinikinių reiškinių rezultatams.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų su žiurkėmis ir pavianais metu dažniausias stebėtas poveikis buvo kepenų pokyčiai. Juos sukėlė tokios dozės, nuo kurių gyvūnų organizme ekspozicija buvo bent 25 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus, vartojančio 75 mg paros dozę, organizme, ir jie buvo poveikio metabolizuojantiems kepenų fermentams pasekmė. Žmonėms, vartojusiems gydomąją klopidogrelio dozę, jokio poveikio metabolizuojantiems kepenų fermentams nepastebėta. Žiurkėms ir pavianams, vartojusiems labai dideles dozes, atsirado ir skrandžio sutrikimų (gastritas, skrandžio erozijų ir (arba) vėmimas).

Ne didesnes kaip 77 mg/kg kūno svorio dozes (nuo jų ekspozicija gyvūnų organizme buvo mažiausiai 25 kartus didesnė už ekspoziciją žmogaus, vartojančio 75 mg paros dozę, organizme) vartojusioms pelėms (78 savaites) ir žiurkėms (104 savaites) kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Daug atliktų klopidogrelio genotoksinio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo genotoksinio aktyvumo nerodo.

Nustatyta, kad klopidogrelis neveikia žiurkių patinų ir patelių vaisingumo ir kad žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio nesukelia. Laktacijos laikotarpiu vartojamas klopidogrelis šiek tiek lėtino žiurkių jauniklių vystymąsi. Specifiniais farmakokinetikos tyrimais, atliktais su radioizotopais žymėtu klopidogreliu, nustatyta, kad nepakitusio vaistinio preparato ar jo metabolitų išsiskiria su motinos pienu, todėl tiesioginio poveikio (silpno toksinio) arba netiesioginio poveikio (pieno gardumo mažinimo) atmesti negalima.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Bevandenė laktozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Krospovidonas A tipo

Glicerolio dibehenatas

Talkas

Tabletės plėvelė

Polivinilo alkoholis

Talkas

Makrogolis 3350

Lecitinas (sojų aliejus) (E 322)

Titano dioksidas (E 171)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

PVC/PE/PVDC-Aliuminio lizdinių plokštelių pakuotė: 1 metai.

Aliuminio/Aliuminio lizdinių plokštelių ir tablečių talpyklės pakuotės: 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

PVC/PE/PVDC-Aliuminio lizdinių plokštelių pakuotė: laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Aliuminio/Aliuminio lizdinių plokštelių ir tablečių talpyklės pakuotės: laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PE/PVDC-Aliuminio arba Aliuminio/Aliuminio lizdinių plokštelių pakuotė. Užspaudžiamuoju dangteliu (MTPE) su specialiu žiedu uždaryta tablečių talpyklė (DTPE), kurioje yra desikanto (silikagelio).

Pakuotės dydis

Lizdinių plokštelių pakuotė: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 arba 100 tablečių.

Tablečių talpyklė: 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.