Dexilant

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dexilant 30 mg modifikuoto atpalaidavimo kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 30 mg dekslansoprazolo.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekvienoje 30 mg modifikuoto atpalaidavimo kietojoje kapsulėje yra 68 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Modifikuoto atpalaidavimo kietoji kapsulė

Kiekviena 30 mg kapsulė (3 dydžio) yra nepermatoma, jos dangtelis yra mėlynas, korpusas - pilkas, dangtelyje įspausta „TAP“, korpuse – „30“.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Dexilant vartojama suaugusiems žmonėms:

• refliukso sukelto erozinio ezofagito gydymui;
• refliukso sukelto erozinio  ezofagito užgijimo ir rėmens malšinimo palaikymui;
• su simptomine gastroezofaginio refliukso liga (GERL) be erozinio ezofagito susijusio rėmens ir rūgšties regurgitacijos trumpalaikiam gydymui.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

• Refliukso sukelto erozinio ezofagito gydymas

Rekomenduojama 4 savaites kartą per parą vartoti 60 mg dozę. Jei per tokį laikotarpį pacientas visiškai neišgyja, gydymą tokia pačia doze galima tęsti dar 4 savaites.

• Refliukso sukelto erozinio ezofagito užgijimo ir rėmens malšinimo palaikymas

Pacientams, kuriems reikalingas ilgalaikis rūgšties slopinimas, rekomenduojama kartą per parą vartoti 30 mg dozę ne ilgiau kaip 6 mėnesius.

• Simptominė gastroezofaginio refliukso liga (GERL) be erozinio ezofagito

Rekomenduojama kartą per parą vartoti 30 mg dozę iki 4 savaičių.

Ypatingos populiacijos

Senyviems pacientams

Senyvų žmonių organizme dekslansoprazolo klirensas sumažėja, todėl, atsižvelgiant į individualų poreikį, dozę gali reikėti koreguoti. Senyviems žmonėms negalima vartoti didesnės kaip 60 mg paros dozės, nebent yra įtikinamų klinikinių indikacijų (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Jei yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pacientą reikia reguliariai stebėti, be to, reikia apsvarstyti maksimalią 30 mg paros dozę. Tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius), todėl tokiems pacientams dekslansoprazolo vartoti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Dexilant saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kapsules reikia nuryti sveikas, užgeriant vandeniu. Jas galima vartoti valgio metu arba neatsižvelgiant į valgymo laiką (žr. 5.2 skyrių).

Kapsules galima atidaryti ir granules sumaišyti su valgomuoju šaukštu obuolių tyrės. Paruošus mišinį, vaistinį preparatą būtina suvartoti nedelsiant.

Granulių kramtyti negalima.

4.3. Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Dekslansoprazolo negalima vartoti kartu su atazanaviru arba nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymo Dexilant metu būtina įsitikinti, kad nėra piktybinio skrandžio naviko, kadangi dekslansoprazolas gali slėpti jo simptomus ir todėl diagnozė gali būti nustatyta vėliau.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dekslansoprazolo būtina vartoti atsargiai. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dekslansoprazolo vartoti nerekomenduojama (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Dėl bet kokios priežasties, įskaitant protonų siurblio inhibitorių (PSI), pvz., dekslansoprazolo, vartojimą, sukelto skrandžio rūgštingumo sumažėjimo didėja bakterijų, kurių paprastai būna virškinimo trakte, skaičius. Dėl gydymo PSI gali šiek tiek padidėti virškinimo trakto infekcijos, pvz., Salmonella, Campylobacter ir Clostridium difficile, rizika.

Kadangi duomenų apie ilgesnio kaip 1 metų gydymo saugumą yra nedaug, būtina reguliariai peržiūrėti tokių pacientų gydymą ir atidžiai įvertinti jo riziką bei naudą.

Gauta pranešimų apie sunkios hipomagnezemijos atvejus pacientams, kurie PSI, pvz., dekslansoprazolu, buvo gydomi ne mažiau kaip tris mėnesius (daugeliu atvejų vienerius metus). Gali atsirasti sunkių hipomagnezemijos simptomų, tokių kaip nuovargis, delyras, traukuliai, svaigulys ir skilvelinė aritmija, tačiau toks poveikis gali prasidėti be aiškių požymių ir būti nepastebėtas. Daugumai pacientų, kuriems toks poveikis pasireiškė, hipomagnezemija palengvėjo pavartojus magnio papildų ir nutraukus gydymą PSI. Jei planuojama, kad pacientas PSI bus gydomas ilgai, arba jis PSI vartoja kartu su digoksinu ar vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti hipomagnezemiją (pvz., diuretikais), sveikatos priežiūros specialistai turi apsvarstyti magnio kiekio nustatymą prieš pradedant gydymą PSI ir periodiškai jo metu.

Lansoprazolo vartojantiems ligoniams buvo labai retų kolito atvejų. Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant dekslansoprazolo. Dėl šios priežasties, atsiradus sunkiam viduriavimui ir (arba) jam užsitęsus, būtina apsvarstyti gydymo nutraukimą.

Protonų siurblio inhibitoriai, ypač vartojami didelėmis dozėmis ir ilgai (>1 metus), gali nežymiai didinti šlaunikaulio, riešo ar stuburo lūžimų riziką, ypač senyvo amžiaus žmonėms arba jei yra kitokių rizikos veiksnių. Stebėjimo tyrimai rodo, kad protonų siurblio inhibitorių vartojimas bendrą lūžimų riziką gali didinti 10-40%. Kartais su tokiu padidėjimu gali būti susiję kitokie rizikos veiksniai. Pacientai, kuriems yra osteoporozės rizika, turi būti stebimi vadovaujantis galiojančiomis klinikinėmis gairėmis, be to, jie turi vartoti pakankamai vitamino D ir kalcio.

Gauta pranešimų, kad kai kuriems pacientams padidėjo kartu su PSI vartojamo metotreksato koncentracija. Jei vartojama didelė metotreksato dozė, gali reikėti apsvarstyti laikiną gydymo dekslansoprazolu nutraukimą.

Dexilant sudėtyje yra sacharozės, todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Kitų vaistinių preparatų poveikis dekslansoprazolui

Nustatyta, kad dekslansoprazolo metabolizme dalyvauja CYP2C19 ir CYP3A4 izofermentai.

CYP2C19 slopinantys vaistiniai preparatai

Tikėtina, kad CYP2C19 inhibitoriai (pvz., fluvoksaminas) didina sisteminę dekslansoprazolo ekspoziciją.

CYP2C19 ir CYP3A4 indukuojantys vaistiniai preparatai

CYP2C19 ir CYP3A4 veikiantys fermentų induktoriai, pvz., rifampicinas, ir paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) preparatai gali mažinti dekslansoprazolo koncentraciją plazmoje.

Kita informacija

Sukralfatas ir antacidiniai preparatai

Sukralfatas ir antacidiniai preparatai gali mažinti biologinį dekslansoprazolo prieinamumą. Dėl šios priežasties dekslansoprazolo galima vartoti po minėtų vaistinių preparatų pavartojimo praėjus ne mažiau kaip 1 valandai.

Dekslansoprazolo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Vaistiniai preparatai, kurių absorbcija priklauso nuo pH

Dekslansoprazolas gali sutrikdyti vaistinių preparatų, kurių biologinis prieinamumas priklauso nuo skrandžio pH, absorbciją.

Atazanaviras arba nelfinaviras

Tyrimas parodė, kad sveikiems savanoriams lansoprazolo (60 mg kartą per parą) vartojant kartu su 400 mg atazanaviro doze, labai sumažėja atazanaviro ekspozicija (AUC ir C_max sumažėja maždaug 90%). Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant dekslansoprazolo. Dekslansoprozolo kartu su atazanaviru vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Tyrimas parodė, kad sveikiems savanoriams omeprazolo (40 mg kartą per parą) vartojant kartu su nelfinaviru po 1250 mg du kartus per parą, labai sumažėja nelfinaviro ekspozicija (AUC ir C_max sumažėja atitinkamai maždaug 36% ir 37%). Nors tarpusavio sąveikos tyrimų su dekslansoprazolu neatlikta, nelfinaviro AUC ir C_max sumažėjimas tikėtinas vartojant dekslansoprazolo. Dėl šios priežasties dekslansoprozolo kartu su nelfinaviru vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Ketokonazolas, itrakonazolas ir erlotinibas

Skrandžio rūgštis padidina ketokonazolo, itrakonazolo ir erlotinibo absorbciją iš virškinimo trakto. Vartojant dekslansoprazolo, ketokonazolo, itrakonazolo ir erlotinibo koncentracija gali tapti mažesnė už terapinę, todėl minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama.

Digoksinas

Gali padidėti kartu su dekslansoprazolu vartojamo digoksino kiekis plazmoje. Dėl šios priežasties, pradedant ar baigiant gydymą dekslansoprazolu, būtina stebėti digoksino kiekį plazmoje ir prireikus koreguoti digoksino dozę.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja P450 fermentai

In vitro tyrimų metu nustatyta, kad slopinamasis Dexilant poveikis CYP izofermetams 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 ar 3A4 nėra tikėtinas. Dėl šios priežasties kliniškai reikšminga sąveika su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja šie CYP fermentai, nėra tikėtina. Be to, in vivo tyrimų metu nustatyta, kad Dexilant neturi įtakos kartu vartojamų fenitoino (CYP2C9 substrato) ar teofilino (CYP1A2 substrato) farmakokinetikai. Tiriamųjų CYP1A2 genotipas vaistinių preparatų sąveikos su teofilinu tyrimo metu nustatytas nebuvo. Nors in vitro tyrimų metu nustatyta, kad Dexilant gali slopinti CYP2C19, in vivo vaistinių preparatų sąveikos tyrimas (jame dalyvavo daugiausia tiriamieji, kurių organizme CYP2C19 metabolizmas buvo ekstensyvus ar vidutinio intensyvumo) parodė, kad Dexilant poveikio diazepamo (CYP2C19 substrato) farmakokinetikai nesukelia.

Takrolimuzas

Kartu su dekslansoprazolu vartojamo takrolimuzo (CYP3A ir P‑glikoproteino [P-gp] substrato) kiekis plazmoje gali padidėti, ypač jei pacientui persodintas organas arba jo organizme CYP2C19 metabolizmas yra vidutinio intensyvumo ar silpnas. Pradedant ar baigiant gydymą dekslansoprazolu, rekomenduojama stebėti takrolimuzo kiekį plazmoje.

Varfarinas

Tyrimo metu kartu su Dexilant vartojamo varfarino farmakokinetika ar tarptautinis normalizuotas santykis (TNS) reikšmingai nepakito, palyginus su atitinkamais rodmenimis, kai varfarino buvo vartojama su placebu. Vis dėlto gauta pranešimų apie TNS padidėjimą ir protrombino laiko pailgėjimą pacientams, kurie vienu metu vartojo PSI ir varfarino. Gali reikėti stebėti, ar nepadidėja pacientų, kurie tuo pat metu vartoja PSI ir varfarino, TNS ir protrombino laiko rodmenys.

Klopidogrelis

Tyrimas parodė, kad sveikiems savanoriams dekslansoprazolo (60 mg kartą per parą) vartojant kartu su 75 mg klopidogrelio doze, sumažėja veikliojo klopidogrelio metabolito ekspozicija (AUC sumažėja maždaug 9%, C_max maždaug 27%). Dekslansoprazolas kartu vartojamo klopidogrelio farmakodinamikos kliniškai reikšmingai nekeičia. Vartojant patvirtintą Dexilant dozę, klopidogrelio dozės koreguoti nereikia.

Metotrekstas

Atvejų pranešimai, paskelbti populiacijų farmakokinetikos tyrimai ir retrospektyvios analizės rodo, kad gali didėti ir ilgiau išlikti kartu su PSI vartojamo metotreksato ir (arba) jo metabolito hidroksimetotreksato kiekis serume (ypač jei vartojama didelė dozė, žr. metotreksato preparato charakteristikų santrauką). Vis dėlto formalių didelių metotreksato dozių ir PSI sąveikos tyrimų neatlikta.

Vaistiniai preparatai, kurių pernašoje dalyvauja P-glikoproteinas

Nustatyta, kad lansoprazolas in vitro slopina pernašos baltymą P-gp. Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant dekslansoprazolo. Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma.

Kita informacija

Kliniškai reikšmingos dekslansoprazolo ir nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo sąveikos nenustatyta, tačiau formalių sąveikos tyrimų neatlikta.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Duomenų apie dekslansoprazolo vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu Dexilant geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar dekslansoprazolas išsiskiria į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad lansoprazolas išsiskiria į gyvūnų pieną.

Pavojaus žindomiems naujagimiams/ kūdikiams negalima atmesti. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo Dexilant.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu duomenų, kad po lansoprazolo vartojimo pablogėtų vislumas, negauta (žr. 5.3 skyrių). Panašus poveikis tikėtinas ir vartojant dekslansoprazolo.

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip svaigulys, galvos sukimasis, regos sutrikimas ir somnolencija (žr. 4.8 skyrių). Jeigu atsiranda minėtų būklių, gebėjimas reaguoti gali pablogėti.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

30 mg, 60 mg ar 90 mg Dexilant dozių saugumas buvo vertinamas klinikinių tyrimų metu (pacientai buvo gydomi iki 1 metų). Šių klinikinių tyrimų metu dauguma su gydymu Dexilant susijusių nepageidaujamų reakcijų buvo lengvos ar vidutinio sunkumo, bendras jų dažnis buvo panašus į būnantį vartojant placebo ir lansoprazolo. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta dažniausiai, buvo viduriavimas, pilvo skausmas, galvos skausmas, pykinimas, pilvo diskomfortas, pilvo pūtimas ir vidurių užkietėjimas. Lytis, amžius ar rasė įtakos šių nepageidaujamų reakcijų dažniui neturėjo.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Toliau išvardytos Dexilant (30 mg, 60 mg arba 90 mg) nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta klinikinių tyrimų metu ar po vaistinio preparato pateikimo rinkai, nurodomos naudojant MedDRA siūlomas organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

¹ žr. poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“

² nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos po dekslansoprazolo užregistravimo (apie šias reakcijas buvo pranešta savanoriškai, populiacijos dydis nėra žinomas, jų dažnio, remiantis turimais duomenimis, nustatyti negalima)

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Viduriavimas ir pilvo skausmas

3 fazės klinikinių tyrimų metu nepageidaujama reakcija, apie kurią pranešta dažniausiai, buvo viduriavimas (išskyrus infekcinį viduriavimą), dažniausiai jis buvo nesunkus. Apskritai dėl nepageidaujamų reakcijų gydymą dekslansoprazolu per anksti nutraukė nedaug (2,4%) pacientų. Dažniausios (≥0,5%) nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių per anksti buvo nutrauktas gydymas, buvo viduriavimas, skrandžio ir žarnyno bei pilvo skausmas. Pradinis viduriavimo ir pilvo skausmo pasireiškimas nuo ekspozicijos trukmės nepriklausė, dažniausiai tokie reiškiniai buvo lengvi ar vidutinio sunkumo. Aiškios tendencijos, kad būtų ryšys tarp vartotų dekslansoprazolo dozių ir minėtų reiškinių dažnio, nenustatyta.

Padidėjęs jautrumas

Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta pranešimų apie sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas. Padidėjusio jautrumo reakcijų dažniau atsirasdavo moterims (74%). Dauguma sunkių atvejų buvo gydomi steroidais ir (arba) antihistamininiais preparatais bei nutraukiant vaistinio preparato vartojimą. Keliems pacientams atsirado sunkių reakcijų, tokių kaip Stivenso – Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas (SJS) ir toksinė epidermio nekrolizė (TEN).

Hemolizinė anemija

Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta keletas pranešimų apie sunkią hemolizinę anemiją, atsiradusią po maždaug keturių – septynių gydymo dekslansoprazolo 60 mg doze mėnesių.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Žmonėms sukeliamas dekslansoprazolo perdozavimo poveikis nėra žinomas (vis dėlto tikėtina, kad ūminis toksinis poveikis yra silpnas), todėl su gydymu susijusių nurodymų pateikti negalima.

Pranešimų apie reikšmingą Dexilant perdozavimą nėra. Kartotinės Dexilant 120 mg dozės ir vienkartinė Dexilant 300 mg dozė mirties ar kitokių sunkių nepageidaujamų reiškinių nesukėlė. Sunkios nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos du kartus per parą vartojant Dexilant 60 mg dozę, buvo hipertenzijos atvejai. Nesunkios nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos du kartus per parą vartojant Dexilant 60 mg dozę, yra kraujo samplūdis į veidą, kontūzija, burnos ir ryklės skausmas bei kūno svorio mažėjimas.

Jei įtariama, kad pacientas perdozavo, būtina stebėti jo būklę. Dekslansoprazolas reikšmingais kiekiais hemodializės metu nešalinamas. Jei reikia, rekomenduojama plauti skrandį, vartoti aktyvintosios anglies bei pradėti simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – protonų siurblio inhibitoriai, ATC kodas – A02BC06

Veikimo mechanizmas

Dekslansoprazolas yra lansoprazolo R-enantiomeras. Jis yra skrandžio PSI. Jis, slopindamas skrandžio pasieninių ląstelių H+/K+ ATF-azės aktyvumą, slopina galutinę skrandžio rūgšties gamybos stadiją. Slopinimas priklauso nuo dozės ir yra laikinas, poveikis pasireiškia tiek bazinei, tiek ir stimuliacijos sukeltai skrandžio rūgšties sekrecijai. Dekslansoprazolas kaupiasi pasieninėse ląstelėse, tampa aktyvus rūgštinėje aplinkoje, reaguoja su H+/K+ ATF-azės sulfhidrilo grupe ir taip slopina fermento aktyvumą.

Farmakodinaminis poveikis

Sekreciją slopinantis poveikis

Sekreciją slopinantis Dexilant poveikis analizuotas tiriant sveikus savanorius, kurie kartą per parą penkias dienas vartojo 60 mg dekslansoprazolo arba 30 mg lansoprazolo dozę. Vidutinis intragastrinis pH buvo 4,55, vartojant Dexilant, ir 4,13, vartojant lansoprazolo. Vidutinė procentinė paros laiko dalis, kai intragastrinis pH buvo palaikomas didesnis kaip 4, buvo 71% (17 val.), vartojant Dexilant, ir 60% (14 val.), vartojant lansoprazolo.

Poveikis gastrino kiekiui serume

Dexilant poveikis pacientų gastrino koncentracijai serume tirtas klinikinių tyrimų, trukusių iki 12 mėnesių, metu. Gydymo Dexilant 30 mg ir 60 mg dozėmis metu vidutinė gastrino koncentracija nevalgius, palyginti su pradiniu rodmeniu, padidėjo. Ilgiau kaip 6 mėnesius gydytiems pacientams vidutinis gastrino kiekis serume didėjo maždaug pirmus 3 gydymo mėnesius ir likusį gydymo laikotarpį buvo stabilus. Vidutinis gastrino kiekis serume toks, koks buvo prieš gydymą, tapo per vieną mėnesį nuo gydymo nutraukimo.

Poveikis į enterochromafiną panašioms ląstelėms (EPL)

Pranešimų apie EPL ląstelių hiperplaziją, tiriant pacientų, vartojusių 30 mg, 60 mg ar 90 mg Dexilant dozę iki 12 mėnesių, skrandžio biopsijos medžiagą, negauta.

Poveikis širdies repoliarizacijai

Buvo atliktas tyrimas, siekiant įvertinti Dexilant potencialą ilginti QT/QTc intervalą sveikiems suaugusiems žmonėms. 90 mg ar 300 mg Dexilant dozės, palyginti su placebu, širdies repoliarizacijos nevėlino. Vartojant tokį poveikį sukeliančio kontrolinio preparato (moksifloksacino), vidutinis maksimalus ir laiko atžvilgiu vidutinis QT/QTc intervalas, palyginti su būnančiu vartojant placebo, buvo statistiškai reikšmingai ilgesnis.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Refliukso sukelto ezofagito gydymas

Buvo atlikti du daugiacentriai, dvigubai koduoti, aktyviai kontroliuoti, atsitiktinių imčių 8 savaičių klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys endoskopiniu tyrimu patvirtintu refliukso sukeltu ezofagitu. Ligos sunkumas buvo klasifikuojamas remiantis Los Andželo klasifikavimo laipsnių sistema (A-D laipsniai). Pacientai atsitiktine tvarka buvo priskirti vienai iš trijų gydymo grupių ir vartojo 60 mg Dexilant, 90 mg Dexilant ar 30 mg lansoprazolo paros dozę. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 4092 pacientai, jų amžius buvo nuo 18 iki 90 metų (amžiaus mediana 48 metai), 54% tiriamųjų buvo vyrai. Remiantis Los Andželo klasifikacija, prieš gydymą 71% pacientų sirgo A ir B laipsnio (lengvu), 29% - C ir D laipsnio (vidutinio sunkumo ar sunkiu) refliukso sukeltu ezofagitu.

Naudojant gyvenimo lentelės (angl. life-table) analizės metodą, apskaičiuota, kad po 8 gydymo savaičių (pagrindinė vertinamoji baigtis) išgijo 92,3‑93,1% 60 mg Dexilant vartojusių pacientų ir 86,1‑91,5% 30 mg lansoprazolo dozę vartojusių pacientų. Nenusileidimas (angl. non-inferiority) buvo patvirtintas abiejų tyrimų metu. Naudojant log-rank testus, statistinis pranašumas nustatytas nebuvo.

Po 4 gydymo savaičių (antrinė vertinamoji baigtis) išgijimo dažnis, apskaičiuotas naudojant gyvenimo lentelės analizės metodą, buvo 77,0‑80,1% (vartojant 30 mg lansoprazolo dozę – 76,5‑77,0%).

Pirmojo tyrimo metu išgijimo dažnis, apskaičiuotas naudojant gyvenimo lentelės analizės metodą, 8 savaitę pacientams, sirgusiems vidutinio sunkumo ar sunkiu refliukso sukeltu ezofagitu (antrinė vertinamoji baigtis), buvo 88,9% ir 74,5%, vartojant atitinkamai 60 mg Dexilant ir 30 mg lansoprazolo dozę. Skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,011). Antrojo tyrimo metu išgijimo dažnis, apskaičiuotas naudojant gyvenimo lentelės analizės metodą, 8 savaitę buvo 87,6% ir 87,7%, vartojant atitinkamai 60 mg Dexilant ir 30 mg lansoprazolo dozę, skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.

Buvo tirta ir 90 mg Dexilant dozė, tačiau papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su sukeliamu 60 mg Dexilant dozės, nenustatyta.

Užgijusio refliukso sukelto ezofagito palaikymas

Buvo atliktas daugiacentris, dvigubai koduotas, placebu kontroliuotas, atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo sėkmingai dalyvavimą refliukso sukelto ezofagito tyrime užbaigę pacientai, kuriems endoskopijos tyrimu buvo patvirtintas refliukso sukelto ezofagito užgijimas. Buvo vertinamas kartą per parą vartojamos 30 mg ar 60 mg Dexilant dozės bei placebo išgijimą ir simptomų nebuvimą palaikantis poveikis šešerių mėnesių laikotarpiu. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 445 pacientai, jų amžius buvo nuo 18 iki 85 metų (amžiaus mediana 49 metai), 52% tiriamųjų buvo moterys.

Naudojant gyvenimo lentelės analizės metodą, nustatyta, kad vartojant 30 mg ir 60 mg Dexilant dozę, 6 mėnesį refliukso sukelto ezofagito užgijimas buvo palaikomas statistiškai reikšmingai dažniau (atitinkamai 74,9% ir 82,5%), palyginti su placebo poveikiu (27,2%) (p<0,00001).

Pacientams, prieš išgijimą sirgusiems sunkesnio laipsnio (C ar D laipsnio) refliukso sukeltu ezofagitu, 30 mg ir 60 mg Dexilant dozė taip pat statistiškai reikšmingai dažniau palaikė išgijimą 6 mėnesių laikotarpiu, palyginti su placebo poveikiu (naudotas gyvenimo lentelės analizės metodas).

Vartojant 30 mg ir 60 mg Dexilant dozę, rėmuo tyrimo gydymo laikotarpiu sumažėjo statistiškai reikšmingai (p<0,00001) didesnei procentinei pacientų daliai. Procentinės dienų, kai rėmens nebuvo 24 valandų laikotarpiu, dalies mediana buvo 96,1%, 90,9% ir 28,6%, vartojant atitinkamai 30 mg ir 60 mg Dexilant dozę bei placebo. Procentinė naktų, kai nebuvo rėmens, mediana buvo 98,9%, 96,2% ir 71,7% vartojant atitinkamai 30 mg ir 60 mg Dexilant dozę bei placebo.

Atrojo tyrimo metu (N=451) lygintas 60 mg ir 90 mg Dexilant dozių bei placebo poveikis ir nustatyta, kad 60 mg Dexilant dozė sukėlė panašų refliukso sukelto ezofagito užgijimą ir rėmens sumažėjimą palaikantį poveikį, kaip ir pirmojo tyrimo metu. Papildomo palankaus 90 mg Dexilant dozės klinikinio poveikio, palyginti su sukeliamu 60 mg Dexilant dozės, nenustatyta.

Simptominė GERL be ezofagito

Buvo atliktas daugiacentris, dvigubai koduotas, placebu kontroliuotas, atsitiktinių imčių 4 savaičių tyrimas, kuriame dalyvavusiems pacientams simptominės GERL diagnozė buvo nustatyta daugiausia remiantis simptomais. Pagrindinis šių pacientų simptomas buvo rėmuo, jis tęsėsi 6 mėnesius ar ilgiau, buvo mažiausiai 4‑7 dienas prieš pat priskyrimą atsitiktinei imčiai, be to, endoskopijos tyrimu buvo patvirtinta, kad nėra stemplės erozijų. Vis dėlto, remiantis šiais įtraukimo kriterijais, į tyrimą galėjo būti įtraukiami pacientai, kurių simptomai nebuvo susiję su rūgštimi. Pacientai atsitiktine tvarka buvo priskirti vienai iš trijų gydymo grupių ir vartojo 30 mg ar 60 mg Dexilant paros dozę arba placebo. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 947 pacientai, jų amžius buvo nuo 18 iki 86 metų (amžiaus mediana 48 metai), 71% tiriamųjų buvo moterys.

Vertinant pacientų 4 savaites kasdien pildytų dienynų duomenis, nustatyta, kad vartojant 30 mg Dexilant dozę, statistiškai reikšmingai didesnę procentinę dienų dalį rėmens nebuvo 24 valandų laikotarpiu bei rėmens nebuvo naktį (atitinkamai 54,9% ir 80,8%), palyginti su placebo poveikiu (atitinkamai 18,5% ir 51,7%). Didesnei procentinei 30 mg Dexilant dozę vartojusių pacientų daliai, palyginti su vartojusiais placebo, 4 savaičių gydymo metu rėmens nebuvo 24 valandų laikotarpiu. Buvo tirta ir 60 mg Dexilant dozė, tačiau papildomo palankaus klinikinio poveikio, palyginti su sukeliamu 30 mg Dexilant dozės, nenustatyta.

Antrame daugiacentriame, dvigubai koduotame, placebu kontroliuotame, atsitiktinių imčių 4 savaičių tyrime dalyvavo pacientai, kuriems mažiausiai 3‑7 naktis prieš pat priskyrimą atsitiktinei imčiai buvo naktinis rėmuo ir su GERL susijusių miego sutrikimų. Pacientai buvo suskirstyti į atsitiktines imtis ir vartojo 30 mg Dexilant arba placebo paros dozę. Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 305 pacientai, jų amžius buvo nuo 18 iki 66 metų (amžiaus mediana 45 metai), 63,9% tiriamųjų buvo moterys. Vertinant pacientų 4 savaites kasdien pildytų dienynų duomenis, nustatyta, kad vartojant 30 mg Dexilant dozę, rėmens nebuvo statistiškai reikšmingai didesnę procentinę naktų dalį (73,1%), palyginti su placebo poveikiu (35,7%).

Į trečią daugiacentrį, viengubai koduotą tyrimą buvo įtraukti 178 pacientai, sirgę simptomine GERL. Pacientai, kurių simptomai buvo gerai kontroliuojami įtraukimo laikotarpiu vartojant kitokį PSI nei Dexilant, po to du kartus per parą 6 savaites vartojo 30 mg koduoto Dexilant preparato dozę (ryte) ir placebo (vakare). Gera kontrole buvo laikomas vidutinis savaitės rėmens epizodų skaičius ≤1 per paskutines 4 savaites ir 6 savaičių įtraukimo, ir gydymo laikotarpiais. Iš viso į analizę buvo įtraukti 142 pacientų duomenys. Tiriamųjų amžius buvo 22‑90 metai (amžiaus mediana 53 metai), 56% tiriamųjų buvo moterys. Vietoj du kartus per parą vartojamo PSI pradėjus kartą per parą vartoti 30 mg Dexilant dozę, 88% pacientų rėmuo išliko gerai kontroliuojamas.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Dexilant farmacinė forma buvo sukurta naudojant dvigubą vėlyvo išsiskyrimo technologiją, todėl dekslansoprazolo koncentracijos plazmoje laiko atžvilgiu kreivė turi du aiškius pikus: pirmasis atsiranda po vaistinio preparato pavartojimo praėjus 1‑2 valandoms, antrasis - po 4‑5 valandų.

Absorbcija

Sveikiems žmonėms išgėrus 30 mg ar 60 mg Dexilant dozę, vidutiniai dekslansoprazolo C_max ir AUC rodmenys didėja maždaug proporcingai dozei. Didžiausias kiekis plazmoje atsiranda per 4‑6 valandas.

Pasiskirstymas

Sveikų savanorių plazmoje prie baltymų jungiasi 96,1‑98,8% dekslansoprazolo, jungimasis nepriklauso nuo koncentracijos, kai ji yra 0,01‑20 mikrogramų/ml. GERL sergantiems pacientams, vartojant kartotines dozes, tariamasis pasiskirstymo tūris buvo 40,3 l.

Biotransformacija

Dekslansoprazolas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse iki neaktyvių metabolitų vykstant oksidacijai, redukcijai bei tolesniam sulfatų, gliukuronidų ir gliukuronidų konjugatų susidarymui. Vykstant oksidacijai, metabolitai susidaro veikiant cytochromo P450 (CYP) fermentų sistemai, įskaitant hidroksilinimą daugiausia dalyvaujant CYP2C19 ir oksidavimą į sulfono darinius dalyvaujant CYP3A4. CYP2C19 yra polimorfinis kepenų fermentas, kuris, vertinant CYP2C19 substratų metabolizmą, būna trijų fenotipų: ekstensyvaus metabolizmo (*1/*1), vidutinio intensyvumo metabolizmo (*1/mutacinis) ir silpno metabolizmo (mutacinis/mutacinis). Jei metabolizmas yra ekstensyvus ar vidutinio intensyvumo, sisteminė dekslansoprazolo ekspozicija paprastai būna didesnė. Dekslansoprazolas yra pagrindinė plazmoje esanti medžiaga ir tai nepriklauso nuo CYP2C19 metabolizmo būklės. Pacientų, kurių organizme CYP2C19 metabolizmas yra ekstensyvus ar vidutinio intensyvumo, plazmoje pagrindinis metabolitas yra 5‑hidroksidekslansoprazolas ir jo gliukuronido konjugatas, o pacientų, kurių organizme CYP2C19 metabolizmas yra silpnas, plazmoje pagrindinis metabolitas yra dekslansoprazolo sulfonas.

Eliminacija

Po Dexilant pavartojimo nepakitusio dekslansoprazolo su šlapimu neišskiriama.

Sveikiems vyrams pavartojus radioaktyviu [¹⁴C] atomu pažymėto dekslansoprazolo, maždaug 50,7% radioaktyvumo išsiskyrė su šlapimu ir 47,6% - su išmatomis. Sveikų žmonių organizme tariamasis klirensas buvo nuo 11,4 iki 11,6 l/val. atitinkamai po 30 ar 60 mg dozės vartojimo kartą per parą 5 dienas.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Sveikiems savanoriams vartojant vienkartinę ar kartotines 30‑120 mg dekslansoprazolo dozes, vidutiniai dekslansoprazolo C_max ir AUC rodmenys didėjo maždaug proporcingai dozei visų tirtų dozių ribose. Dekslansoprazolo farmakokinetika nuo dozės ir laiko nepriklausė, apskaičiuotas pusinis galutinės eliminacijos laikas buvo maždaug 1‑2 val. vadinasi, dekslansoprazolo vartojant kartą per parą, veikliosios medžiagos beveik arba visiškai nesikaupė ir tai patvirtina panašūs C_max ir AUC rodmenys po vienkartinių ir kartotinių dozių vartojimo, kai nusistovi pusiausvyrinė apykaita.

Maisto įtaka

Dexilant galima vartoti neatsižvelgiant į maistą ir valgymo laiką. Maisto poveikio tyrimų metu sveikiems savanoriams vartojant Dexilant, įvairus maistas, palyginti su būkle nevalgius, C_max padidino nuo 12% iki 55%, AUC - nuo 9% iki 37%. Vis dėlto reikšmingų intragastrinio pH pokyčių nebuvo. Papildomi tyrimai parodė, kad 60 mg Dexilant dozės vartojimas prieš pusryčius, pietus, vakarienę ar vakarinius užkandžius neturėjo poveikio dekslansoprazolo ekspozicijai ar kliniškai reikšmingo poveikio 24 val. intragastrinio pH kontrolei.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai

Tyrimo metu nustatyta, kad sveikiems vyrams ir moterims vartojant vienkartinę 60 mg geriamojo Dexilant dozę, dekslansoprazolo pusinis galutinės eliminacijos laikas senyvų žmonių organizme buvo statistiškai reikšmingai ilgesnis, palyginti su jaunesnių ligonių rodmeniu (atitinkamai 2,23 ir 1,5 val.). Be to, senyvų žmonių organizme sisteminė ekspozicija (AUC) būna didesnė (34,5% didesnė) nei jaunesnių žmonių organizme. Šie skirtumai nėra kliniškai reikšmingi. Senyviems žmonėms didesnės kaip 60 mg paros dozės vartoti negalima, nebent yra įtikinamų klinikinių indikacijų.

Sutrikusi inkstų funkcija

Pavartojus geriamojo dekslansoprazolo dozę, jis ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, susidaro neaktyvūs metabolitai, pirminės veikliosios medžiagos šlapime nebūna. Vadinasi, nėra tikėtina, kad dekslansoprazolo farmakokinetika pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme pakis, ir tyrimų su pacientais, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, neatlikta (žr. 4.4 skyrių).

Sutrikusi kepenų funkcija

Tyrimo metu nustatyta, kad pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, pavartojus vienkartinę 60 mg geriamojo Dexilant dozę, sujungto ir laisvo dekslansoprazolo ekspozicija plazmoje (AUC) buvo maždaug 2 kartus didesnė, palyginti su ligonių, kurių kepenų funkcija normali, rodmeniu. Toks ekspozicijos skirtumas nebuvo susijęs su skirtingu jungimusi prie baltymų pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi ar nesutrikusi. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, Dexilant dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra vidutinis kepenų funkcijos sutrikimas, reikia apsvarstyti 30 mg Dexilant dozės vartojimą. Tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta, todėl tokiems pacientams dekslansoprazolo vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių).

Lytis

Tyrimo, kuriame dalyvavę sveiki vyrai ir moterys vartojo vienkartinę 60 mg geriamojo Dexilant dozę, metu nustatyta, kad sisteminė ekspozicija (AUC) moterų organizme būna didesnė (42,8%) nei vyrų. Dozės koreguoti atsižvelgiant į amžių nereikia.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Lansoprazolas yra receminis R- ir S‑enantiomerų mišinys. Lansoprazolo pavartojus žmonėms ir gyvūnams, pagrindinė plazmoje cirkuliuojanti medžiaga yra dekslansoprazolas (lansoprazolo R-enantiomeras). Vadinasi, galimas kancerogeninis dekslansoprazolo poveikis buvo įvertintas ankstesnių lansoprazolo tyrimų metu.

Kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis metu, vartojant lansoprazolo, atsirado nuo dozės priklausoma skrandžio EPL ląstelių hiperplazija ir EPL ląstelių karcinoidų, susijusių su dėl rūgšties slopinimo atsirandančia hipergastrinemija. Buvo žarnyno metaplazijos, Leydig ląstelių hiperplazijos ir gerybinių Leydig ląstelių navikų atsiradimo atvejų. Po 18 gydymo mėnesių pasireiškė tinklainės atrofija. Beždžionėms, šunims ir pelėms tokio poveikio neatsirado.

Kancerogeninio poveikio tyrimų su pelėmis metu atsirado nuo dozės priklausoma skrandžio EPL ląstelių hiperplazija, kepenų navikų bei sėklidžių (rete testis) adenoma.

Klinikinė tokio poveikio reikšmė nėra žinoma.

Lansoprazolo Ames testo ir in vitro žmogaus limfocitų chromosomų aberacijos tyrimo rezultatai buvo teigiami. Lansoprazolas nesukėlė genotoksinio poveikio ex vivo žiurkių hepatocitų neplanuotos DNR sintezės (NDS) testo, in vivo pelių mikrobranduolių testo ar žiurkių kaulų čiulpų ląstelių chromosomų aberacijos tyrimo metu.

Dekslansoprazolo Ames testo ir in vitro kininio žiurkėno chromosomų aberacijos tyrimo rezultatai buvo teigiami. Dekslansoprazolo in vivo pelių mikrobranduolių testas buvo neigiamas.

Poveikio reprodukcijai tyrimas buvo atliktas su triušiais, per burną vartoto dekslansoprazolo dozė buvo iki maždaug 9 kartų didesnė nei maksimali žmonėms rekomenduojama dekslansoprazolo dozė (60 mg per parą), remiantis kūno paviršiaus plotu (KPP), jokių duomenų apie žalingą dekslansoprazolo poveikį vaisiui negauta. Be to, poveikio reprodukcijai tyrimų metu vaikingų žiurkių vartota geriamojo lansoprazolo dozė, iki 40 kartų didesnė nei maksimali žmonėms rekomenduojama lansoprazolo dozė (remiantis KPP), ir vaikingų triušių patelių vartota geriamojo lansoprazolo dozė, iki 16 kartų didesnė nei maksimali žmonėms rekomenduojama lansoprazolo dozė (remiantis KPP), jokio vislumą mažinančio ar žalos vaisiui sukeliančio lansoprazolo poveikio neparodė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Hidroksipropilceliuliozė

Hipromeliozė

Mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė

Sunkusis magnio subkarbonatas

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimero 30 % dispersija (metakrilo rūgšties vienetai, etilakrilato vienetai, natrio laurilsulfatas, polisorbatas 80)

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato 1:1 kopolimeras

Metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato 1:2 kopolimeras

Makrogolis 8000

Polisorbatas 80

Sacharozė

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas)

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Trietilo citratas

30 mg kapsulės apvalkalas

Karagenanas (E407)

Titano dioksidas (E171)

Hipromeliozė

Kalio chloridas

Išgrynintas vanduo

Indigotinas (E132)

Juodasis geležies oksidas (E172)

Spausdinimo rašalas

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Indigotinas (E132)

Karnaubo vaškas

Šelakas

Glicerolio monooleatas

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25°C temperatūroje.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Dexilant 30 mg: PVC/PE/polichlorotrifluoroetileno (PCTFE) – aliuminio lizdinės plokštelės, kuriose yra 14, 28, 56 ar 98 kapsulės.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.