Canocombi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Canocombi 8 mg/12,5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Canocombi 8 mg/12,5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 8 mg kandesartano cileksetilo ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

Canocombi 8 mg/12,5 mg tabletės yra baltos spalvos, abipus išgaubtos, ovalo formos, su laužimo vagele vienoje pusėje.

Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas suaugusiems pacientams, kurių kraujospūdis nėra optimaliai kontroliuojamas taikant monoterapiją kandesartanu cileksetilu arba hidrochlorotiazidu.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama Canocombi dozė yra viena tabletė vieną kartą per parą.

Rekomenduojama palaipsniui nustatyti kiekvienos veikliosios medžiagos (kandesartano cileksetilo ir hidrochlorotiazido) dozę. Jeigu kliniškai tinka, galima apgalvotai monoterapiją pakeisti tiesiogiai į Canocombi. Jeigu buvo taikyta monoterapija hidrochlorotiazidu, keičiant rekomenduojama palaipsniui nustatyti kandesartano cileksetilo dozę. Canocombi gali būti skiriamas pacientams, kurių kraujospūdis nėra optimaliai kontroliuojamas taikant monoterapiją kandesartanu cileksetilu ar hidrochlorotiazidu arba mažesnėmis Canocombi dozėmis.

Stipriausias antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 4 savaites nuo gydymo pradžios.

Specialių grupių pacientams

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės keisti nebūtina.

Pacientams, kurių organizme yra sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris

Pacientams, kuriems yra hipotenzijos rizika, pavyzdžiui, kurių organizme gali būti sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris, kandesartano cileksetilo dozę rekomenduojama nustatyti palaipsniui (tokiems pacientams reikia apgalvotai skirti pradinę 4 mg kandesartano cileksetilo dozę).

Pacientams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu

Šios grupės pacientams geriausia skirti ne tiazidinius, o kilpinius diuretikus. Prieš pradedant gydymą Canocombi pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas yra ≥ 30 ml/min./1,73 m² kūno paviršiaus ploto [KPP]), kandesartano cileksetilo dozę rekomenduojama nustatyti palaipsniui (rekomenduojama pradinė kandesartano cileksetilo dozė tokiems pacientams yra 4 mg).

Canocombi negalima vartoti pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min./1,73 m² KPP) (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu

Prieš pradedant gydymą Canocombi pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, kandesartano cileksetilo dozę rekomenduojama nustatyti palaipsniui (rekomenduojama pradinė kandesartano cileksetilo dozė tokiems pacientams yra 4 mg).

Canocombi negalima vartoti pacientams, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu ir (arba) kuriems pasireiškia tulžies sąstovis (žr. 4.3 skyrių).

Vaikams

Canocombi saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo gimimo iki 18 metų dar nebuvo nustatytas. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną. Canocombi galima vartoti valgant arba be maisto. Maistas neveikia kandesartano biologinio prieinamumo. Hidrochlorotiazidas kliniškai reikšmingai nesąveikauja su maistu.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai medžiagai arba sulfonamidų dariniams. Hidrochlorotiazidas yra sulfonamidų darinys.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas yra < 30 ml/min./1,73 m² KPP).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) tulžies sąstovis.
• Gydymui atspari (refrakterinė) hipokalemija ir hiperkalcemija.
• Podagra.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Canocombi negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Inkstų funkcijos sutrikimas ar inkstų persodinimas

Šios grupės pacientams geriausia skirti ne tiazidinius, o kilpinius diuretikus. Canocombi vartojant pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, rekomenduojama periodiškai matuoti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties koncentracijas.

Canocombi vartojimo patirties pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas, nėra.

Inkstų arterijos stenozė

Vaistiniai preparatai, kurie veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, įskaitant angiotenzino II receptorių blokatorius (AIIRB), gali didinti šlapalo ir kreatinino koncentracijas serume pacientams, kuriems diagnozuota abiejų inkstų arterijų ar vienintelio inksto arterijos stenozė.

Cirkuliuojančio kraujo tūrio sumažėjimas

Pacientams, kurių organizme yra sumažėjęs cirkuliuojančio kraujo tūris ir (arba) trūksta natrio, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, kaip aprašyta ir vartojant kitus vaistinius preparatus, kurie veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą. Todėl Canocombi nerekomenduojama vartoti tol, kol ši būklė nesureguliuojama.

Anestezija ir chirurginė operacija

Anestezijos ir chirurginės operacijos metu pacientams, kurie gydomi AIIRB, dėl renino ir angiotenzino sistemos slopinimo gali pasireikšti hipotenzija. Labai retais atvejais hipotenzija gali būti tokia sunki, kad gali prireikti vartoti skysčius į veną ir (arba) kraujagysles sutraukiančius vaistinius preparatus.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu arba progresuojančia kepenų liga, tiazidinius diuretikus reikia vartoti atsargiai, nes net mažiausi skysčio ir elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali paskatinti kepenų komą. Canocombi vartojimo pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, klinikinės patirties nėra.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė (obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija)

Kaip ir kitus kraujagysles plečiančius vaistinius preparatus, reikia labai atsargiai gydyti pacientus, kuriems diagnozuota kraujotakai reikšminga aortos arba mitralinio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems diagnozuotas pirminis hiperaldosteronizmas, paprastai nereaguoja į antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurie slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą. Todėl tokiems pacientams Canocombi vartoti nerekomenduojama.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Reikia periodiškai tinkamais intervalais matuoti elektrolitų koncentracijas serume. Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sutrikdyti skysčių ar elektrolitų pusiausvyrą (hiperkalcemija, hipokalemija, hiponatremija, hipomagnezemija ir hipochloreminė alkalozė).

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti kalcio ekskreciją su šlapimu ir sukelti laikiną nedidelį kalcio koncentracijos padidėjimą serume. Žymi hiperkalcemija gali būti slaptos hiperparatirozės požymis. Tiazidinių diuretikų vartojimą reikia nutraukti prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimus.

Priklausomai nuo dozės hidrochlorotiazidas didina kalio ekskreciją su šlapimu, o tai gali sukelti hipokalemiją. Manoma, kad šis hidrochlorotiazido poveikis yra mažesnis vartojant kartu su kandesartanu cileksetilu. Hipokalemijos rizika gali padidėti pacientams, sergantiems kepenų ciroze, kuriems skatinama diurezė, kurie vartoja per mažai elektrolitų per burną arba kartu vartoja kortikosteroidus ar adrenokortikotropinį hormoną (AKTH).

Gydymas kandesartanu cileksetilu gali sukelti hiperkalemiją, ypač širdies nepakankamumo ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimo atveju. Canocombi vartojant kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskų pakaitalais arba kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio koncentracijas serume (pvz., heparino natrio druska), kalio koncentracija serume gali padidėti.

Reikia tinkamai stebėti kalio koncentracijas serume. Nustatyta, kad tiazidiniai diuretikai didina magnio ekskrecija su šlapimu, dėl to gali pasireikšti hipomagnezemija.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai

Gydymas tiazidiniais diuretikais gali sutrikdyti gliukozės toleravimą. Gali tekti koreguoti vaistinių preparatų diabetui gydyti, įskaitant insuliną, dozavimą. Gydymo tiazidiniais diuretikais metu gali pasireikšti užslėptas (latentinis) cukrinis diabetas. Cholesterolio ir trigliceridų koncentracijų padidėjimas buvo susijęs su gydymu tiazidiniais diuretikais. Vartojant dozes, kurios yra Canocombi sudėtyje, stebėtas tik minimalus poveikis. Tiazidiniai diuretikai didina šlapimo rūgšties koncentraciją serume ir gali paskatinti podagrą jautriems pacientams.

Padidėjęs jautrumas šviesai

Pranešta apie jautrumo šviesai padidėjimo vartojant tiazidinius diuretikus atvejus (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pasireiškia padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, gydymą rekomenduojama nutraukti. Jeigu gydymą būtina atnaujinti, rekomenduojama pridengti kūno dalis, kurias veikia saulės arba dirbtiniai UVA spinduliai.

Bendroji informacija

Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausiai priklauso nuo renino angiotenzino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., pacientų, kurie serga sunkiu staziniu širdies nepakankamumu arba gretutine inkstų liga, įskaitant inkstų arterijos stenozę), gydymas kitokiais vaistiniais preparatais, kurie veikia šią sistemą, įskaitant AIIRB, buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija ar (rečiau) ūminiu inkstų nepakankamumu. Kaip ir vartojant kitokius antihipertenzinius vaistinius preparatus, pernelyg didelis kraujospūdžio sumažėjimas pacientams, kurie serga išemine širdies liga arba aterosklerozine cerebrovaskuline liga, gali sukelti miokardo infarktą arba insultą.

Pacientams, kuriems anksčiau pasireiškė alergija arba bronchinė astma (nors labiau tikėtina pacientams, kuriems tokios būklės buvo pasireiškusios), gali pasireikšti padidėjusio jautrumo hidrochlorotiazidui reakcijos.

Pranešta, kad tiazidinius diuretikus vartojantiems pacientams pasireiškė arba suaktyvėjo sisteminė raudonoji vilkligė.

Canocombi antihipertenzinį poveikį gali sustiprinti kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai.

Canocombi sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nėštumas

Gydymo AIIRB negalima pradėti nėštumo metu. Jeigu nesprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AIIRB, nėštumą planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti taikyti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorius, angiotenzino II receptorių blokatorius ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių farmakokinetikos tyrimų metu buvo tirta sąveika su šiomis medžiagomis: varfarinu, digoksinu, geriamaisiais kontraceptikais (t. y., etinilestradioliu / levonorgestreliu), glibenklamidu ir nifedipinu. Kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos šių tyrimų metu nenustatyta.

Galima tikėtis, kad kiti vaistiniai preparatai, kurie susiję su kalio šalinimu ir hipokalemija (pvz.: kiti kalio pasišalinimą iš organizmo skatinantys diuretikai, vidurių laisvinamieji vaistiniai preparatai, amfotericinas, karbenoksolonas, penicilino G natrio druska, salicilo rūgšties dariniai, steroidai, AKTH), gali sustiprinti hidrochlorotiazido sukeliamą kalio netekimą.

Canocombi vartojant kartu su kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ar druskų pakaitalais arba kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio koncentracijas serume (pvz., heparino natrio druska), gali padidėti kalio koncentracija serume. Reikia tinkamai stebėti kalio koncentracijas serume (žr. 4.4 skyrių).

Diuretikų sukelta hipokalemija ir hipomagnezemija skatina galimą toksinį širdį veikiančių glikozidų ir antiaritminių vaistinių preparatų kardiotoksinį poveikį. Rekomenduojama periodiškai matuoti kalio koncentracijas, jeigu Canocombi vartojamas kartu su išvardytais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti torsades de pointes.

• IA klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz.: chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas).
• III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatai (pvz.: amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas).
• Kai kurie antipsichoziniai vaistiniai preparatai (pvz.: tioridazinas, chlorpromazinas, levomepromazinas, trifluoperazinas, ciamemazinas, sulpiridas, sultopridas, amisulpridas, tiapridas, pimozidas, haloperidolis, droperidolis).
• Kiti vaistiniai preparatai (pvz.: bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiamas eritromicinas, halofantrinas, ketanserinas, mizolastinas, pentamidinas, sparfloksacinas, terfenadinas, į veną leidžiamas vinkaminas).

Litį vartojant kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais arba hidrochlorotiazidu, laikinai padidėjo ličio koncentracijos serume ir pasireiškė jo toksinis poveikis. Apie panašų poveikį pranešta ir vartojant AIIRB. Kandesartaną ir hidrochlorotiazidą vartoti kartu su ličiu nerekomenduojama. Jeigu šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu būtina, rekomenduojama atidžiai matuoti ličio koncentracijas serume.

AIIRB vartojant kartu su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) (pvz., selektyviaisiais COX-2 inhibitoriais, acetilsalicilo rūgštimi [> 3 g per parą] ir neselektyviais NVNU), antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti.

AIIRB, kaip ir AKF inhibitorius, vartojant kartu su NVNU, gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo rizika, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą ir kalio koncentracijos padidėjimą serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija jau susilpnėjusi. Šiuos vaistinius preparatus skirti vartoti kartu reikia labai atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientai turi vartoti pakankamai skysčių. Kombinuoto gydymo pradžioje ir vėliau periodiškai reikia apgalvotai stebėti inkstų funkciją.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

NVNU silpnina diurezinį, natriurezinį ir antihipertenzinį hidrochlorotiazido poveikį.

Kolestipolis ar kolestiraminas mažina hidrochlorotiazido absorbciją.

Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojančiųjų raumenų relaksantų (pvz., tubokurarino) poveikį.

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti kalcio ekskreciją ir dėl to didinti kalcio koncentracijas serume. Jeigu būtina skirti kalcio papildų ar vitamino D, reikia stebėti kalcio koncentracijas serume ir atitinkamai keisti dozavimą.

Tiazidiniai diuretikai gali sustiprinti hiperglikeminį beta adrenoreceptorių blokatorių ir diazoksido poveikį.

Anticholinerginiai vaistiniai preparatai (pvz.: atropinas, biperidenas) mažindami skrandžio ir žarnų peristaltiką ir lėtindami skrandžio ištuštinimą gali didinti tiazidinių diuretikų biologinį prieinamumą.

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti citotoksinių vaistinių preparatų (pvz.: ciklofosfamido, metotreksato) ekskreciją per inkstus ir sustiprinti jų sukeliamą kaulų čiulpų slopinimą.

Ortostatinė hipotenzija gali sustiprėti kartu pavartojus alkoholio, barbitūratų ar anestetikų.

Gydymas tiazidiniais diuretikais gali sutrikdyti gliukozės toleravimą. Gali prireikti keisti vaistinių preparatų diabetui gydyti, įskaitant insuliną, dozavimą. Metforminą reikia vartoti atsargiai dėl pieno rūgšties acidozės rizikos, kuri kyla dėl galimo inkstų funkcijos nepakankamumo, susijusio su hidrochlorotiazido vartojimu.

Hidrochlorotiazidas gali mažinti arterijų atsaką į kraujagysles sutraukiančius aminus (pvz., adrenaliną), tačiau ne tiek, kad kraujagyslės nesusiaurėtų.

Hidrochlorotiazidas gali didinti ūminio inkstų nepakankamumo riziką, ypač vartojant kartu dideles jodo kontrastinių medžiagų dozes.

Ciklosporino vartojimas kartu gali didinti hiperurikemijos ir į podagrą panašių komplikacijų riziką.

Vartojant kartu su baklofenu amifostinu, tricikliais antidepresantais ar neuroleptikais gali sustiprėti antihipertenzinis poveikis ir pasireikšti hipotenzija.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Epidemiologinių tyrimų duomenys apie teratogeninį poveikį po AKF inhibitorių ekspozicijos pirmąjį nėštumo trimestrą nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Kontroliuojamųjų epidemiologinių tyrimų duomenų apie AIIRB riziką nėra, bet šios grupės vaistiniai preparatai gali kelti panašią riziką. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AIIRB, nėštumą planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AIIRB reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą.

Žinoma, kad dėl AIIRB ekspozicijos antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrais pasireiškia toksinis poveikis žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų funkcijos nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu nuo antrojo nėštumo trimestro buvo AIIRB ekspozicija, rekomenduojama ultragarsu tikrinti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams, kurių motinos vartojo AIIRB, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo, ypač pirmojo nėštumo trimestro metu patirtis yra ribota. Tyrimų su gyvūnais duomenų nepakanka.

Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentą. Atsižvelgiant į hidrochlorotiazido farmakologinio veikimo mechanizmą, preparato vartojimas antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu gali nepalankiai paveikti vaisiaus ir placentos kraujotaką bei sukelti poveikį vaisiui ir naujagimiui, pavyzdžiui, geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimą ir trombocitopeniją.

Hidrochlorotiazidu negalima gydyti su nėštumu susijusios edemos, hipertenzijos ar preeklampsijos, nes kyla plazmos ir per placentą pratekančio kraujo kiekio sumažėjimo rizika, o palankaus poveikio ligai nepasireiškia.

Hidrochlorotiazidu negalima gydyti nėščiųjų, sergančių pirmine hipertenzija, išskyrus retus atvejus, kai negalima taikyti kitokio gydymo.

Žindymas

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB)

Informacijos apie Canocombi vartojimą žindymo laikotarpiu nėra. Canocombi vartoti nerekomenduojama. Žindymo laikotarpiu geriau skirti kitokį gydymą, kurio saugumas žindymo laikotarpiu įrodytas, ypač jeigu žindomas naujagimis arba prieš laiką gimęs kūdikis.

Hidrochlorotiazidas

Nedidelis hidrochlorotiazido kiekis išsiskiria į motinos pieną. Didelės tiazidinių diuretikų dozės, kurios sukelia gausią diurezę, gali slopinti pieno gamybą. Todėl Canocombi nerekomenduojama vartoti žindymo laikotarpiu. Turi būti vartojamos kiek įmanoma mažiausios dozės, jei Canocombi yra vartojamas žindymo laikotarpiu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant transporto priemonę arba valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gydymo Canocombi metu gali pasireikšti galvos svaigimas ar nuovargis.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuojamų klinikinių kandesartano cileksetilo / hidrochlorotiazido tyrimų metu nepageidaujamos reakcijos buvo lengvos ir trumpalaikės. Dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė panaši dalis pacientų, vartojusių kandesartaną cileksetilą / hidrochlorotiazidą (2,3‑3,3 %) ir placebą (2,7‑4,3 %).

Klinikinių kandesartano cileksetilo / hidrochlorotiazido tyrimų duomenimis, nepageidaujamos reakcijos buvo tokios pat, kokios buvo nustatytos vartojant kandesartaną cileksetilą ir (arba) hidrochlorotiazidą.

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė vartojant kandesartaną cileksetilą klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką. Jungtinės klinikinių tyrimų duomenų apie hipertenzija sergančius pacientus analizės duomenimis, nepageidaujamų reakcijų į kandesartaną cileksetilą dažnis apibrėžiamas nepageidaujamų reiškinių į kandesartaną cileksetilą, kurie pasireiškė bent 1 % dažniau nei vartojant placebą, dažniu.

4.8 skyriaus lentelėse nurodytas sutrikimų dažnis apibūdinamas taip:

- labai dažni (≥ 1/10);

- dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

- nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

- reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);

- labai reti (< 1/10 000).

Toliau esančioje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į hidrochlorotiazidą, kurios paprastai pasireiškė taikant monoterapiją 25 mg ar didesnė doze.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Atsižvelgiant į farmakologinį veikimą, pagrindiniai kandesartano cileksetilo perdozavimo sukelti reiškiniai turėtų būti simptominė hipotenzija ir galvos svaigimas. Gauta pavienių pranešimų apie perdozavimo atvejus (iki 672 mg kandesartano cileksetilo), kai pacientai pasveiko be pasekmių.

Pagrindiniai hidrochlorotiazido perdozavimo sukelti reiškiniai yra staigus skysčių ir elektrolitų netekimas. Be to, gali pasireikšti tokie simptomai: galvos svaigimas, hipotenzija, troškulys, tachikardija, skilvelinės aritmijos, sedacija ar sąmonės pritemimas ir raumenų mėšlungis.

Gydymas

Specialios informacijos apie Canocombi perdozavimo gydymą nėra. Vis dėlto perdozavimo atveju rekomenduojama taikyti toliau išvardytas priemones.

Jeigu yra indikacijų, reikia apgalvotai sužadinti vėmimą arba išplauti skrandį. Jeigu pasireiškia simptominė hipotenzija, reikia pradėti simptominį gydymą ir stebėti gyvybinius požymius. Pacientą reikia paguldyti ant nugaros su pakeltomis kojomis. Jeigu to nepakanka, reikia didinti plazmos tūrį infuzijos būdu suleidžiant fiziologinio tirpalo. Reikia stebėti elektrolitų ir rūgščių pusiausvyrą serume ir, jeigu reikia, koreguoti. Jeigu išvardytų priemonių nepakanka, galima skirti simpatomimetinių vaistinių preparatų.

Kandesartanas hemodializės metu iš organizmo nepašalinamas. Kokia dalis hidrochlorotiazido pašalinama iš organizmo hemodializės metu, nežinoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė: renino ir angiotenzino sistemą veikiantys vaistiniai preparatai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ATC kodas: C09DA06.

Angiotenzinas II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, kuris yra svarbus hipertenzijos ir kitų širdies bei kraujagyslių ligų patologinei fiziologijai. Be to, jis svarbus pažeidžiamų organų hipertrofijos ir galutinės organo pažaidos patogenezei. Svarbiausias fiziologinis angiotenzino II poveikis yra: kraujagyslių susiaurėjimas, aldosterono stimuliavimas, druskos ir vandens homeostazės reguliavimas ir ląstelių augimo stimuliavimas, veikiant 1 tipo (AT1) receptorius.

Kandesartanas cileksetilas yra provaistas, kuris vykstant esterio hidrolizei absorbcijos iš virškinimo trakto metu, greitai verčiamas veikliąja medžiaga kandesartanu. Kandesartanas yra angiotenzino II receptorių blokatorius, selektyviai veikiantis AT1 receptorius, stipriai prisijungiantis prie šių receptorių ir lėtai nuo jų atsipalaiduojantis. Agonistinis aktyvumas jam nebūdingas.

Kandesartanas neveikia AKF ar kitų fermentų sistemų, kurios įprastai siejamos su AKF inhibitorių vartojimu. Kandesartanas neturi įtakos kininų suirimui ar kitų medžiagų, pavyzdžiui, substancijos P, metabolizmui, taigi nesitikima, kad AIIRB būtų susiję su kosuliu. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kurių metu kandesartanas cileksetilas buvo palygintas su AKF inhibitoriais, duomenimis, kandesartaną cileksetilą vartojusiems pacientams kosulys pasireiškė rečiau. Kandesartanas neprisijungia ir neblokuoja hormonų receptorių ar jonų kanalų, kurie yra svarbūs širdies ir kraujagyslių veiklos reguliacijai. Dėl angiotenzino AT₁ receptorių blokados priklausomai nuo dozės padidėja renino, angiotenzino I ir angiotenzino II koncentracijos plazmoje bei sumažėja aldosterono koncentracija plazmoje.

Vieną kartą per parą vartojamos 8‑16 mg kandesartano cileksetilo dozės (vidutinė dozė 12 mg) įtaka kardiovaskuliniam sergamumui ir mirtingumui buvo įvertinta atsitiktinių imčių klinikiniu tyrimu, kurio metu 4 937 lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija sergantys senyvi pacientai (70‑89 metų, 21 % 80 metų ar vyresni) buvo stebimi vidutiniškai 3,7 metų (įvertinimo ir prognozės senyviems pacientams tyrimas). Pacientai vartojo kandesartaną arba placebą kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, jeigu prireikė. Kraujospūdis kandesartano grupėje sumažėjo nuo 166/90 iki 145/80 mmHg, o kontrolinėje grupėje nuo 167/90 iki 149/82 mmHg. Statistiškai reikšmingo svarbiausios sunkių kardiovaskulinių reiškinių (kardiovaskulinio mirtingumo, nemirtino insulto ir nemirtino miokardo infarkto) vertinamosios baigties dažnio skirtumų nenustatyta. Kandesartano grupėje tokių reiškinių buvo 26,7 per 1000 paciento metų, o kontrolinėje grupėje 30,0 reiškinių per 1000 paciento metų (santykinė rizika 0,89, 95 % PI 0,75‑1,06, p = 0,19).

Hidrochlorotiazidas slopina aktyvią natrio reabsorbciją daugiausiai distaliniuose inkstų kanalėliuose ir skatina natrio, chloro ir vandens šalinimą. Kalio ir magnio šalinimo per inkstus padidėjimas priklauso nuo dozės, o kalcio reabsorbcija padidėja. Hidrochlorotiazidas mažina plazmos tūrį ir ne ląstelėse esančio skysčio kiekį, mažina per minutę iš širdies išstumiamo kraujo kiekį ir kraujospūdį. Taikant ilgalaikį gydymą, prie kraujospūdžio sumažėjimo prisideda periferinio pasipriešinimo sumažėjimas.

Dideli klinikiniai tyrimai parodė, kad ilgalaikis gydymas hidrochlorotiazidu mažina kardiovaskulinio sergamumo ir mirtingumo riziką.

Kandesartanas ir hidrochlorotiazidas sukelia adityvų antihipertenzinį poveikį.

Canocombi priklausomai nuo dozės ilgam sumažina hipertenzija sergančių pacientų arterinį kraujospūdį, nesukeldamas refleksinio širdies susitraukimų padažnėjimo. Duomenų, kurie rodytų sunkią ar pernelyg didelę hipotenziją po pirmosios dozės arba atoveiksmio poveikį nutraukus gydymą, nėra. Pavartojus vienkartinę Canocombi dozę, antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 2 valandas. Taikant ilgalaikį gydymą, stipriausias antihipertenzinis poveikis pasiekiamas per keturias savaites ir toks išlieka ilgalaikio gydymo metu. Vartojant Canocombi vieną kartą per parą, kraujospūdis veiksmingai ir tolygiai sumažėjęs išlieka 24 valandas, o skirtumas tarp stipriausio ir silpniausio poveikio šio dozavimo intervalo metu būna mažas. Dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių tyrimo duomenimis, vieną kartą per parą vartojamas Canocombi kraujospūdį sumažino reikšmingai labiau ir kontroliavo žymiai didesnės dalies pacientų kraujospūdį nei vieną kartą per parą vartojamas 50 mg/12,5 mg losartano/hidrochlorotiazido derinys. Dvigubai aklu būdu atlikto atsitiktinių imčių tyrimo duomenimis, nepageidaujami reiškiniai, ypač kosulys, pasireiškė rečiau gydant kandesartanu cileksetilu/hidrochlorotiazidu nei gydymo AKF inhibitoriaus derinio su hidrochlorotiazidu metu.

Dviejų klinikinių (dvigubai aklu būdu atliktų atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų paralelinių grupių) tyrimų, kuriuose į grupes aklu būdu buvo suskirstyta atitinkamai 275 ir 1 524 pacientai, duomenimis, 32 mg/12,5 mg ir 32 mg/25 mg kandesartano cileksetilo/hidrochlorotiazido dozių deriniai sumažino kraujospūdį atitinkamai 22/15 mmHg ir 21/14 mmHg, ir buvo reikšmingai veiksmingesni, palyginti su atskirai vartojamomis veikliosiomis medžiagomis.

Dvigubai aklu būdu atliktų atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamųjų paralelinių grupių klinikinių tyrimų, kuriuose į grupes aklu būdu buvo suskirstyta 1 975 pacientai, kurių kraujospūdžio optimaliai nesukontroliavo vieną kartą per parą vartojama 32 mg kandesartano cileksetilo dozė, duomenimis, papildomai paskyrus 12,5 mg ar 25 mg hidrochlorotiazido, kraujospūdis sumažėjo papildomai. 32 mg/25 mg kandesartano cileksetilo/hidrochlorotiazido dozių derinys buvo reikšmingai veiksmingesnis už 32 mg/12,5 mg dozių derinį, kraujospūdis iš viso sumažėjo atitinkamai 16/10 mmHg ir 13/9 mmHg.

Kandesartano cileksetilo/hidrochlorotiazido veiksmingumas nepriklausė nuo pacientų amžiaus ar lyties.

Šiuo metu nėra duomenų apie kandesartano cileksetilo/hidrochlorotiazido vartojimą pacientams, kurie serga inkstų liga ar nefropatija, kurių kairiojo skilvelio funkcija yra susilpnėjusi ar serga staziniu širdies nepakankamumu ir patyrusiems miokardo infarktą.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kandesartano cileksetilą ir hidrochlorotiazidą vartojant kartu, kliniškai reikšmingo poveikio kurios nors veikliosios medžiagos farmakokinetikai nebuvo.

Absorbcija ir pasiskirstymas

Kandesartanas cileksetilas

Išgertas kandesartanas cileksetilas paverčiamas veikliąja medžiaga kandesartanu. Išgėrus kandesartano cileksetilo tirpalo, absoliutus biologinis kandesartano prieinamumas yra maždaug 40 %. Santykinis kandesartano cileksetilo tablečių biologinis prieinamumas, palyginti su geriamuoju tirpalu, yra maždaug 34 % (kintamumas labai mažas). Didžiausia koncentracija serume (C_max) atsiranda praėjus 3‑4 valandoms po tabletės išgėrimo. Didinant vaistinio preparato dozę gydomųjų dozių ribose, kandesartano koncentracija serume didėja tiesiniu būdu. Su lytimi susijusių kandesartano farmakokinetikos skirtumų nepastebėta. Maistas reikšmingai neveikia kandesartano ploto po koncentracijų serume laiko atžvilgiu kreive (AUC).

Didelė dalis (daugiau kaip 99 %) kandesartano prisijungia prie plazmos baltymų. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,1 l/kg.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas yra greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto, jo absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 70 %. Kartu vartojamas maistas padidina vaistinio preparato absorbciją maždaug 15 %. Biologinis prieinamumas gali būti mažesnis pacientų, kurie serga širdies nepakankamumu arba kuriems pasireiškia ryški edema, organizme.

Maždaug 60 % hidrochlorotiazido prisijungia prie plazmos baltymų. Tariamasis pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,8 l/kg.

Metabolizmas ir eliminacija

Kandesartanas cileksetilas

Daugiausia kandesartano šalinama nepakitusio su šlapimu ir tulžimi, ir tik nedidelė dalis eliminuojama metabolizmo kepenyse būdu (veikiant CYP2C9). Turimi sąveikos tyrimų duomenys rodo, kad vaistinis preparatas neveikia CYP2C9 ir CYP3A4. Remiantis tyrimų in vitro duomenimis, neturėtų pasireikšti sąveikos in vivo su vaistiniais preparatais, kurių metabolizmas priklauso nuo citochromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ar CYP3A4 izofermentų. Kandesartano galutinis pusinės eliminacijos periodas (t_½) trunka maždaug 9 valandas. Vartojant kartotines dozes, vaistinio preparato organizme nesikaupia. Kandesartaną cileksetilą vartojant kartu su hidrochlorotiazidu, kandesartano pusinės eliminacijos periodas nepakinta (maždaug 9 val.). Vartojant kartotines derinio dozes, palyginti su monoterapija, kandesartano papildomai nesikaupia.

Bendrasis kandesartano klirensas iš plazmos yra maždaug 0,37 ml/min./kg, o per inkstus maždaug 0,19 ml/min./kg. Kandesartanas eliminuojamas per inkstus glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos kanalėliuose būdais. Išgėrus radioaktyvaus ¹⁴C kandesartano cileksetilo, maždaug 26 % dozės šalinama su šlapimu kandesartano ir 7 % neaktyvaus metabolito pavidalu, o su išmatomis kandesartano pavidalu šalinama maždaug 56 % dozės ir 10 % neaktyvaus metabolito pavidalu.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas nemetabolizuojamas ir beveik visas nepakitusio vaistinio preparato pavidalu šalinamas glomerulų filtracijos ir aktyvios sekrecijos inkstų kanalėliuose būdais. Hidrochlorotiazido galutinis t_½ yra maždaug 8 valandos. Maždaug 70 % išgertos dozės eliminuojama su šlapimu per 48 valandas. Hidrochlorotiazidą vartojant kartu su kandesartanu cileksetilu, hidrochlorotiazido pusinės ekiminacijos periodas nepakinta (maždaug 8 val.). Vartojant kartotines derinio dozes, palyginti su monoterapija, hidrochlorotiazido papildomai nesikaupia.

Farmakokinetinės savybės specialių grupių pacientų organizme

Kandesartanas cileksetilas

Senyvų pacientų (vyresnių kaip 65 metų) organizme kandesartano C_max ir AUC padidėjo atitinkamai maždaug 50 % ir 80 %, palyginti su jaunesnių tiriamųjų. Vis dėlto vartojant Canocombi dozes jauniems ir senyviems pacientams, kraujospūdžio atsakas ir nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus (žr. 4.2 skyrių).

Vartojant kartotines vaistinio preparato dozes pacientams, kurie serga lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, palyginti su pacientais, kurių inkstų funkcija normali, kandesartano C_max ir AUC padidėjo maždaug 50 % ir 70 %, bet galutinis t_½ nepakito. Šie pokyčiai pacientų, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme buvo atitinkamai maždaug 50 % ir 110 %. Pacientų, kuriems atliekama hemodializė, farmakokinetinės savybės yra panašios į pacientų, kurie serga sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu.

Dviejų tyrimų, kuriuose dalyvavo lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergantys pacientai, duomenimis, vidutinė kandesartano AUC padidėjo maždaug 20 % viename tyrime ir 80 % kitame (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, gydymo patirties nėra.

Hidrochlorotiazidas

Galutinis hidrochlorotiazido t_½ pailgėjo pacientų, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, organizme.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Kokybiškai naujų duomenų apie toksinį poveikį vartojant vaistinių preparatų derinį, palyginti su kiekviena veikliąja medžiagai, vartojama atskirai, negauta. Ikiklinikiniai saugumo tyrimai parodė didelių kandesartano dozių poveikį pelių, žiurkių, šunų ir beždžionių inkstams ir raudonųjų kraujo ląstelių rodmenims. Kandesartanas mažino raudonųjų kraujo ląstelių (eritrocitų, hemoglobino koncentracijos, hematokrito) rodmenis. Kandesartano poveikis inkstams (pvz., regeneracija, dilatacija ir kanalėlių bazofilija, šlapalo ir kreatinino koncentracijos padidėjimas plazmoje) galėjo būti antrinis dėl hipotenzinio poveikio sukeltų inkstų perfuzijos pokyčių. Pradėjus papildomai vartoti hidrochlorotiazidą, kandesartano nefrotoksinis poveikis sustiprėja. Be to, kandesartanas sukėlė inkstų jukstaglomerulinių ląstelių hiperplaziją ar hipertrofiją. Manoma, kad šie pokyčiai atsirado dėl kandesartano farmakologinio poveikio, o jų klinikinė reikšmė yra maža.

Vartojant kandesartaną nėštumo pabaigoje, pasireiškė toksinis poveikis vaisiui. Papildomai paskirtas hidrochlorotiazidas nedarė reikšmingo poveikio žiurkių, pelių ar triušių vaisiaus vystymosi tyrimų baigtims (žr. 4.6 skyrių).

Labai didelės kandesartano ir hidrochlorotiazido koncentracijos ar dozės sukėlė genotoksinį poveikį. In vitro ir in vivo atliktų genotoksiškumo tyrimų duomenimis, klinikinėmis sąlygomis vartojami kandesartanas ir hidrochlorotiazidas greičiausiai nesukelia mutageninio ar klastogeninio poveikio žmogui.

Nėra duomenų, kad kuri nors veiklioji medžiaga darytų kancerogeninį poveikį.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

8 mg/12,5 mg

Laktozė monohidratas

Kukurūzų krakmolas

Hidroksipropilceliuliozė

Magnio stearatas

Karmeliozės kalcio druska

Makrogolis 8000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Tabletės, tiekiamos PVC/PVDC plėvelės ir aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

Tabletės, tiekiamos laminuotose OPA/Al/PVC folijos ir aliuminio folijos lizdinėse plokštelėse

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pakuočių dydžiai (PVC/PVDC plėvelės ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletės dėžutėje.

Pakuočių dydžiai (laminuotos OPA/Al/PVC folijos ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletės dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.