Fludarabine Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Fludarabine Actavis 25 mg/ml koncentratas injekciniam / infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekviename ml koncentrato injekciniam / infuziniam tirpalui yra 25 mg fludarabino fosfato.

Kiekviename 2 ml flakone yra 50 mg fludarabino fosfato.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 1 ml yra iki 23 mg natrio (iš natrio hidroksido).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas injekciniam / infuziniam tirpalui.

Skaidrus, bespalvis arba beveik bespalvis tirpalas, kurio pH yra 7,3-7,7.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

B ląstelių lėtinės limfocitinės leukemijos (LLL) gydymas pacientams, kurių kaulų čiulpų funkcija pakankama.

Pirmaeilį gydymą Fludarabine Actavis galima pradėti tik progresavusia III/IV stadijos pagal Rai (C stadijos pagal Binet) arba I/II stadijos pagal Rai (A/B stadijos pagal Binet) liga sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia su liga susijusių simptomų arba liga progresuoja.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Fludarabine Actavis reikia leisti kvalifikuotam gydytojui, turinčiam priešvėžinio gydymo patirties, prižiūrint.

Fludarabine Actavis būtina leisti tik į veną.

Suaugusiems žmonėms

Rekomenduojama dozė yra 25 mg fludarabino fosfato/m² kūno paviršiaus ploto. Ji kas 28 paros leidžiama į veną 5 paras iš eilės. Reikiama dozę (apskaičiuotą atsižvelgiant į paciento kūno paviršiaus plotą) iš flakono reikia ištraukti švirkštu. Vienu kartu atliekamai intraveninei injekcijai ištrauktą dozę reikia praskiesti 10 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo. Infuzijai ištrauktą dozę galima praskiesti 100 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo ir maždaug per 30 minučių sulašinti į veną (žr. 6.6 skyrių). Optimali gydymo trukmė aiškiai neištirta. Gydymo trukmė priklauso nuo gydymo sėkmingumo ir vaistinio preparato toleravimo. Rekomenduojama Fludarabine Actavis gydyti tol, kol pasireiškia atsakas (paprastai 6 ciklus), o po to gydymą vaistiniu preparatu nutraukti.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą fludarabino sulfatu duomenų nėra. Šios grupės pacientus Fludarabine Actavis reikia gydyti atsargiai. Jiems šio vaistinio preparato galima leisti tik tokiu atveju, jeigu numatoma nauda persveria galimą riziką (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, reikia koreguoti dozę. Jeigu kreatinino klirensas yra 30–70 ml/min., reikia iki 50% sumažinti dozę ir atidžiai tirti kraują, kad būtų galima nustatyti toksinį poveikį. Daugiau informacijos pateikta 4.4 skyriuje.

Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min., gydyti Fludarabine Actavis draudžiama.

Vaikų populiacija

Fludarabine Actavis negalima vartoti 0–18 metų vaikams, kadangi nepakanka duomenų apie saugumą ir veiksmingumą.

Senyviems pacientams

Kadangi duomenys apie senyvų (> 75 metų) pacientų gydymą fludarabinu yra riboti, tokiems pacientams fludarabino reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Inkstų funkcijos sutrikimas, jei kreatinino klirensas < 30 ml/min.
• Dekompensuota hemolizinė anemija.
• Žindymo laikotarpis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Neurotoksinis poveikis

Ilgai vartojamo Fludarabine Actavis poveikis centrinei nervų sistemai nežinomas. Kai kurių tyrimų metu rekomenduojamą dozę pacientai toleravo palyginti ilgai (net 26 gydymo ciklus). Reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda poveikio nervų sistemai. Dozės nustatymo tyrimų metu didelių fludarabino fosfato dozių vartojimas pacientams, sergantiems ūmine leukemija, buvo susijęs su sunkiu poveikiu nervų sistemai, įskaitant apakimą, komą ir mirtį. Simptomų atsirado po 21–60 parų po paskutinės dozės suleidimo. Šis sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė 36% pacientų, kuriems į veną buvo leidžiamos maždaug keturis kartus didesnė dozė (5‑7 paras 96 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą) už rekomenduojamą gydomąją dozę. Pacientams, gydomiems doze, kuri yra dozių, rekomenduojamų lėtinei limfocitinei leukemijai gydyti, ribose, sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai pasireiškė retai (koma, traukuliai ir ažitacija) arba nedažnai (sumišimas) (žr. 4.8 skyrių).

Po to, kai vaistinis preparatas pateko į rinką, buvo gauta pranešimų apie tai, kad toksinis poveikis nervų sistemai pasireiškė anksčiau arba vėliau negu klinikinių tyrimų metu.

Sveikatos sutrikimas

Pacientus, kurių sveikata sutrikusi, Fludarabine Actavis reikia gydyti atsargiai ir tik atidžiai įvertinus naudos ir rizikos santykį. Tai ypač taikytina tiems pacientams, kurie patiria sunkų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (trombocitopeniją, anemiją ir (arba) granulocitopeniją) ar imunodeficitą arba kurie anksčiau yra patyrę oportunistinę infekciją.

Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas

Fludarabino fosfatu gydomiems pacientams buvo nustatytas sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, ypač anemija, trombocitopenija ir neutropenija. I fazės tyrimo (vaistinio preparato buvo leidžiama į veną) metu suaugusiems pacientams, turintiems solidinį naviką, vidutinis laikas, per kurį granulocitų kiekis tapo mažiausias, buvo 13 parų (svyravimo ribos: 3–25 paros), trombocitų kiekis - 16 parų (svyravimo ribos: 2–32 paros). Prieš pradedant tyrimą, daugumai pacientų buvo kraujo sutrikimų dėl ligos arba anksčiau taikyto kaulų čiulpų funkciją slopinančio gydymo.

Gali pasireikšti kumuliacinis kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Nors chemoterapijos sukeltas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas dažnai būna praeinantis, gydant fludarabino fosfatu, būtina atidžiai sekti kraujo tyrimų duomenis.

Fludarabine Actavis yra stipriai veikiantis priešvėžinis preparatas, galintis sukelti reikšmingą toksinį nepageidaujamą poveikį. Gydant šiuo vaistiniu preparatu, reikia atidžiai stebėti, ar pacientui neatsiranda toksinio poveikio kraujui ir ne kraujui požymių. Rekomenduojama periodiškai matuoti kraujo ląstelių kiekį periferiniame kraujyje, kad būtų galima nustatyti anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimą.

Suaugusiems pacientams buvo keli atvejai tritiesės kaulų čiulpų hipoplazijos ar aplazijos, sukėlusios pancitopeniją, kuri kai kada buvo mirtina. Šiais atvejais kliniškai reikšmingos citopenijos trukmė buvo nuo maždaug 2 mėnesių iki maždaug 1 metų. Šių epizodų buvo tiek anksčiau gydytiems, tiek negydytiems pacientams.

Fludarabino fosfatu, kaip ir kitais citotoksiniais preparatais, reikia gydyti atsargiai, jeigu numatoma imti kamieninių kraujo ląstelių mėginius.

Su kraujo perpylimu susijusi transplantato prieš šeimininką liga

Fludarabinu gydomiems pacientams po nešvitinto kraujo perpylimo pasireiškė transplantanto prieš šeimininką liga (perpiltų imunokompetentinių limfocitų reakcija į šeimininką). Ši liga dažnai buvo mirtina. Taigi kad iki minimumo sumažėtų rizika, pacientams, kurie gydomi arba kuriuos reikės gydyti Fludarabine Actavis, turi būti perpilamas tik švitintas kraujas.

Odos vėžys

Kai kuriems pacientams gydymo fludarabino fosfatu metu arba po gydymo pasunkėjo arba paūmėjo prieš pradedant gydyti buvusio odos vėžio sukeltos pažaidos arba atsirado naujas odos vėžys.

Naviko irimo sindromas

Pacientams, kuriems buvo didelis navikas, buvo naviko irimo sindromo atvejų. Kadangi fludarabino fosfatas reakciją gali sukelti jau pirmą gydymo savaitę, todėl gydant pacientus, kuriems yra šios komplikacijos atsiradimo rizika, reikia imtis atsargumo priemonių.

Autoimuniniai sutrikimai

Nepriklausomai nuo anksčiau buvusių autoimuninių procesų ar Kumbso reakcijos duomenų, gydymo fludarabino fosfatu metu arba po gydymo buvo gyvybei pavojingų ir kartais mirtinų autoimuninių sutrikimų (žr. 4.8 skyrių). Daugumai hemolizinę anemiją patyrusių pacientų, kuriems vėl buvo suleista fludarabino fosfato, hemolizės procesas atsinaujino. Reikia atidžiai stebėti, ar Fludarabine Actavis gydomiems pacientams neatsiranda hemolizės požymių.

Hemolizės atveju gydymą Fludarabine Actavis rekomenduojama nutraukti. Autoimuninė hemolizinė anemija dažniausiai gydoma kraujo (švitinto, žr. ankstesnį tekstą) perpylimu ir kortikosteroidų preparatais.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, fludarabino fosfatu reikia gydyti atsargiai, kadangi jis gali kelti toksinio poveikio kepenims riziką. Jiems fludarabino fosfato galima leisti tik nustačius, kad laukiama nauda persvers už galimą riziką. Gydymo metu reikia atidžiai stebėti, ar tokiems pacientams nepasireiškia stipresnis toksinis poveikis, prireikus būtina keisti dozę arba nutraukti gydymą (žr. ir 4.2 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Svarbiausio metabolito 2F-ara-A bendras klirensas organizme rodo koreliuoją su kreatinino klirensu. Tai rodo, kad vaistinio preparato eliminacijai yra svarbus išsiskyrimas pro inkstus. Nustatyta, kad pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, organizme ekspozicija (2F-ara-A AUC) padidėja.

Apie pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi (kreatinino klirensas < 70 ml/min.), klinikiniai duomenys yra riboti.

Inkstų nepakankamumu sergančius pacientus fludarabinu reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–70 ml/min.), reikia 50% mažinti dozę ir juos atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Jei kreatinino klirensas < 30 ml/min, gydyti fludarabinu draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Senyvi pacientai

Kadangi duomenys apie senyvų (> 75 metų) asmenų gydymą fludarabino fosfatu yra riboti, todėl tokius pacientus Fludarabine Actavis reikia gydyti atsargiai.

65 metų arba vyresniems pacientams prieš gydymą fludarabinu reikia nustatyti kreatinino klirensą (žr. poskyrį „Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei 4.2 skyrių).

Vaikų populiacija

Apie vaikų populiacijos gydymą fludarabino sulfatu duomenų nėra. Taigi vaikų ir jaunesnių negu 18 metų paauglių Fludarabine Actavis gydyti nerekomenduojama

Nėštumas

Fludarabine Actavis nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, alternatyvaus saugesnio gydymo, nestatančio į pavojų gydymo naudą, nebuvimas, negalėjimas gydymo išvengti). Vaistinis preparatas gali pažeisti vaisių (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Fludarabinu galima gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda persveria galima riziką vaisiui.

Gydymo fludarabinu metu moterys turi išvengti pastojimo. Vaisingas moteris būtina įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys ir seksualiai aktyvūs vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius (žr. 4.6 skyrių).

Vakcinacija

Gydymo Fludarabine Actavis metu ir po gydymo skiepijimo gyvosiomis vakcinomis reikia išvengti.

Pakartotinis gydymas po pradinio gydymo fludarabinu

Pacientams, kurie į fludarabino fosfatą nereaguoja, pradinį gydymą fludarabino fosfatu keisti chlorambuciliu reikia vengti, kadangi daugumas fludarabino fosfatui atsparių pacientų chlorambuciliui būna atsparūs.

Pagalbinės medžiagos

Šio vaistinio preparato mililitre yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikinių tyrimų, kurių metu atspari lėtinė limfocitinė leukemija (LLL) buvo gydoma fludarabino fosfatu kartu su pentostatinu (deoksikoformicinu), duomenimis, buvo nepriimtinai didelis mirtino toksinio poveikio plaučiams dažnis. Taigi Fludarabine Actavis derinti su pentostatinu nerekomenduojama.

Dipiridamolis ir kiti adenozino apykaitos inhibitoriai gali mažinti fludarabino fosfato terapinį veiksmingumą.

Klinikiniai tyrimai ir tyrimai in vitro parodė, kad fludarabino fosfato vartojant kartu su citarabinu, leukeminių ląstelių viduje padidėjo didžiausia Ara-CTP (aktyvus citrabino metabolitas) koncentracija ir ekspozicija (AUC). Ara-C koncentracija kraujo plazmoje ir Ara-CTP eliminacijos greitis nepakito.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Ikiklinikinių tyrimų, atliktų su žiurkėmis, duomenys rodo, kad fludarabinas ir (arba) jo metabolitai prasiskverbia per placentos barjerą. Į veną suleisto vaistinio preparato toksinio poveikio žiurkėms ir triušiams tyrimų rezultatai rodo, kad terapinės dozės gali sukelti mirtiną poveikį embrionui bei teratogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Duomenų apie fludarabino vartojimą pirmuoju nėštumo trimestru yra labai mažai.

Fludarabine Actavis nėštumo metu vartoti negalima, nebent moters klinikinė būklė yra tokia, kad ją būtina gydyti (pvz., grėsmę gyvybei kelianti situacija, alternatyvaus saugesnio gydymo, nestatančio į pavojų gydymo naudą, nebuvimas, negalėjimas gydymo išvengti). Fludarabinas gali pažeisti vaisių. Fludarabinu galima gydyti tik tuo atveju, jei galima nauda persveria galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Nežinoma, ar fludarabino sulfatas arba jo metabolitai išsiskiria į moters pieną. Ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad fludarabino fosfatas ir (arba) jo metabolitai iš motinos kraujo pernešami į pieną.

Dėl galimų sunkių nepageidaujamų fludarabino reakcijų žindomiems kūdikiams, Fludarabine Actavis negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Vaisingas moteris būtina įspėti apie galimą pavojų vaisiui.

Tiek seksualiai aktyvūs vyrai, tiek vaisingos moterys gydymo metu ir paskui bent 6 mėnesius turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.4 skyrių)

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dėl sukeliamo nuovargio, silpnumo, ažitacijos, konfūzijos, traukulių ir regos sutrikimų Fludarabine Actavis gali mažinti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (neutropenija, trombocitopenija ir anemija), infekcija, įskaitant pneumoniją, kosulys, karščiavimas, nuovargis, silpnumas, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Kiti dažnai pastebėti nepageidaujami reiškiniai yra stomatitas, mukozitas, bendrasis negalavimas, anoreksija, edema, šalčio krėtimas, periferinė neuropatija, regos sutrikimai ir odos išbėrimas. Fludarabinu gydomiems pacientams buvo sunkių oportunistinės infekcijos sukeltų sutrikimų atvejų. Dėl sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo mirties atvejų.

Žemiau esančioje lentelėje nepageidaujami reiškiniai yra išvardyti pagal MedDRA organų sistemų klases (MedDRA, SOCs). Nepageidaujamų reiškinių dažnis nustatytas, remiantis klinikinių tyrimų duomenimis, nepaisant priežastinio ryšio su fludarabinu. Duomenys apie retas nepageidaujamas reakcijas daugiausia buvo gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Kiekvienas nepageidaujamas reiškinys yra apibūdintas labiausiai tinkamu MedDRA terminu. Simptomai ar susijusios būklės neišvardytos, tačiau į jas taip pat reikia atsižvelgti.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis yra išvardytas mažėjančio sunkumo tvarka.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Didelių fludarabino fosfato dozių vartojimas buvo susijęs su nepraeinančiu toksiniu poveikiu centrinei nervų sistemai, pasireikiančiu uždelstu apakimu, koma ir mirtimi. Be to, didelių dozių vartojimas yra susijęs su sunkia trombocitopenija ir neutropenija dėl kaulų čiulpų funkcijos slopinimo. Perdozavimo atveju fludarabino fosfato specifinis priešnuodis nežinomas. Gydymas - vaistinio preparato vartojimo nutraukimas ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antinavikiniai vaistiniai preparatai, purino analogai, ATC kodas – L01B B05.

Fludarabine Actavis sudėtyje yra fludarabino fosfato. Tai antivirusinio preparato vidarabino (9-b-D-arabinfuranoziladenino; ara-A) vandenyje tirpus, fluorintas nukleotido analogas, kuris yra palyginti atsparus adenozindeaminazės deamininimui.

Fludarabino fosfatas greitai defosforilinamas į 2F-ara-A, kurį pasisavina ląstelės. Ląstelėse deoksicitidinkinazė jį fosforilina į aktyvų trifosfatą 2F-ara-ATF. Šis metabolitas slopina ribonukleotido reduktazę, DNR polimerazes a/d ir e, DNR primazę bei DNR ligazę, todėl stabdoma DNR sintezė. Be to, iš dalies slopinama RNR polimerazė II ir dėl to silpnėja baltymų sintezė.

Nors kai kurios 2F-ara-ATF veikimo mechanizmo grandys dar neaiškios, manoma, kad ląstelių augimo slopinimas priklauso nuo poveikio DNR, RNR ir baltymų sintezei, tačiau vyraujanti grandis yra DNR sintezės slopinimas. Be to, tyrimų in vitro rezultatai rodo, jog paveikus LLL limfocitus 2F-ara-A, sukeliama ekstensyvi DNR fragmentacija ir ląstelių žūtis dėl apoptozės.

III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys anksčiau negydyta lėtine B ląstelių LLL, metu 195 tiriamieji buvo gydomi fludarabino fosfatu, 199 - chlorambuciliu (kas 4 savaites vartojama 40 mg/m² kūno paviršiaus ploto doze). Tyrimo rezultatai buvo tokie: statistikai reikšmingai didesnis bendras atsako dažnis ir visiško atsako dažnis po pirmaeilės terapijos fludarabino fosfatu, palyginti su chlorambuciliu (61%, palyginti su 37,6% ir 14,9%, palyginti su 3,4%), statistikai reikšmingai ilgesnė reakcijos į gydymą trukmė (19 mėn., palyginti su 12,2 mėn.) ir laikotarpis iki ligos progresavimo (17 mėn., palyginti su 13,2 mėn.) fludarabino sulfatu gydomos grupės pacientams. Vidutinė išgyvenamumo trukmė fludarabino fosfatu gydytų pacientų buvo 56,1 mėn., gydytų chlorambuciliu - 55,1 mėn., nereikšmingai skyrėsi ir poveikis pajėgumui. Pacientų, kuriems pasireiškė toksinis poveikis, procentas tarp fludarabino fosfatu (89,7%) ir chlorambuciliu (89,9%) gydytų pacientų buvo panašus. Nors bendras toksinio poveikio kraujui dažnis tarp gupių reikšmingai nesiskyrė, tačiau reikšmingai didesnė fludarabino sulfatu gydytų pacientų dalis patyrė toksinį poveikį baltosioms kraujo ląstelėms (p = 0,0054) ir limfocitams (p = 0,0240), palyginti su gydytais chlorambuciliu. Pykinimą, vėmimą ir viduriavimą patyrė reikšmingai mažesnė fludarabino fosfatu gydytų pacientų dalis negu gydytų chlorambuciliu (atitinkamai p < 0,0001, p < 0,0001 ir p = 0,0489). Be to, pacientams gydomiems fludarabino fosfatu, palyginti su gydomais chlorambuciliu, reikšmingai rečiau pasireiškė toksinis poveikis kepenims (p = 0,0487).

Pacientams, kurie iš pradžių reagavo į fludarabino fosfatą, yra tikimybė vėl reaguoti į monoterapiją šiuo vaistiniu preparatu.

Atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 208 LLL (Binet stadija B arba C) sergantys pacientai, metu buvo lygintas gydymas fludarabino fosfatu ir sudėtinis gydymas ciklofosfamidu, adriamicinu bei prednizolonu (CAP). 103 anksčiau gydytų pacientų pogrupio gydymo rezultatai buvo tokie: fludarabino fosfatu gydytų pacientų bendras atsako dažnis ir visiško atsako dažnis buvo didesnis negu gydytų CAP (atitinkamai 45%, palyginti su 26% ir 13%, palyginti su 6%). Fludarabino fosfatu ar CAP gydytų pacientų atsako į gydymą trukmė ir bendras išgyvenamumas buvo panašūs. Per nustatytą 6 mėnesių gydymo laikotarpį iš fludarabino fosfatu gydytų pacientų mirė 9, iš gydytų CAP - 4.

Post-hoc analizė, naudojant tik duomenis, gautus ne vėliau kaip per 6 mėnesius nuo gydymo pradžios, atskleidė, kad anksčiau gydytų Binet C stadija sergančių pacientų, kurie buvo gydyti CAP, palyginti su gydytais fludarabino fosfatu, išgyvenamumo kreivė buvo palankesnė.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika kraujo plazmoje ir šlapime

Fludarabino (2F-ara-A) farmakokinetika buvo tirta vėžiu sergančių pacientų organizme. Fludarabino fosfato (fludarabino fosfato, 2F-ara-AMF) į veną buvo leista vienu kartu arba trumpai ar ilgai infuzuota.

2F-ara-AMF yra vandenyje tirpus provaistas. Žmogaus organizme didelis jo kiekis greitai defosforilinamas į nukleozidą fludarabiną (2F-ara-A). Infuzavus per 30 minučių vieną 25 mg/m² kūno paviršiaus ploto 2F-ara-AMF dozę vėžiu sergančiam pacientui, vidutinė didžiausia, t. y. 3,5–3,7 mM, 2F-ara-A koncentracija kraujo plazmoje buvo infuzijos pabaigoje. Atitinkamas 2F-ara-A kiekis po penktos dozės infuzijos rodo saikingą kaupimąsi, kadangi vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje infuzijos pabaigoje buvo 4,4–4,8 mM. 5 parų gydymo laikotarpiu mažiausios 2F-ara-A koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimo koeficientas yra maždaug 2. 2F-ara-A kaupimąsi per kelis gydymo cilkus galima atmesti. Didžiausios jo koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje yra trifazis: pradinės fazės metu pusinė eliminacija trunka maždaug 5 min., vidurinės fazės metu - 1–2 val., galutinės fazės metu - maždaug 20 val.

Palyginus įvairių tyrimų metu gautus 2F‑ara‑A farmakokinetikos duomenis, nustatyta, kad vidutinis bendras klirensas kraujo plazmoje yra 79 (±) 40 ml/min./m² (2,2±1,2 ml/min./kg), vidutinis pasiskirstymo tūris (Vss) - 83 (±55) l/m² (2,4±1,6 l/kg). Gauti rezultatai rodo, jog atskirų žmonių organizme farmakokinetika labai skiriasi. 2F-ara-A koncentracijos kraujo plazmoje ir ploto po koncentracijos priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) priklausomumas nuo dozės dydžio yra tiesinis, tačiau pusinė eliminacija, klirensas kraujo plazmoje ir pasiskirstymo tūris yra pastovūs nepriklausomi nuo dozės dydžio, vadinasi, kinetika yra tiesinė.

Neutropenijos atsiradimas ir hematokrito pokyčiai rodo, kad citotoksinės fludarabino savybės lemia nuo dozės dydžio priklausomą kraujo gamybos slopinimą.

2F-ara-A eliminuojamas daugiausia pro inkstus. Su šlapimu išsiskiria 40–60% į veną suleistos dozės. Masės balanso tyrimais su gyvūnais, kuriems buvo suleista ³H-2F-ara-AMF, nustatyta, kad visa radioaktyviaisiais izotopais žymėta medžiaga išsiskyrė su šlapimu. Metabolito 2F-ara-hipoksantino, kuris šunų organizme yra svarbiausias, žmogaus organizme rasta mažai.

Žmonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme bendras klirensas yra mažesnis, todėl jiems reikia mažinti dozę. Tyrimų in vitro su žmogaus kraujo plazmos baltymais duomenys ryškaus 2F-ara-A polinkio prisijungti prie baltymų nerodo.

Fludarabino trifosfato farmakokinetika ląstelėse

2F-ara-A aktyviai pernešamas į leukemines ląsteles. Ląstelėse jis refosforilinamas į monofosfatą, po to į difosfatą ir galiausiai į trifosfatą. Fludarabino trifosfatas (2F-ara-ATF) yra svarbiausias intraląstelinis metabolitas ir vienintelis metabolitas, kuriam būdingas citotoksinis aktyvumas. Didžiausias 2F-ara-ATF kiekis LLL sergančių pacientų leukeminiuose limfocituose atsiranda praėjus vidutiniškai 4 val. po preparato suleidimo ir gerokai varijuoja, vidutinė didžiausia koncentracija būna maždaug 20 mM. Leukeminėse ląstelėse 2F-ara-ATF kiekis visada yra gerokai didesnis už didžiausią 2F-ara-A koncentraciją kraujo plazmoje. Tai rodo kaupimąsi siektinose vietose. Leukeminių limfocitų inkubacija in vitro rodo, kad tarp ekstraląstelinės 2F-ara-A ekspozicijos (2F-ara-A koncentracijos ir inkubacijos trukmės) ir 2F-ara-ATF kiekio ląstelėse yra tiesinis priklausomumas. Vidutinis pusinės 2F-ara-ATF eliminacijos iš ląstelių laikas yra 15 – 23 val.

Vėžiu sergančių pacientų organizme aiškios koreliacijos tarp 2F-ara-A farmakokinetikos ir gydymo veiksmingumo nenustatyta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminio toksinio poveikio tyrimų metu viena fludarabino fosfato dozė, kuri yra maždaug 2 kartus didesnė už terapinę dozę žmogui, sukėlė sunkios intoksikacijos simptomus arba mirtį. Kaip tikėtina citotoksiniams junginiams, poveikis pasireiškė kaulų čiulpams, limfoidiniam audiniui, virškinimo trakto gleivinei, inkstams ir patinėlių lyties organams. Pacientams sunkus nepageidaujamas poveikis, įskaitant sunkų toksinį poveikį nervų sistemai, kuris iš dalies buvo mirtinas, pasireiškė nuo dozės, kuri yra arčiau rekomenduojamos terapinės dozės (koeficientas: 3–4).

Sisteminio toksinio poveikio tyrimai, kurių metu buvo vartojamos kartotinės fludarabino fosfato dozės, taip pat parodė tikėtiną poveikį greitai proliferuojantiems audiniams, kai dozė buvo didesnė už slenkstinę. Didinant dozę ir ilginant vartojimo trukmę, morfologiniai pokyčiai sunkėjo, atsiradę pokyčiai paprastai buvo praeinantys. Iš esmės turima gydymo fludarabino fosfatu patirtis byloja apie panašų toksinį poveikį žmogui, nors žmonėms buvo nustatytas papildomas nepageidaujamas poveikis, pavyzdžiui, toksinis poveikis nervų sistemai (žr. 4.8 skyrių).

Toksinio poveikio embrionui tyrimų, atliktų su gyvūnais, rezultatai rodo galimą teratogeninį fludarabino fosfato poveikį. Atsižvelgiant į tai, kad tarp teratogeninės dozės gyvūnams ir gydomosios dozės žmogui saugumo ribos yra siauros, kaip ir analogiją kitiems antimetabolitams, kurie, kaip manoma, veikia diferenciaciją, gydymas fludarabino fosfatu yra susijęs su reikšminga teratogeninio poveikio rizika žmogui (žr. 4.4 ir 4.6 skyrių).

Nustatyta, kad citogeninio tyrimo in vitro metu fludarabino fosfatas indukuoja chromosomų aberaciją, seserinių chromatidžių apsikeitimo tyrimo metu pažeidžia DNR ir kad pelių mikrobranduolių tyrimų in vivo metu didina mikrobranduolių dažnį, tačiau genų mutacijos tyrimų ir dominuojančio letališkumo tyrimų su pelių patinėliais rezultatai buvo neigiami. Taigi mutageninio poveikio galimybė įrodyta somatinėms ląstelėms, tačiau lytinėms ląstelėms ji neįrodyta.

Žinomas fludarabino fosfato poveikį DNR ir mutageninio poveikio tyrimų duomenys duoda pagrindo įtarti, kad vaistinis preparatas gali sukelti kancerogeninį poveikį. Tyrimų su gyvūnais, kurie tiesiogiai atsakytų į klausimą, ar vaistinis preparatas daro kancerogeninį poveikį, neatlikta, kadangi įtarimą, jog gydymas fludarabino fosfatu didina antrinių navikų atsiradimo rizika, gali patvirtinti vien tik epidemiologinių tyrimų duomenys.

Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenis, fludarabino fosfato leidžiant į veną, injekcijos vietoje žymus lokalaus dirginimas nėra tikėtinas. Vandeninio tirpalo, kurio 1 ml yra 7,5 mg fludarabino sulfato, suleidus net ne į savo vietą, t. y. šalia venos, į arteriją arba raumenis, ženklus lokalus dirginimas nepasireiškė.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Dinatrio fosfatas dihidratas

Injekcinis vanduo

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai

2 metai.

Praskiestas tirpalas

0,9% natrio chlorido tirpalu praskiestas Fludarabine Actavis, laikomas PVC arba PE maišeliuose, stabilus išlieka iki 28 parų 2 °C–8 °C temperatūroje ir 25 °C temperatūroje, jeigu saugomas nuo šviesos. Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą tirpalą reikia leisti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat neleidžiamas, už laikymo trukmę ir sąlygas prieš vartojimą yra atsakingas gydantis asmuo, tačiau paprastai ilgiau negu 24 valandas 2 °C–8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent tik tuo atveju, jeigu tirpalas buvo skiestas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C).

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Bespalvio stiklo flakonai (I tipo), užkimšti bromobutilo gumos kamščiu, uždengtu metaliniu (aliumininiu) dangteliu su polipropileno žiedu. Flakonas gali būti įdėtas arba neįdėtas į apsauginį plastikinį apvalkalą.

Pakuotė dydis

2 ml flakonas

Penki 2 ml flakonai

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Skiedimas

Reikiamą dozę (apskaičiuotą atsižvelgiant į paciento kūno paviršiaus plotą) iš flakono reikia ištraukti švirkštu. Vienu kartu atliekamai intraveninei injekcijai ištrauktą dozę reikia praskiesti 10 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo. Infuzijai ištrauktą dozę galima praskiesti 100 ml 0,9% natrio chlorido tirpalo ir maždaug per 30 minučių sulašinti į veną (žr. 4.2 skyrių).

Apžiūra prieš vartojimą

Galima leisti tik skaidrų, bespalvį arba gelsvą tirpalą, kuriame dalelių nėra. Jeigu talpyklė pažeista, Fludarabine Actavis vartoti negalima.

Elgesio taisyklės ir tvarkymas

Nėščioms moterims su Fludarabine Actavis dirbti negalima. Reikia laikytis vietinių tinkamo darbo su citotoksiniais preparatais taisyklių. Fludarabine Actavis tirpalą ruošti ir leisti reikia atsargiai. Rekomenduojama būti su apsauginėmis pirštinėmis ir apsauginiais akiniais, kad būtų išvengta ekspozicijos flakonui sudužus arba dėl kitokių priežasčių atsitiktinai vaistinio preparato išsiliejus.

Jeigu tirpalo patenka ant odos ar gleivinės, užterštą vietą reikia kruopščiai nuplauti muilu ir vandeniu. Jeigu vaistinio preparato patenka į akis, jas reikia kruopščiai praplauti dideliu kiekiu vandens. Vaistinio preparato įkvėpimo reikia išvengti.

Vaistinis preparatas skirtas tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų citotoksiniams vaistiniams preparatams.