Co-Olimestra

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 40 mg olmesartano medoksomilio ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

40 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, 12 mm skersmens.

Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ir Co-Olimestra 40 mg/25 mg fiksuotų dozių deriniu gali būti gydomi suaugę pacientai, kurių kraujospūdis vien 40 mg olmesartano medoksomilio doze kontroliuojamas nepakankamai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusieji

Rekomenduojama Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ar Co-Olimestra 40 mg/25 mg paros dozė yra 1 tabletė.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis vien 40 mg olmesartano medoksomilio doze kontroliuojamas nepakankamai.

Co-Olimestra 40 mg/25 mg galima skirti pacientams, kurių kraujospūdis Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg fiksuotos dozės deriniu kontroliuojamas nepakankamai.

Patogumo dėlei pacientams, vartojantiems atskiras olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido tabletes, galima skirti Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ir Co-Olimestra 40 mg/25 mg, t. y. preparatą, kuriame yra paciento vartotos veikliųjų medžiagų dozės.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ar Co-Olimestra 40 mg/25 mg galima vartoti valgant arba nevalgant.

Senyviems pacientams (65 metų ir vyresniems)

Senyvus pacientus galima gydyti tokia pačia derinio doze kaip ir jaunesnius suaugusius ligonius.

Būtina atidžiai stebėti kraujospūdį.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jei yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), Co-Olimestra vartoti negalima.

Ligoniams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-60 ml/min.), maksimali kartą per parą vartojama olmesartano medoksomilio dozė yra 20 mg, kadangi duomenų apie tokių pacientų gydymą didesnėmis dozėmis nepakanka. Rekomenduojama periodiškai tikrinti tokių ligonių būklę.

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ir Co-Olimestra 40 mg/25 mg negalima vartoti esant bet kuriai inkstų funkcijos sutrikimo stadijai (žr. 4.3, 4.4. ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Ligoniams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ir Co-Olimestra 40 mg/25 mg reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Jei ligonis, kurio kepenų funkcija sutrikusi, gydomas diuretikais ir (arba) kitais antihipertenziniais preparatais, rekomenduojama atidžiai stebėti jo kraujospūdį ir inkstų funkciją. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama olmesartano medoksomilio dozė yra 10 mg, maksimali kartą per parą vartojama dozė negali būti didesnė kaip 20 mg. Ligonių, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo olmesartano medoksomiliu patirties nėra. Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ir Co-Olimestra 40 mg/25 mg negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius), cholestazė ir tulžies takų obstrukcija (žr. 4.3 skyrių).

Vaikų populiacija

Co-Olimestra 40 mg/12,5 mg ir Co-Olimestra 40 mg/25 mg saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Tabletę reikia nuryti užsigeriant pakankamu kiekiu skysčio (pvz., stikline vandens). Tabletės negalima kramtyti, ją reikia kasdien vartoti tuo pačiu metu.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 6.1 skyrių) arba kitokiems sulfonamidų dariniams (hidrochlorotiazidas yra sulfonamidų darinys).

Inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Į gydymą nereaguojanti hipokalemija, hiperkalcemija, hiponatremija ar simptominė hiperurikemija.

Vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, cholestazė ir tulžies takų obstrukcija pasireiškiančios ligos (žr. 5.2 skyrių).

Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Co-Olimestra negalima vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kraujo tūrio sumažėjimas

Pacientams, kurių organizme dėl intensyvios terapijos diuretikais, druskos kiekio maiste ribojimo, viduriavimo ar vėmimo trūksta skysčių ir (arba) druskos, gali pasireikšti simptominė hipotenzija, ypač po pirmosios dozės pavartojimo. Prieš skiriant vartoti olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio, minėtas būkles reikia pašalinti.

Kitos būklės, kurių metu aktyvinama renino, angiotenzino ir aldosterono sistema

Pacientų, kurių kraujagyslių tonusas ir inkstų funkcija daugiausia priklauso nuo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumo (pvz., sergančių sunkiu staziniu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę), gydymas šią sistemą veikiančiais preparatais buvo susijęs su ūmine hipotenzija, azotemija, oligurija ar (retai) ūminiu inkstų nepakankamumu.

Renovaskulinė hipertenzija

Jei pacientai, kuriems yra abiejų inkstų ar vienintelio funkcionuojančio inksto arterijos stenozė, vartoja preparatų, veikiančių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo rizika.

Inkstų funkcijos sutrikimas ir inkstų persodinimas

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio negalima skirti ligoniams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.).

Ligoniams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-60 ml/min.), maksimali kartą per parą vartojama olmesartano medoksomilio dozė yra 20 mg. Vis dėlto tokius pacientus olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/12.5 mg ir 20 mg/25 mg deriniu reikia gydyti atsargiai, be to, rekomenduojama periodiškai tirti kalio, kreatinino ir šlapimo rūgšties koncentraciją serume. Ligoniams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gali pasireikšti su tiazidinių diuretikų vartojimu susijusi azotemija. Jei inkstų funkcijos sutrikimo progresavimas tampa akivaizdus, būtina atidžiai iš naujo įvertinti gydymą ir apsvarstyti diuretikų vartojimo nutraukimą.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12.5 mg ir 40 mg/25 mg derinio negalima vartoti esant bet kuriai inkstų funkcijos sutrikimo stadijai (žr. 4.3, 4.4. ir 5.2 skyrius).

Ligonių, kuriems neseniai atlikta inkstų transplantacija, gydymo olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu patirties nėra.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, gydymo olmesartano medoksomiliu patirties nėra. Ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, maksimali kartą per parą vartojama olmesartano medoksomilio dozė yra 20 mg.

Be to, net ir nedidelis skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimas tiazidiniais diuretikais gydomiems pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas arba progresuojanti kepenų liga, gali pagreitinti hepatinės komos pasireiškimą.

Dėl šios priežasties pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, cholestazė ir tulžies takų obstrukcija, olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu gydyti draudžiama (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius). Ligonius, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, šiuo vaistiniu preparatu būtina gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Aortos ir dviburio vožtuvo stenozė, obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija

Pacientus, kuriems yra aortos ar dviburio vožtuvo stenozė arba obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija, šiuo vaistiniu preparatu, kaip ir kitokiais kraujagysles plečiančiais preparatais, reikia gydyti ypač atsargiai.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Pacientai, kuriems yra pirminis hiperaldosteronizmas, paprastai į gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurie veikia slopindami renino ir angiotenzino sistemą, nereaguoja. Dėl šios priežasties tokių ligonių gydyti olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu nerekomenduojama.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai

Gydymas tiazidiniais diuretikais gali sutrikdyti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams gali reikėti koreguoti insulino arba geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų dozę (žr. 4.5 skyrių).

Gydymo tiazidiniais diuretikais metu gali paūmėti slaptasis cukrinis diabetas.

Žinomas nepageidaujamas poveikis, susijęs su gydymu tiazidų grupės diuretikais, yra cholesterolio ir trigliceridų kiekio padidėjimas kraujyje.

Kai kuriems tiazidiniais diuretikais gydomiems pacientams gali pasireikšti hiperurikemija ar podagros priepuolis.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas

Kaip ir bet kuriam pacientui, vartojančiam diuretikų, reikia tinkamais intervalais tirti elektrolitų koncentraciją serume.

Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sukelti skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimą (įskaitant hipokalemiją, hiponatremiją ir hipochloreminę alkalozę). Skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimo įspėjamieji požymiai yra burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, apsnūdimas, nenustygstamumas, raumenų skausmas ar mėšlungis, raumenų silpnumas, hipotenzija, oligurija, tachikardija ir virškinimo trakto sutrikimai (tokie kaip pykinimas ar vėmimas) (žr. 4.8 skyrių).

Didžiausia hipokalemijos rizika yra pacientams, kurie serga kepenų ciroze, išskiria daug šlapimo, vartoja per mažai elektrolitų arba gydomi kortikosteroidais ar AKTH (žr. 4.5 skyrių).

Priešingai, dėl antagonizmo angiotenzino II receptoriams (AT₁) olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinyje esantis olmesartano medoksomilis gali sukelti hiperkalemiją, ypač pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) širdies nepakankamumas ar kurie serga cukriniu diabetu. Rizikos grupės pacientams rekomenduojama tinkamai stebėti kalio koncentraciją serume. Kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų arba druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kitų kalio koncentraciją serume didinti galinčių preparatų (pvz., heparino) reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Įrodymų, kad olmesartano medoksomilis galėtų apsaugoti nuo diuretikų sukeliamos hiponatremijos arba ją sumažinti, nėra. Chloridų stoka dažniausiai būna nedidelė ir jos gydyti nereikia.

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir sukelti protarpinį nežymų kalcio koncentracijos padidėjimą serume net ir nesant kalcio apykaitos sutrikimo. Hiperkalcemija gali būti slaptojo hiperparatiroidizmo požymis. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidinių diuretikų vartojimą reikia nutraukti.

Nustatyta, kad tiazidiniai diuretikai didina magnio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali pasireikšti hipomagnezemija.

Karšto oro aplinkoje pacientams, kuriems yra edemų, gali pasireikšti praskiedimo hiponatremija.

Litis

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio, kaip ir kitokių preparatų, kuriuose yra angiotenzino II receptorių blokatorių, vartoti kartu su ličiu nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Etniniai skirtumai

Juodaodžiams olmesartano medoksomilis, kaip ir visi kiti angiotenzino II receptorių blokatoriai (AIIRB), sukelia šiek tiek silpnesnį kraujospūdį mažinantį poveikį negu nejuodaodžiams. Galima tokio skirtumo priežastis yra dažnesnis mažas renino aktyvumas hipertenzija sergančių juodaodžių organizme.

Dopingo testas

Šio vaistinio preparato sudėtyje esantis hidrochlorotiazidas gali lemti teigiamą dopingo testo rezultatą.

Nėštumas

Gydymo AIIRB negalima pradėti nėštumo metu. Pacientėms, kurios planuoja pastoti, gydymą reikia keisti ir skirti vartoti kitokių antihipertenzinių vaistinių preparatų, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas įrodytas, išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AIIRB. Diagnozavus nėštumą, AIIRB vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Kita informacija

Kaip ir vartojant bet kokio antihipertenzinio preparato, pacientams, sergantiems išemine širdies liga ar išemine smegenų kraujagyslių liga, per didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą ar smegenų insultą.

Padidėjusio jautrumo reakcija į hidrochlorotiazidą gali pasireikšti ir pacientams, kurie anksčiau alergija arba astma nesirgo, ir ligoniams, kurie minėtomis ligomis sirgo, tačiau pastariesiems tokio poveikio rizika yra didesnė.

Tiazidų grupės diuretikų vartojantiems pacientams buvo sisteminės raudonosios vilkligės suaktyvėjimo ar pasunkėjimo atvejų.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) slopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentracijas bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Galima sąveika, susijusi su olmesartano medoksomiliu ir hidrochlorotiazidu

Preparatai, kurių kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu vartoti nerekomenduojama

Litis

Pacientams, vartojantiems ličio kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais ir (retai) su angiotenzino II receptorių blokatoriais, buvo laikino ličio koncentracijos serume padidėjimo ir toksinio poveikio sustiprėjimo atvejų. Be to, tiazidiniai diuretikai sumažina ličio inkstų klirensą, todėl gali padidėti toksinio ličio poveikio rizika. Dėl šios priežasties olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio kartu su ličiu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jei toks gydymas būtinas, reikia atidžiai stebėti ličio koncentraciją serume.

Preparatai, kurių kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu reikia vartoti atsargiai

Baklofenas

Gali stiprėti antihipertenzinis poveikis.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

NVNU (t. y. acetilsalicilo rūgštis (>3 g per parą), COX-2 inhibitoriai ir neselektyvaus poveikio NVNU) gali silpninti tiazidų grupės diuretikų ir angiotenzino II receptorių blokatorių antihipertenzinį poveikį.

Kai kuriems pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (pvz., pacientams, kurių organizme trūksta skysčio, ar senyviems žmonėms, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi), angiotenzino II receptorių blokatorių vartojimas kartu su ciklooksigenazę slopinančiais preparatais gali dar labiau pabloginti inkstų funkciją (gali pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas, kuris paprastai būna laikinas). Dėl šios priežasties minėtų preparatų skirti kartu būtina atsargiai, ypač senyviems pacientams. Skysčio kiekis ligonio organizme turi būti pakankamas, be to, pradėjus gydyti minėti deriniu ir tam tikrais intervalais gydymo metu gali būti naudinga tirti inkstų funkciją.

Preparatai, kurių vartojant kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu, reikia turėti omenyje galimą sąveiką

Amifostinas

Gali stiprėti antihipertenzinis poveikis.

Kitokie antihipertenziniai preparatai

Jei kartu vartojama kitokių antihipertenzinių preparatų, olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio kraujospūdį mažinantis poveikis gali stiprėti.

Alkoholis, barbitūratai, narkotikai arba antidepresantai

Gali stiprėti ortostatinė hipotenzija.

Galima sąveika, susijusi su olmesartano medoksomiliu

Preparatai, kurių kartu su olmesartano medoksomiliu vartoti nerekomenduojama

Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Remiantis gydymo kitokiais renino ir angiotenzino sistemą veikiančiais preparatais patirtimi, kalio koncentraciją serume gali didinti kartu vartojami kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai, druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio, kiti kalio koncentraciją serume didinantys preparatai (pvz., heparinas, AKF inhibitoriai) (žr. 4.4 skyrių). Jei pacientas kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu vartoja kalio koncentraciją keičiančių preparatų, rekomenduojama stebėti kalio koncentraciją serume.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, , siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Papildoma informacija

Po antacidinių preparatų (aliuminio ir magnio hidroksido) pavartoto olmesartano biologinis prieinamumas buvo šiek tiek mažesnis.

Olmesartano medoksomilis varfarino farmakokinetikai ir farmakodinamikai bei digoksino farmakokinetikai reikšmingos įtakos neturėjo.

Sveikų žmonių kartu pavartoti olmesartano medoksomilis ir pravastatinas kliniškai reikšmingos įtakos vienas kito farmakokinetikai nedarė.

Tyrimų in vitro metu olmesartanas žmogaus citochromo P450 izofermentų 1A/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ir 3A4 kliniškai reikšmingai neslopino. Žiurkių citochromo P450 aktyvumo olmesartanas nesužadino arba toks poveikis buvo minimalus. Dėl šios priežasties kliniškai reikšminga olmesartano ir vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami veikiant minėtiems citochromo P450 fermentams, sąveika yra mažai tikėtina.

Galima sąveika, susijusi su hidrochlorotiazidu

Preparatai, kurių kartu su hidrochlorotiazidu vartoti nerekomenduojama

Kalio koncentraciją serume keičiantys vaistiniai preparatai

Kalio stoką organizme sukeliantis hidrochlorotiazido poveikis (žr. 4.4 skyrių) gali sustiprėti, jei kartu vartojama kitokių preparatų, kurie skatina kalio išsiskyrimą ir sukelia hipokalemiją (pvz., kitokių kalio išsiskyrimą skatinančių diuretikų, vidurius paleidžiančių preparatų, kortikosteroidų, AKTH, amfotericino, karbenoksolono, penicilino G natrio druskos, salicilo rūgšties darinių). Minėtų preparatų kartu su hidrochlorotiazidu vartoti nerekomenduojama.

Preparatai, kurių kartu su hidrochlorotiazidu reikia vartoti atsargiai

Kalcio druskos

Tiazidiniai diuretikai gali didinti kalcio koncentraciją serume, kadangi lėtėja jo išsiskyrimas. Jei pacientui būtina vartoti kalcio papildų, reikia stebėti kalcio koncentraciją serume ir atitinkamai keisti kalcio dozę.

Kolestiraminas, kolestipolis

Anijonų mainų dervos blogina hidrochlorotiazido absorbciją.

Rusmenės glikozidai

Tiazidinių diuretikų sukeliama hipokalemija arba hipomagnezemija gali skatinti rusmenės glikozidų sukeliamo širdies ritmo sutrikimo pasireiškimą.

Vaistiniai preparatai, kurių poveikiui įtaką daro kalio koncentracijos pokytis serume

Rekomenduojama reguliariai tirti kalio koncentraciją serume bei daryti EKG pacientams, kurie kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu vartoja vaistinių preparatų, kurių poveikis priklauso nuo kalio koncentracijos serume pokyčio (pvz., rusmenės glikozidų, antiaritminių preparatų) arba toliau išvardytų preparatų, skatinančių paroksizminės polimorfinės skilvelinės tachikardijos atsiradimą (įskaitant kai kuriuos antiaritminius preparatus) (hipokalemija yra paroksizminės polimorfinės skilvelinės tachikardijos atsiradimą skatinantis veiksnys).

• Ia klasės antiaritminiai preparatai (pvz., chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas).
• III klasės antiaritminiai preparatai (pvz., amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas).
• Kai kurie preparatai nuo psichozės (pvz., tioridazinas, chlorpromazinas, levomepromazinas, trifluoperazinas, ciamemazinas, sulpiridas, sultopridas, amisulpridas, tiapridas, pimozidas, haloperidolis, droperidolis).
• Kitokie preparatai (pvz., bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną leidžiamas eritromicinas, halofantrinas, mizolastinas, pentamidinas, sparfloksacinas, terfenadinas, į veną leidžiamas vinkaminas).

Nedepoliarizuojantys miorelaksantai (pvz., tubokurarinas)

Hidrochlorotiazidas gali stiprinti nedepoliarizuojantys miorelaksantų poveikį.

Anticholinerginiai preparatai (pvz., atropinas, biperidenas)

Sumažėjus skrandžio ir žarnyno motorikai ar skrandžio ištuštinimo greičiui, didėja tiazidų grupės diuretikų biologinis prieinamumas.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto (geriamieji preparatai ir insulinas)

Gydymas tiazidiniais diuretikais gali turėti įtakos gliukozės toleravimui, todėl gali prireikti koreguoti preparatų nuo cukrinio diabeto dozę (žr. 4.4 skyrių).

Metforminas

Metformino kartu su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu reikia skirti atsargiai, nes padidėja laktatų acidozės rizika dėl galimo inkstų veiklos sutrikimo, susijusio su hidrochlorotiazido poveikiu.

Beta adrenoblokatoriai ir diazoksidas

Tiazidiniai diuretikai gali stiprinti hiperglikemiją sukeliantį beta adrenoblokatorių ir diazoksido poveikį.

Kraujospūdį didinantys aminai (pvz., noradrenalinas)

Gali silpnėti kraujospūdį didinančių aminų poveikis.

Vaistiniai preparatai nuo podagros (probenecidas, sulfinpirazonas, alopurinolis)

Kadangi hidrochlorotiazidas gali didinti šlapimo rūgšties kiekį serume, gali prireikti koreguoti šlapimo rūgšties išsiskyrimą su šlapimu skatinančių preparatų dozę. Gali reikėti padidinti probenecido arba sulfinpirazono dozę. Kartu vartojami tiazidiniai diuretikai gali didinti padidėjusio jautrumo reakcijų į alopurinolį dažnumą.

Amantadinas

Tiazidiniai diuretikai gali didinti amantadino sukeliamo nepageidaujamo poveikio riziką.

Citotoksiniai preparatai (pvz., ciklofosfamidas, metotreksatas)

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti citotoksinių preparatų išsiskyrimą su šlapimu ir stiprinti jų kaulų čiulpus slopinantį poveikį.

Salicilatai

Vartojant dideles salicilatų dozes, hidrochlorotiazidas gali stiprinti toksinį salicilatų poveikį centrinei nervų sistemai.

Metildopa

Gauta pavienių pranešimų apie hidrochlorotiazido ir metildopos kartu vartojusiems pacientams atsiradusią hemolizinę anemiją.

Ciklosporinas

Kartu su hidrochlorotiazidu vartojamas ciklosporinas gali didinti hiperurikemijos riziką ir podagrai būdingų komplikacijų riziką.

Tetraciklinai

Kartu vartojami tetraciklinai ir tiazidiniai diuretikai padidina tetraciklinų sukeliamo šlapalo koncentracijos padidėjimo riziką. Manoma, kad doksiciklinui tokia sąveika nebūdinga.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas (žr. 4.3 skyrių)

Atsižvelgiant į poveikį, kurį sukelia šio sudėtinio preparato veikliosios medžiagos nėštumo laikotarpiu, pirmojo nėštumo trimestro laikotarpiu olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinį draudžiama vartoti antrą ir trečią nėštumo trimestrais (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Olmesartano medoksomilis

AIIRB nerekomenduojama vartoti pirmą nėštumo trimestrą (žr. 4.4 skyrių). AIIRB antrą ir trečią nėštumo trimestrais vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologiniai duomenys apie teratogeninio poveikio riziką po AKF inhibitorių ekspozicijos pirmą nėštumo trimestrą yra negalutiniai. Vis dėlto nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Kontroliuojamųjų epidemiologinių tyrimų duomenų apie angiotenzino II receptorių blokatorių (AIIRB) keliamą riziką nėra, bet vartojant šios grupės vaistinius preparatus, rizika gali būti panaši. Pastoti planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas, išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau vartoti AIIRB. Diagnozavus nėštumą, AIIRB vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą.

Žinoma, kad gydomoji AIIRB ekspozicija antrą ir trečią nėštumo trimestrais sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu nuo antro nėštumo trimestro buvo vartota AIIRB, rekomenduojama ultragarsu tikrinti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai stebėti, ar AIIRB vartojusių motinų kūdikiams nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Duomenys apie hidrochlorotiazido vartojimą nėštumo metu, ypač pirmą nėštumo trimestrą, yra riboti. Tyrimų su gyvūnais atlikta nepakankamai.

Hidrochlorotiazido prasiskverbia per placentą. Atsižvelgiant į hidrochlorotiazido farmakologinio veikimo mechanizmą, jo vartojimas antrą ir trečią nėštumo trimestrais gali sutrikdyti vaisiaus placentos kraujotaką ir daryti poveikį vaisiui bei naujagimiui, pavyzdžiui, sukelti geltą, sutrikdyti vaisiaus elektrolitų pusiausvyrą ir sukelti trombocitopeniją.

Hidrochlorotiazidu negalima gydyti su nėštumu susijusių edemų, hipertenzijos ar preeklampsijos, nes kyla plazmos kiekio sumažėjimo ir placentos kraujotakos susilpnėjimo rizika, o palankaus poveikio ligos eigai nepasireiškia.

Hidrochlorotiazidu negalima gydyti nėščiųjų, sergančių pirmine hipertenzija, išskyrus retus atvejus, kai negalima skirti kitokio gydymo.

Žindymas

Olmesartano medoksomilis

Nėra informacijos apie Co-Olimestra vartojimą žindymo metu, todėl Co-Olimestra žindymo laikotarpiu vartoti nerekomenduojama. Patariama rinktis alternatyvius vaistinius preparatus, kurių saugumas ištirtas geriau, ypač žindant naujagimius ar neišnešiotus kūdikius.

Hidrochlorotiazidas

Nedidelis kiekis hidrochlorotiazido prasiskverbia į motinos pieną. Didelės tiazidinių diuretikų dozės sukelia pernelyg didelę diurezę ir gali mažinti pieno gamybą.

Co-Olimestra žindymo laikotarpiu vartoti nerekomenduojama. Jeigu Co-Olimestra būtina vartoti žindymo laikotarpiu, dozė turi būti kiek įmanoma mažesnė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg ir 40 mg/25 mg derinys gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Vartojant antihipertenzinių preparatų, kartais gali atsirasti svaigulys arba nuovargis, galintys trikdyti gebėjimą reaguoti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Gydymo olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg ir 40 mg/25 mg deriniu metu dažniausiai pasitaikančios nepageidaujamos reakcijos yra galvos skausmas (2,9%), svaigulys (1,9%) ir nuovargis (1,0%).

Hidrochlorotiazidas gali sukelti arba sustiprinti kraujo tūrio sumažėjimą ir dėl to sutrikdyti elektrolitų pusiausvyrą (žr. 4.4 skyrių).

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg ir 40 mg/25 mg derinio saugumas tirtas atliekant klinikinius tyrimus, kurių metu 3709 pacientai buvo gydyti olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido deriniu.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, atsiradusio pacientams, vartojusiems olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/12,5 mg ir 20 mg/25 mg fiksuotos dozės derinį, gali atsirasti ir vartojant olmesartano medoksomilį/hidrochlorotiazidą 40 mg/12,5 mg ir olmesartano medoksomilį/hidrochlorotiazidą 40 mg/25 mg.

Nepageidaujamos olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio reakcijos, duomenų apie kurias gauta klinikinių tyrimų, poregistracinio saugumo tyrimų metu bei analizuojant spontaninius pranešimus, apibendrintos žemiau pateiktoje lentelėje. Remiantis turimais saugumo duomenimis, pateiktos ir atskirų komponentų olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido nepageidaujamos reakcijos.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000).

Vartojant angiotenzino II receptorių blokatorių, buvo pavienių rabdomiolizės atvejų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Apie olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio perdozavimą ir jo gydymą specifinės informacijos nėra. Pacientą reikia atidžiai stebėti, taikyti simptominį ir palaikomąjį gydymą. Gydymas priklauso nuo to, kiek laiko praėjo nuo preparato išgėrimo, ir nuo simptomų sunkumo. Galima sukelti vėmimą ir (arba) išplauti skrandį. Perdozavimui gydyti gali būti naudinga skirti aktyvintosios anglies. Dažnai reikia tirti elektrolitų ir kreatinino koncentraciją serume. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir nedelsiant skirti druskų ir skysčių kiekį papildančių preparatų.

Labiausiai tikėtini olmesartano medoksomilio perdozavimo simptomai yra hipotenzija ir tachikardija. Gali atsirasti bradikardija. Perdozavus hidrochlorotiazido, dėl gausaus šlapimo išsiskyrimo organizme sumažėja elektrolitų kiekis (pasireiškia hipokalemija, hipochloremija), atsiranda dehidratacija. Dažniausi perdozavimo požymiai yra pykinimas ir somnolencija. Hipokalemija gali sukelti raumenų spazmus ir (arba) pasunkinti širdies ritmo sutrikimus, kurie gali būti susiję su kartu vartojamais rusmenės glikozidais arba kai kuriais antiaritminiais preparatais.

Apie olmesartano arba hidrochlorotiazido pasišalinimą iš organizmo dializės metu duomenų nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ATC kodas - C09DA08.

Veikimo mechanizmas ir farmakodinaminis poveikis

Co-Olimestra yra angiotenzino II receptorių blokatoriaus olmesartano medoksomilio ir tiazidų grupės diuretiko hidrochlorotiazido derinys. Šios dvi veikliosios medžiagos sukelia adityvų antihipertenzinį poveikį. Kraujospūdį preparatas mažina daugiau negu kiekviena atskirai vartojama veiklioji medžiaga.

Kartą per parą geriama viena Co-Olimestra dozė veiksmingai ir tolygiai mažina kraujospūdį 24 valandas.

Olmesartano medoksomilis yra selektyvus angiotenzino II receptorių (AT₁ tipo) blokatorius, sukeliantis poveikį pavartotas per burną. Angiotenzinas II yra svarbiausias kraujagysles veikiantis renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos hormonas, svarbus su hipertenzijos patologine fiziologija susijęs veiksnys. Angiotenzinas II sutraukia kraujagysles, skatina aldosterono sintezę ir išsiskyrimą, stimuliuoja širdies veiklą ir natrio reabsorbciją inkstuose. Olmesartanas blokuoja vazokonstrikcinį ir aldosterono sekreciją stimuliuojantį angiotenzino II poveikį, neleisdamas angiotenzinui II prisijungti prie AT₁ receptorių audiniuose, įskaitant receptorius kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse ir antinksčiuose. Olmesartano poveikis nepriklauso nuo to, kokiu būdu ir kur sintetinamas angiotenzinas II. Selektyviai blokuodamas angiotenzino II jautrius AT₁ receptorius, olmesartanas padidina renino, angiotenzino I ir angiotenzino II koncentraciją plazmoje ir šiek tiek sumažina aldosterono koncentraciją plazmoje.

Hipertenzija sergantiems ligoniams olmesartano medoksomilis sukelia ilgalaikį nuo dozės priklausomą kraujospūdžio sumažėjimą. Duomenų apie pirmosios dozė sukeliamą hipotenziją, tachifilaksiją ilgo vartojimo atveju ar atoveiksmio hipertenziją nėra.

Kartą per parą vartojamas olmesartano medoksomilis užtikrina daugiau kaip 24 valandas trunkantį veiksmingą ir tolygų kraujospūdžio sumažėjimą. Kartą per parą geriama dozė sukelia panašų kraujospūdžio sumažėjimą, kaip ir per du kartus išgerta tokia pati dozė.

Preparato vartojant nuolat, stipriausias kraujospūdį mažinantis poveikis pasireiškia praėjus 8 savaitėms nuo gydymo pradžios, tačiau kraujospūdis gerokai sumažėja jau po 2 gydymo savaičių.

Olmesartano įtaka mirtingumui ir sergamumui dar neištirta.

Hidrochlorotiazidas yra tiazidų grupės diuretikas. Tiazidų grupės diuretikų kraujospūdį mažinančio poveikio mechanizmas nėra visiškai ištirtas. Tiazidai inkstų kanalėliuose veikia elektrolitų reabsorbcijos mechanizmus ir tiesiogiai maždaug vienodai didina natrio ir chloro išsiskyrimą. Dėl šlapimo išsiskyrimą skatinančio hidrochlorotiazido poveikio sumažėja kraujo plazmos tūris, padidėja renino aktyvumas kraujo plazmoje ir aldosterono sekrecija. Dėl to su šlapimu daugiau išsiskiria kalio ir natrio vandenilio karbonato, o kalio koncentracija serume sumažėja. Renino ir aldosterono sistemos aktyvumas yra susijęs su angiotenzinu II, todėl, kartu su tiazidiniais diuretikais vartojant angiotenzino II receptorių blokatorių, su tiazidinių diuretikų poveikiu susijęs kalio išsiskyrimas sumažėja. Išgėrus hidrochlorotiazido, šlapimo išsiskyrimą skatinantis poveikis pasireiškia maždaug po 2 valandų, maksimalus poveikis - po 4 valandų, poveikis trunka maždaug 6-12 valandų.

Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad ilgalaikis gydymas vien hidrochlorotiazidu sumažina kardiovaskulinį mirštamumą ir sergamumą.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinys sukelia adityvų kraujospūdį mažinantį poveikį, jis stiprėja didinant kiekvienos veikliosios medžiagos dozę.

Apibendrinus kelių placebo kontroliuojamų tyrimų duomenis, nustatyta, kad olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/12,5 mg ir 20mg/25 mg dozės sukeliamas vidutinis sistolinio ir diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas (įvertinus placebo įtaką), kai koncentracija kraujyje buvo mažiausia, buvo atitinkamai 12 mmHg/7 mmHg bei 16mm Hg/ 9 mmHg.

Pacientams, kuriems vien 20 mg olmesartano medoksomilio dozė kraujospūdį kontroliavo nepakankamai, papildomai pradėjus vartoti 12,5 mg ir 25 mg hidrochlorotiazido dozę, ambulatorinėmis sąlygomis matuojamas sistolinis ir diastolinis kraujo spaudimas papildomai sumažėjo atitinkamai 7 mmHg/5 mmHg ir 12 mmHg/7 mmHg, palyginti su kraujospūdžio sumažėjimu pradinio gydymo vien olmesartano medoksomiliu metu. Tuo metu, kai koncentracija kraujyje buvo mažiausia, vidutinis sistolinis ir diastolinis kraujospūdis, palyginti su pradiniu, papildomai sumažėjo atitinkamai 11 mmHg/10 mmHg bei 16 mmHg/11 mmHg.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio veiksmingumas išliko gydant ilgai (vienerius metus). Baigus gydymą olmesartano medoksomiliu tiek kartu su hidrochlorotiazidu, tiek be jo, atoveiksmio hipertenzija nepasireiškia.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg ir 40 mg/25mg fiksuotos dozės derinio poveikis vertintas trijų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1482 hipertenzija sergantys pacientai, metu.

Dvigubai koduoto pirmine arterine hipertenzija sergančių pacientų tyrimo metu vertintas olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg derinio ir vien olmesartano medoksomilio 40 mg dozės veiksmingumas, pagrindinė vertinamoji baigtis buvo vidutinis sėdint išmatuoto diastolinio kraujospūdžio sumažėjimas. Po 8 gydymo savaičių sistolinis ir diastolinis kraujospūdis kombinuotojo gydymo grupėje sumažėjo 31,9/18,9 mmHg, monoterapijos grupėje - 26,5/15,8 mmHg (p<0,0001).

Dvigubai koduotos nekontroliuojamos antrosios šio tyrimo fazės metu į gydymą nereagavusiems pacientams dozė buvo didinama: ligoniai, vartoję vien olmesartano medoksomilio 40 mg dozę, pradėjo vartoti olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg fiksuotos dozės derinį, vartoję olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg fiksuotos dozės derinį - olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/25 mg fiksuotos dozės derinį. Tokiems pacientams sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo reikšmingai daugiau; tai patvirtina, kad laipsniškas dozės didinimas yra kliniškai reikšmingas būdas kraujospūdžio kontrolei gerinti.

Antrojo dvigubai koduoto atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu vertintas gydymo papildymo hidrochlorotiazidu veiksmingumas pacientams, kuriems kraujospūdis nebuvo pakankamai kontroliuojamas po 8 gydymo 40 mg olmesartano medoksomilio doze savaičių. Ligoniai dar 8 savaites arba tęsė gydymą vien 40 mg olmesartano medoksomilio doze, arba papildomai pradėjo vartoti 12,5 mg arba 25 mg hidrochlorotiazido dozę. Ketvirtosios grupės pacientai buvo atsitiktinai priskirti vartoti olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/12,5 mg dozę.

Gydymo papildymas 12,5 mg arba 25 mg hidrochlorotiazido doze sistolinį ir diastolinį kraujospūdį sumažino atitinkamai 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) ir 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) daugiau, palyginti su vien olmesartano medoksomilio 40 mg dozės poveikiu.

Poveikio pacientams, gydytiems olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/12,5 mg bei olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/25 mg fiksuotos dozės deriniu, palyginimas parodė, kad, vartojant didesnę dozę, sistolinis kraujospūdis statistiškai reikšmingai sumažėjo 2,6 mmHg daugiau (p=0,0255), o diastolinis kraujospūdžis sumažėjo 0,9 mmHg daugiau. Kraujospūdžio stebėjimas ambulatorinėmis sąlygomis (KSAS), kuriuo nustatinėtas vidutinis pokytis per 24 valandas bei diastolinis ir sistolinis kraujospūdis dieną ir naktį, patvirtino duomenis, gautus matuojant kraujospūdį įprastiniu būdu.

Kito dvigubai koduoto atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo metu buvo lyginamas olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/12,5 mg bei olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/25 mg fiksuotos dozės derinio veiksmingumas pacientams, kuriems kraujospūdis nebuvo pakankamai kontroliuojamas po 8 gydymo 40 mg olmesartano medoksomilio doze savaičių.

Po 8 gydymo savaičių sistolinis ir diastolinis kraujospūdis, palyginti su pradiniu rodmeniu, reikšmingai sumažėjo: 17,1/10,5 mmHg olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 20 mg/25 mg fiksuotos dozės derinį vartojusių pacientų grupėje ir 17,4/11,2 mmHg olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/25 mg fiksuotos dozės derinį vartojusių ligonių grupėje. Matuojant kraujospūdį įprastiniu būdu, skirtumas tarp šių grupių buvo statistiškai nereikšmingas, tai galima paaiškinti angiotenzino II receptorių blokatoriams (pvz., olmesartano medoksomiliui) būdinga tolygia poveikio reakcija į dozės didinimą.

Vis dėlto KSAS metodu matuojant vidutinį kraujospūdį 24 valandų laikotarpiu bei naktį ir dieną, diastolinis ir sistolinis kraujospūdis kliniškai ir statistiškai reikšmingai daugiau sumažėjo vartojant olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/25 mg fiksuotos dozės derinį, palyginti su olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido 40 mg/12,5 mg fiksuotos dozės derinio poveikiu.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido fiksuotos dozės derinio antihipertenzinis poveikis nepriklausė nuo amžiaus, lyties bei sirgimo diabetu.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija ir pasiskirstymas

Olmesartano medoksomilis

Olmesartano medoksomilis yra provaistas. Žarnų gleivinėje ir vartų venų kraujyje absorbcijos iš virškinimo trakto metu olmesartano medoksomilis, veikiant esterazėms, greitai virsta farmakologinį poveikį sukeliančiu metabolitu olmesartanu. Nepakitusio olmesartano medoksomilio ar medoksomilio, kurio šoninė grandinė nepakitusi, kraujyje ir išskyrose nerandama. Geriamųjų tablečių pavidalu vartojamo olmesartano vidutinis biologinis prieinamumas yra 25,6%.

Vidutinė didžiausia olmesartano koncentracija plazmoje (C_max) atsiranda maždaug per 2 valandas nuo olmesartano medoksomilio išgėrimo. Vartojant vienkartinę ne didesnę kaip 80 mg paros dozę, koncentracijos plazmoje didėjimas yra maždaug tiesinis.

Olmesartano biologiniam prieinamumui maisto įtaka yra minimali, todėl olmesartano medoksomilio galima gerti tiek valgant, tiek nevalgant.

Nuo lyties priklausomų kliniškai reikšmingų olmesartano farmakokinetikos skirtumų nenustatyta.

Daug (99,7%) olmesartano prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, tačiau kliniškai reikšminga su prie baltymų prisijungusio preparato išstūmimu susijusi olmesartano ir kitų kartu vartojamų dideliais kiekiais prie baltymų besijungiančių veikliųjų medžiagų sąveika nėra tikėtina (tai patvirtinta kliniškai reikšmingos olmesartano medoksomilio ir varfarino sąveikos nebuvimas). Prie kraujo ląstelių olmesartano prisijungia labai mažai. Vidutinis į veną sušvirkšto olmesartano pasiskirstymo tūris yra mažas (16-29 l).

Hidrochlorotiazidas

Išgėrus kompleksinio olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido preparato, laiko, per kurį hidrochlorotiazido koncentracija tampa didžiausia, mediana yra 1,5-2 val. 68% hidrochlorotiazido prisijungia prie plazmos baltymų, tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,83-1,14 l/kg kūno svorio.

Biotransformacija ir eliminacija

Olmesartano medoksomilis

Bendrasis plazmos klirensas paprastai būna 1,3 l/val. (variacijos koeficientas 19%) ir, palyginti su kraujotaka kepenyse (apie 90 l/val.), yra reliatyviai nedidelis. Išgėrus vienkartinę ¹⁴C pažymėto olmesartano medoksomilio dozę, 10-16% bendrojo radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu (didžioji dalis per 24 valandas po išgėrimo), kita dalis – su išmatomis. Įvertinus sisteminį 25,6% prieinamumą galima apskaičiuoti, kad dalis absorbuoto olmesartano išsiskiria su šlapimu (maždaug 40%), dalis - vykstant kepenų ir tulžies ekskrecijai (maždaug 60%). Visas išsiskyręs radioaktyvumas buvo susijęs su olmesartanu. Kitų svarbių metabolitų nerasta. Į kepenų ir žarnyno kraujotakos ratą olmesartano patenka mažai. Kadangi didelė olmesartano dozės dalis iš organizmo išsiskiria su tulžimi, juo draudžiama gydyti pacientus, kuriems yra tulžies takų obstrukcija (žr. 4.3 skyrių).

Vartojant kartotines geriamojo preparato dozes, galutinės olmesartano pusinės eliminacijos laikas yra 10-15 val. Pusiausvyrinė apykaita nusistovi po kelių pirmųjų dozių, preparato vartojant 14 parų, jo organizme nesikaupia. Inkstų klirensas buvo maždaug 0,5-0,7 l/val. ir nuo dozės nepriklausė.

Hidrochlorotiazidas

Žmogaus organizme hidrochlorotiazidas nemetabolizuojamas ir beveik visas išsiskiria su šlapimu nepakitęs. Apie 60% išgertos dozės išsiskiria nepakitusio preparato pavidalu per pirmąsias 48 valandas. Inkstų klirensas yra 250-300 ml/min. Hidrochlorotiazido galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 10-15 val.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinys

Kartu su olmesartano medoksomiliu vartojamo hidrochlorotiazido biologinis prieinamumas sumažėja maždaug 20%, bet šis nedidelis sumažėjimas nėra kliniškai reikšmingas. Hidrochlorotiazidas kartu vartojamo olmesartano kinetikos neveikia.

Farmakokinetika specifinių grupių ligonių organizme

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Hipertenzija sergančių senyvų (65-75 metų) ligonių organizme olmesartano plotas po koncentracijos kitimo laiko atžvilgiu kreive (AUC), nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, buvo 35%, labai senų (≥ 75 metų) - 44% didesnis negu atitinkamas jaunesnių žmonių rodmuo (žr. 4.2 skyrių).

Negausūs duomenys rodo, kad sisteminis hidrochlorotiazido klirensas tiek sveikų, tiek hipertenzija sergančių senyvų žmonių organizme būna mažesnis negu atitinkamas jaunų sveikų savanorių rodmuo.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, olmesartano AUC pacientų, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, organizme padidėja 62%, pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas - 82%, pacientų, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas – 179%, palyginti su AUC sveikų asmenų organizme (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).

Didžiausia kartą per parą vartojama olmesartano medoksomilio dozė pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30-60 ml/min.), yra 20 mg. Jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), olmesartano medoksomilio vartoti nerekomenduojama.

Jei yra inkstų funkcijos sutrikimas, hidrochlorotiazido pusinės eliminacijos laikas pailgėja.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Vienos išgertos olmesartano dozės AUC pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme buvo atitinkamai 6% ir 65% didesnis nei AUC kontrolinės grupės sveikų žmonių organizme. Neprisijungusio olmesartano kiekis, praėjus dviem valandoms po preparato išgėrimo, sveikiems asmenims buvo atitinkamai 0,26%, esant lengvam kepenų funkcijos sutrikimui - 0,34%, esant vidutiniam kepenų funkcijos sutrikimui - 0,41%.

Vartojant kartotines dozes, pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, olmesartano vidutinis AUC buvo apie 65% didesnis negu kontrolinės grupės sveikų žmonių AUC. Olmesartano medoksomilio C_max rodmenys pacientų, kuriems buvo kepenų funkcijos sutrikimas, ir sveikų savanorių organizme buvo panašūs.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė kartą per parą vartojama olmesartano medoksomilio dozė yra 10 mg, maksimali kartą per parą vartojama dozė negali būti didesnė kaip 20 mg. Olmesartano medoksomilio savybės, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, netirtos (žr. 4.2, 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas reikšmingos įtakos hidrochlorotiazido farmakokinetikai neturi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Per burną vartojamo olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio kartotinių dozių toksinis poveikis tirtas ne daugiau kaip šešis mėnesius trukusių tyrimų su žiurkėmis ir šunimis metu.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio, kaip ir kiekvienos atskirai vartojamos veikliosios medžiagos bei kitų šios grupės vaistinių preparatų toksinio poveikio organas taikinys buvo inkstai. Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinys sukėlė inkstų funkcijos pakitimų (padidėjo šlapalo ir kreatinino koncentracija serume). Didelės dozės sukėlė žiurkių ir šunų inkstų kanalėlių degeneraciją ir inkstų regeneraciją, galima tokio poveikio priežastis yra inkstų kraujotakos pokytis (hipotenzija sulėtino inkstų perfuziją, pasireiškė inkstų kanalėlių hipoksija ir kanalėlių ląstelių degeneracija). Be to, olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinys sumažino žiurkių eritrocitų rodmenis (eritrocitų kiekį, hemoglobino koncentraciją, hematokrito rodmenį) ir širdies svorį.

Šie pokyčiai buvo nustatyti ir vartojant kitokių AT₁ receptorių blokatorių bei AKF inhibitorių. Manoma, kad juos sukelia didelių olmesartano medoksomilio dozių farmakologinis poveikis. Vartojant terapines dozes, žmogui toks poveikis neturėtų būti reikšmingas.

Olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio, kaip ir atskirų veikliųjų medžiagų, genotoksinio poveikio tyrimų metu kliniškai reikšmingo genotoksinio poveikio nenustatyta.

Kancerogeninis olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinio poveikis netirtas, kadangi klinikinio kiekvienos veikliosios medžiagos vartojimo metu duomenų apie reikšmingą kancerogeninį poveikį negauta.

Pelėms ar žiurkėms olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinys teratogeninio poveikio nesukėlė. Vaikingumo laikotarpiu vartojamas olmesartano medoksomilio ir hidrochlorotiazido derinys, kaip ir kiti šios klasės vaistiniai preparatai, sukėlė toksinį poveikį žiurkių vaisiui, t.y. gerokai sumažino jų kūno masę (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Mikrokristalinė celiuliozė

Magnio stearatas (E572)

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Tabletės plėvelė

Titano dioksidas (E 171)

Talkas (E553b)

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Makrogolis 3000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/aliuminio/PVC folijos, aliuminio folijos lizdinė plokštelė. Dėžutėje yra 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.