Elyrno

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Elyrno 10 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 10 mg enalaprilio maleato (atitinka 7,64 mg enalaprilio) ir 10 mg lerkanidipino hidrochlorido (atitinka 9,44 mg lerkanidipino).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 317 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, šiek tiek abipus išgaubtos, nuožulniais kraštais, tabletės skersmuo yra 10 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas pacientams, kurių kraujospūdis vien 10 mg lerkanidipino doze kontroliuojamas nepakankamai.

Fiksuotų dozių derinio Elyrno 10 mg/10 mg negalima vartoti pradiniam hipertenzijos gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pacientams, kurių kraujospūdis nepakankamai kontroliuojamas vien tik 10 mg lerkanidipino doze, galima arba laipsniškai didinti lerkanidipino dozę iki 20 mg, arba skirti vartoti fiksuotos dozės derinį Elyrno 10 mg/10 mg.

Galima rekomenduoti atskirai parinkti kiekvienos veikliosios medžiagos dozę, ją laipsniškai didinant. Jei klinikinė situacija leidžia, galima apsvarstyti tiesioginį monoterapijos keitimą fiksuotos dozės deriniu.

Rekomenduojama kartą per parą vartojama dozė yra viena tabletė, ją reikia išgerti likus ne mažiau kaip 15 minučių iki valgio.

Senyviems pacientams

Dozė priklauso nuo paciento inkstų funkcijos (žr. „Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi“).

Vaikų populiacija

Elyrno saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų dar neištirti.

Duomenų nėra.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.) arba kurie gydomi hemodializėmis, Elyrno vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina pradėti ypač atsargiai.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Elyrno vartoti draudžiama. Pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina pradėti ypač atsargiai.

Vartojimo metodas

Vaistinio preparato rekomenduojama vartoti rytais. Šio vaistinio preparato negalima vartoti kartu su greipfrutų sultimis (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).

4.3 Kontraindikacijos

Jeigu yra toliau paminėta būklė, Elyrno vartoti draudžiama.

• Padidėjęs jautrumas veikliosioms medžiagoms (enalapriliui arba lerkanidipinui), bet kuriam AKF inhibitoriui arba dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Antrasis ir trečiasis nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Kairiojo širdies skilvelio nutekamųjų takų obstrukcija, įskaitant aortos stenozę.
• Nekontroliuojamas stazinis širdies nepakankamumas.
• Nestabilioji krūtinės angina.
• Pirmasis mėnuo po įvykusio miokardo infarkto.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <30 ml/min.), įskaitant pacientus, kurie gydomi hemodializėmis.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Kartu vartojama:
• stiprių CYP3A4 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių);
• ciklosporino (žr. 4.5 skyrių);
• greipfrutų sulčių (žr. 4.5 skyrių).
• Ankstesnio gydymo AKF inhibitoriais metu pasireiškusi angioneurozinė edema.
• Paveldima arba idiopatinė angioneurozinė edema.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min./1,73 m²), Elyrno negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Simptominė hipotenzija

Enalapriliu gydomą pacientą būtina stebėti ypač atidžiai, jei yra:

• sunki hipotenzija, kai sistolinis kraujospūdis mažesnis kaip 90 mmHg;
• dekompensuotas širdies nepakankamumas.

Nekomplikuota hipertenzija sergantiems pacientams simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Hipertenzija sergantiems ir enalaprilio vartojantiems pacientams simptominės hipotenzijos rizika padidėja, jeigu paciento organizme trūksta skysčių, pvz., vartojama diuretikų, ribojamas druskos kiekis maiste, gydoma dializėmis, viduriuojama arba vemiama (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams (sergantiems arba nesergantiems susijusiu inkstų nepakankamumu) buvo simptominės hipotenzijos atvejų. Tokio poveikio rizika didžiausia pacientams, kuriems yra sunkesnio laipsnio širdies nepakankamumas (tai rodo didelių kilpinių dozių vartojimas, hiponatremija ar inkstų funkcijos sutrikimas). Tokių pacientų būklę gydymo pradžioje turi prižiūrėti medikas, be to pacientą reikia atidžiai stebėti, jeigu koreguojama enalaprilio ir (arba) diuretiko dozė. Panašios atsargumo priemonės gali būti rekomenduojamos vaistinio preparato skiriant pacientams, sergantiems išemine širdies liga arba galvos smegenų kraujagyslių liga, kuriems didelis kraujospūdžio sumažėjimas gali sukelti miokardo infarktą arba galvos smegenų kraujotakos sutrikimą.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką ir, jei reikia, skirti į veną lašinti fiziologinio tirpalo. Laikina hipotenzinė reakcija nėra tolesnio vaistinio preparato vartojimo kontraindikacija: po skysčių infuzijos į veną padidėjus kraujospūdžiui, tolesnis vaistinio preparato vartojimas paprastai jokių problemų nesukelia.

Kai kuriems širdies ydą turintiems pacientams, kurių kraujospūdis normalus arba mažas, enalaprilis sisteminį kraujospūdį gali sumažinti dar labiau. Toks poveikis yra tikėtinas, paprastai gydymo dėl jo nutraukti nereikia. Jeigu atsiranda hipotenzijos simptomų, gali reikėti sumažinti dozę ir (arba) nutraukti diuretiko ir (arba) enalaprilio vartojimą.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Aortos ar dviburio vožtuvo stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

AKF inhibitorių, kaip ir bet kokių kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų, būtina atsargiai skirti vartoti pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio vožtuvo arba nutekamųjų takų obstrukcija. Jei yra kardiogeninis šokas ir hemodinamiką trikdanti reikšminga obstrukcija, AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama.

Sinusinio mazgo silpnumo sindromas

Ypač atsargiai lerkanidipino reikia vartoti pacientams, sergantiems sinusinio mazgo silpnumo sindromu (jei nėra implantuotas širdies stimuliatorius).

Kairiojo skilvelio disfunkcija ir išeminė širdies liga

Nors kontroliuojamų hemodinamikos tyrimų metu neigiamo poveikio skilvelių funkcijai nenustatyta, pacientus, kuriems yra kairiojo skilvelio disfunkcija, kalcio kanalų blokatoriais reikia gydyti atsargiai. Manoma, kad išemine širdies liga sergantiems pacientams, gydomiems kai kuriais trumpo poveikio dihidropiridinais, didėja kardiovaskulinių sutrikimų rizika. Nors lerkanidipinas yra ilgo poveikio vaistinis preparatas, minėtiems pacientams jo rekomenduojama skirti atsargiai.

Retais atvejais kai kurie dihidropiridinai gali sukelti skausmą širdies srityje arba krūtinės anginą. Labai retai krūtinės angina jau sergantiems pacientams tokie priepuoliai gali padažnėti, pailgėti arba pasunkėti. Pavieniais atvejais gali ištikti miokardo infarktas (žr. 4.8 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei yra inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas <80 ml/min.), pradinę enalaprilio dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kreatinino klirensą (žr. 4.2 skyrių) bei paciento reakciją į gydymą. Periodinis kalio ir kreatinino kiekio serume tyrimas yra įprastinė tokių pacientų medicininės priežiūros dalis.

Gauta pranešimų apie su enalaprilio vartojimu susijusį inkstų nepakankamumą (dažniausiai pacientams, sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu arba inkstų liga, įskaitant inkstų arterijos stenozę). Jeigu toks sutrikimas nustatomas greitai ir skiriamas tinkamas gydymas, su enalaprilio vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas paprastai būna laikinas.

Kai kurių hipertenzija sergančių pacientų, nesergančių akivaizdžia inkstų liga ir vartojančių enalaprilio kartu su diuretiku, kraujyje padidėjo šlapalo ir kreatinino kiekis. Gali reikėti sumažinti enalaprilio dozę ir (arba) nutraukti diuretiko vartojimą. Tokiais atvejais reikia įtarti, kad gali būti inkstų arterijos stenozė (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Renovaskulinė hipertenzija“).

Renovaskulinė hipertenzija

AKF inhibitorių vartojantiems pacientams, sergantiems abiejų inkstų arterijų stenoze arba vieno funkcionuojančio inksto arterijos stenoze, yra didesnė hipotenzijos arba inkstų nepakankamumo atsiradimo rizika. Inkstų funkcijos nepakankamumas gali atsirasti tik šiek tiek pakitus kreatinino kiekiui serume. Tokių pacientų gydymą reikia pradėti atidžiai prižiūrint medikui ir maža doze (ji turi būti didinama labai atsargiai). Būtina stebėti inkstų funkciją.

Inkstų persodinimas

Pacientų, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo lerkanidipinu arba enalapriliu patirties nėra, todėl tokių pacientų gydyti Elyrno nerekomenduojama.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, antihipertenzinis lerkanidipino poveikis gali sustiprėti.

Retais atvejais AKF inhibitorių vartojimas buvo susijęs su sindromu, kuris prasidėjo cholestazine gelta ar hepatitu ir progresavo į žaibišką kepenų nekrozę (kartais mirtiną). Šio sindromo mechanizmas neaiškus. Jei AKF inhibitorių vartojantiems pacientams pasireiškia gelta ar reikšmingai padidėja kepenų fermentų aktyvumas, reikia nutraukti AKF inhibitorių vartojimą, tokių pacientų būklę turi tinkamai stebėti medikas.

Neutropenija ir agranulocitozė

Gauta pranešimų apie AKF inhibitorių vartojantiems pacientams atsiradusią neutropeniją, agranulocitozę, trombocitopeniją ir anemiją. Pacientams, kurių inkstų funkcija normali ir kuriems nėra kitokių rizikos veiksnių, neutropenija atsiranda retai. Ypač atsargiai enalaprilio reikia vartoti pacientams, sergantiems kraujagyslių kolagenoze, vartojantiems imunosupresantų, alopurinolio ar prokainamido bei pacientams, kuriems yra keli iš minėtų rizikos veiksnių (ypač jei jau yra inkstų funkcijos sutrikimas). Kai kuriems šių pacientų atsirado sunkių infekcinių ligų, kurios keliais atvejais nereagavo į intensyvų gydymą antibiotikais. Jeigu toks pacientas vartoja enalaprilio, rekomenduojama reguliariai tirti leukocitų kiekį ir perspėti pacientus, kad jie gydytojui praneštų apie bet kuriuos infekcijos požymius.

Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema

Gauta pranešimų apie AKF inhibitorių (įskaitant enalaprilį) vartojusiems pacientams atsiradusią angioneurozinę edemą, apėmusią veidą, galūnes, lūpas, liežuvį, balso aparatą ir (arba) gerklas. Angioneurozinė edema gali pasireikšti bet kuriuo gydymo metu. Tokiais atvejais būtina nedelsiant nutraukti enalaprilio vartojimą. Pacientą būtina tinkamai stebėti ir iš ligoninės išleisti tik įsitikinus, kad simptomai visiškai išnyko. Net jei ištinsta tik liežuvis ir nesutrinka kvėpavimas, pacientą būtina stebėti ilgai, kadangi gydymo antihistamininiais preparatais ir kortikosteroidais gali nepakakti.

Buvo labai retų mirties atvejų, kai angioneurozinė edema buvo susijusi su gerklų ar liežuvio edema. Jei patinsta liežuvis, balso aparatas ir gerklos, yra kvėpavimo takų obstrukcijos rizika ypač jei anksčiau buvo atlikta kvėpavimo takų operacija. Tokiu atveju būtina nedelsiant pradėti tinkamą gydymą (gali reikėti po oda leisti 0,3‑0,5 ml 1:1000 epinefrino tirpalo) ir (arba) užtikrinti kvėpavimo takų praeinamumą.

AKF inhibitorių vartojantiems juodaodžiams pacientams angioneurozinė edema pasireiškia dažniau, nei nejuodaodžiams pacientams.

Pacientams, kuriems jau buvo pasireiškusi su gydymu AKF inhibitoriais nesusijusi angioneurozinė edema, jos rizika AKF inhibitorių vartojimo laikotarpiu gali būti didesnė (taip pat žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos desensibilizacijos vabzdžių nuodais metu

Desensibilizacijos vabzdžių nuodais metu AKF inhibitorių vartojantiems pacientams retais atvejais atsirado gyvybei pavojingų anafilaktoidinių reakcijų. Tokių reakcijų galima išvengti prieš kiekvieną desensibilizacijos procedūrą laikinai nutraukiant AKF inhibitoriaus vartojimą.

Anafilaktoidinės reakcijos MTL aferezės metu

Mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės su dekstrano sulfatu metu AKF inhibitorių vartojusiems pacientams retais atvejais atsirado pavojingų gyvybei anafilaktoidinių reakcijų. Tokių reakcijų galima išvengti prieš kiekvieną aferezę laikinai nutraukiant AKF inhibitorių vartojimą.

Hemodializėmis gydomi pacientai

Pranešta apie anafilaktoidinių reakcijų atvejus AKF inhibitorių vartojantiems pacientams, kurie buvo gydomi dializėmis (buvo naudojama didelio pralaidumo membrana, pvz., AN 69^®). Tokiems pacientams reikia arba naudoti kitos rūšies dializės membraną, arba vartoti kitos klasės antihipertenzinių preparatų.

Hipoglikemija

Jei diabetu sergantis ir geriamųjų vaisintų preparatų nuo diabeto ar insulino vartojantis pacientas pradedamas gydyti AKF inhibitoriumi, jį būtina perspėti, kad atidžiai stebėtų, ar nepasireiškia hipoglikemija, ypač pirmąjį kombinuotojo gydymo mėnesį (žr. 4.5 skyrių).

Kosulys

Gauta pranešimų apie kosulio atsiradimą AKF inhibitorių vartojantiems pacientams. Paprastai kosulys yra sausas, nuolatinis ir išnykstantis nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Nustatant kosulio priežastį, reikia atsižvelgti ir į AKF inhibitoriaus vartojimo sukelto kosulio galimybę.

Chirurginė operacija ir anestezija

Pacientams, kuriems atliekama didelė operacija arba taikoma anestezija kraujospūdį mažinančiais preparatais, enalaprilis slopina kompensuojamojo renino išsiskyrimo sukeltą angiotenzino II susidarymą. Tokio mechanizmo sukeltą hipotenziją galima koreguoti į veną lašinamais skysčiais.

Hiperkalemija

Kai kurių pacientų, vartojusių AKF inhibitorių (įskaitant enalaprilį), serume padidėjo kalio kiekis. Hiperkalemijos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos blogėjimas, amžius (>70 metų), cukrinis diabetas, kitos būklės (ypač dehidratacija, ūminė širdies dekompensacija, metabolinė acidozė) ir kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, ar kitokių kalio kiekį serume didinančių vaistinių preparatų (pvz., heparino) vartojimas. Jei vartojama kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, ypač jei paciento inkstų funkcija sutrikusi, gali reikšmingai padidėti kalio kiekis serume. Hiperkalemija gali sukelti sunkią (kartais mirtiną) aritmiją. Jei manoma, kad enalaprilio ir minėtų preparatų vartoti kartu būtina, būtina imtis atsargumo priemonių ir dažnai tirti kalio kiekį serume (žr. 4.5 skyrių).

CYP3A4 induktoriai

CYP3A4 induktoriai, tokie kaip traukulius šalinantys preparatai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas) ir rifampicinas gali mažinti lerkanidipino kiekį serume, todėl vaistinio preparato poveikis gali būti silpnesnis, nei tikimasi (žr. 4.5 skyrių).

Kiti vaistiniai preparatai, kurių nerekomenduojama vartoti kartu su Elyrno

Šio vaistinio preparato paprastai nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu, kalį organizme sulaikančiais diuretikais, kalio papildais ir estramustinu (žr. 4.5 skyrių).

Etniniai skirtumai

Enalaprilis, kaip ir kiti AKF inhibitoriai, juodaodžių pacientų kraujospūdį mažina akivaizdžiai silpniau nei nejuodaodžių. Tikėtina tokio poveikio priežastis yra tai, kad juodaodžių hipertenzija sergančių pacientų kraujyje renino dažnai būna mažai.

Nėštumas

Elyrno nerekomenduojama vartoti nėštumo metu.

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais (pvz., enalapriliu) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Lerkanidipino nėščioms bei pastoti planuojančioms moterims vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6 skyrius).

Žindymas

Žindymo laikotarpiu Elyrno vartoti nerekomenduojama (žr. 4.6 skyrių).

Vaikų populiacija

Tokio derinio saugumas ir veiksmingumas kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu įrodytas nebuvo.

Alkoholis

Alkoholio vartoti nerekomenduojama, nes jis gali stiprinti antihipertenzinį kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų poveikį (žr. 4.5 skyrių).

Elyrno sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Elyrno antihipertenzinį poveikį gali stiprinti kiti kraujospūdį mažinantys vaistiniai preparatai, pvz., diuretikai, beta adrenoblokatoriai, alfa adrenoblokatoriai ir kiti preparatai.

Be to, pastebėta toliau paminėta vienos arba kitos veikliosios kombinuotojo preparato medžiagos sąveika.

Enalaprilio maleatas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Hiperkalemijos riziką didina kartu su enalapriliu vartojamos kai kurios veikliosios medžiagos ar vaistinių preparatų grupės: kalio druskos, kalį organizme sulaikantys diuretikai, AKF inhibitoriai, angiotenzino II inhibitoriai, nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo, heparinas (mažos molekulinės masės arba nefrakcionuotas), ciklosporinas ir takrolimuzas, trimetoprimas.

Hiperkalemijos atsiradimas gali priklausyti ir nuo kitų susijusių rizikos veiksnių.

Tokia rizika didėja enalaprilio vartojant su minėtais vaistiniais preparatais.

Nerekomenduojami deriniai

Kalį organizme sulaikantys diuretikai arba kalio papildai

AKF inhibitoriai mažina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo. Vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, gali reikšmingai padidėti kalio kiekis serume. Jeigu yra hipokalemija ir minėtų vaistinių preparatų kartu su enalapriliu vartoti būtina, būtina imtis atsargumo priemonių ir dažnai tirti kalio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių).

Litis

Kai kuriems ligoniams, kartu su AKF inhibitoriais vartojantiems ličio, laikinai padidėjo ličio koncentracija kraujo serume bei pasireiškė toksinis jo poveikis. Jeigu kartu vartojama ir tiazidinių diuretikų, gali daugiau padidėti ličio kiekis ir toksinio jo poveikio rizika. Kartu vartoti ličio ir enalaprilio nerekomenduojama. Jeigu vis dėlto tokiu deriniu gydyti būtina, reikia atidžiai stebėti ličio kiekį serume (žr. 4.4 skyrių).

Estramustinas

Didėja nepageidaujamų reiškinių, pvz., angioneurozinės edemos, rizika (žr. 4.4 skyrių).

Deriniai, kurių vartojant reikia specialių atsargumo priemonių

Vaistiniai preparatai nuo diabeto

Epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad kartu su AKF inhibitoriais vartojant vaistinių preparatų nuo diabeto (insulino ar geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų) gali daugiau sustiprėti glikemiją mažinantis poveikis ir atsirasti hipoglikemijos rizika. Toks poveikis labiau tikėtinas pirmosiomis kombinuotojo gydymo savaitėmis ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Tiazidiniai ar kilpiniai diuretikai

Didelėmis diuretikų dozėmis gydytų pacientų organizme gali trūkti skysčių, todėl pradėjus vartoti enalaprilio gali pasireikšti hipotenzija (žr.4.4 skyrių). Kraujospūdį mažinantis poveikis gali susilpnėti, jeigu prieš pradedant gydyti nutraukiamas diuretiko vartojimas, padidinamas skysčių kiekis organizme ar druskos vartojimas arba gydymas pradedamas maža enalaprilio doze.

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Antihipertenziniai preparatai gali stiprinti enalaprilio sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą. Kartu su enalapriliu vartojant glicerolio trinitrato, kitokių nitratų arba kitokių kraujagysles plečiančių preparatų, gali labiau sumažėti kraujospūdis.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU)

Nuolat vartojant NVNU, gali silpnėti antihipertenzinis AKF inhibitorių poveikis.

NVNU (įskaitant COX-2 inhibitorius) ir AKF inhibitorių kalio kiekį serume didinantis poveikis būna adityvus, gali pablogėti inkstų funkcija. Paprastai toks poveikis yra laikinas. Retais atvejais gali prasidėti ūminis inkstų nepakankamumas (ypač senyviems žmonėms ir pacientams, kurių organizme trūksta skysčio, įskaitant vartojančius diuretikų). Pacientų organizme skysčio kiekis turi būti pakankamas, be to, būtina apsvarstyti inkstų funkcijos stebėjimą kombinuotojo gydymo pradžioje bei periodiškai jo metu.

Baklofenas

Sustiprėja antihipertenzinis poveikis. Būtina stebėti kraujospūdį ir, jei reikia, koreguoti antihipertenzinių preparatų dozę.

Ciklosporinas

Su AKF inhibitoriais vartojamas ciklosporinas didina hiperkalemijos riziką.

Alkoholis

Alkoholis stiprina hipotenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Deriniai, į kuriuos reikia atkreipti dėmesį

Amifostinas

Stiprėja antihipertenzinis poveikis.

Tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, anestetikai, narkotiniai analgetikai

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant tam tikrų anestetikų, triciklių antidepresantų ar vaistinių preparatų nuo psichozės, gali labiau mažėti kraujospūdis (žr. 4.4 skyrių).

Kortikosteroidai, tetrakozaktidas (sisteminio poveikio) (išskyrus hidrokortizoną, vartojamą pakaitinei terapijai Adisono ligai gydyti)

Sumažėja antihipertenzinis poveikis (kortikosteroidai sukelia druskų ir skysčių susilaikymą organizme).

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Antihipertenziniai preparatai gali stiprinti enalaprilio sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą. Kartu su enalapriliu vartojant glicerolio trinitrato, kitokių nitratų arba kitokių kraujagysles plečiančių preparatų, gali labiau sumažėti kraujospūdis.

Alopurinolis, citostatiniai arba imuninę sistemą slopinantys preparatai, sisteminio poveikio kortikosteroidai arba prokainamidas

Minėtų vaistinių preparatų vartojant kartu su AKF inhibitoriais, gali padidėti leukopenijos rizika.

Antacidiniai preparatai

Antacidiniai vaistai gali mažinti AKF inhibitorių biologinį prieinamumą.

Simpatikomimetikai

Simpatikomimetikai gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Acetilsalicilo rūgštis, tromboliziniai preparatai ir beta adrenoblokatoriai

Kartu su enalapriliu galima vartoti širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti vartojamas acetilsalicilo rūgšties dozes, trombolizinių preparatų, beta adrenoblokatorių ir (arba) nitratų.

Aukso preparatai

AKF inhibitorių, įskaitant enalaprilį, vartojusiems pacientams, kurie gydyti injekciniais aukso preparatais (natrio aurotiomalatu), buvo retų nitritoidinės reakcijos atvejų (galimi simptomai yra veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Lerkanidipinas

Draudžiami deriniai

CYP3A4 inhibitoriai

Kadangi lerkanidipiną metabolizuoja CYP3A4 fermentas, kartu vartojami CYP3A4 inhibitoriai ir induktoriai gali turėti įtakos lerkanidipino metabolizmui ir išsiskyrimui.

Kartu su lerkanidipino negalima vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių (pvz., ketokonazolo, intrakonazolo, ritonaviro, eritromicino, troleandomicino) (žr. 4.3 skyrių).

Ketokonazolo (stipraus CYP3A4 inhibitoriaus) sąveikos tyrimai parodė, kad reikšmingai padidėja kartu vartojamo lerkanidipino kiekis plazmoje (15 kartų padidėja eutomero S lerkanidipino plotas po koncentracijos ir laiko kreive (AUC) ir 8 kartus padidėja C_max).

Ciklosporinas

Ciklosporino ir lerkanidipino kartu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pastebėta, kad didėja abiejų kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracija plazmoje. Tyrimų su jaunais savanoriais metu, kai ciklosporino buvo vartojama praėjus 3 valandoms po lerkanidipino išgėrimo, lerkanidipino kiekio plazmoje pokyčių nenustatyta, tačiau ciklosporino AUC padidėjo 27%. Kartu su ciklosporinu vartojamo lerkanidipino kiekis plazmoje padidėjo 3 kartus, o ciklosporino AUC padidėjo 21%.

Greipfrutų sultys

Lerkanidipino negalima vartoti su greipfrutų sultimis (žr. 4.3 skyrių).

Kaip ir vartojant kitokių dihidropiridinų, greipfrutų sultys gali slopinti lerkanidipino metabolizmą, todėl didėja lerkanidipino sisteminis prieinamumas ir stiprėja hipotenzinis poveikis.

Deriniai, kurių vartojant reikia specialių atsargumo priemonių

Alkoholis

Alkoholio vartoti nerekomenduojama, nes jis gali sustiprinti kraujagysles plečiančių vaistinių preparatų nuo hipertenzijos poveikį (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 substratai

Lerkanidipino skirti vartoti kartu su kitais CYP3A4 substratais (terfenadinu, astemizolu ir III klasės vaistiniais preparatais nuo aritmijos, pvz., amjodaronu, kvinidinu) reikia atsargiai.

CYP3A4 induktoriai

Lerkanidipino skirti vartoti kartu su CYP3A4 induktoriais, tokiais kaip traukulius šalinantys preparatai (pvz., fenitoinas, karbamazepinas) ir rifampicinas reikia atsargiai, nes gali silpnėti antihipertenzinis lerkanidipino poveikis. Tokiu atveju kraujospūdį būtina matuoti dažniau nei įprasta.

Digoksinas

20 mg lerkanidipino dozė pacientams, nuolat vartojantiems ß metildigoksino, farmakokinetinės sąveikos nesukėlė. Sveikiems digoksino vartojantiems savanoriams pavartojus 20 mg lerkanidipino dozę, Cmax padidėjo vidutiniškai 33%, tačiau AUC ir inkstų klirensas reikšmingai nepakito. Digoksino vartojančius pacientus reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia toksinio digoksino poveikio požymių.

Deriniai, į kuriuos reikia atkreipti dėmesį

Midazolamas

Senyviems savanoriams 20 mg geriamojo midazolamo dozė padidino (maždaug 40%) ir sulėtino (t_max pailgėjo nuo 1,75 iki 3 valandų) lerkanidipino absorbciją. Midazolamo koncentracija nepakito.

Metoprololis

Lerkanidipino vartojant kartu su metoprololiu (daugiausia per kepenis šalinamu ß adrenoblokatoriumi), metoprololio biologinis prieinamumas nepakito, o lerkanidipino biologinis prieinamumas sumažėjo 50%. Tokį poveikį gali sukelti ß adrenoblokatorių sukeltas kraujotakos kepenyse sumažėjimas, todėl jis tikėtinas vartojant ir kitų šios klasės vaistinių preparatų. Vis dėlto lerkanidipino galima saugiai vartoti kartu su ß adrenerginių receptorių blokatoriais.

Cimetidinas

Kartu vartojant 800 mg cimetidino paros dozę, reikšmingų lerkanidipino kiekio plazmoje pokyčių nenustatyta, tačiau skirti didesnes dozes reikia atsargiai, nes gali didėti lerkanidipino biologinis prieinamumas ir hipotenzinis poveikis.

Fluoksetinas

Sąveikos su fluoksetino (CYP2D6 ir CYP3A4 inhibitoriaus) tyrimo, kuriame dalyvavo 65 ±7 metų (vidutinis amžius ±standartinis nuokrypis) sveiki savanoriai, metu kliniškai reikšmingų lerkanidipino farmakokinetikos pokyčių nenustatyta.

Simvastatinas

Kartotines 20 mg lerkanidipino dozes vartojant kartu su 40 mg simvastatino doze, lerkanidipino AUC reikšmingai nepakito, simvastatino AUC padidėjo 56%, o jo pagrindinio veikliojo metabolito ß hidroksirūgšties AUC padidėjo 28%. Mažai tikėtina, kad šie pokyčiai būtų kliniškai reikšmingi. Sąveika nėra tikėtina, jei lerkanidipino vartojama ryte, o simvastatino – vakare (šį vaistinį preparatą taip ir reikia vartoti).

Varfarinas

Sveikiems nevalgiusiems savanoriams 20 mg lerkanidipino dozė varfarino farmakokinetika nepakeitė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Enalaprilis

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių (enalaprilio) vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais AKF inhibitorių (enalaprilio) vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Buvo motinai pasireiškusio oligohidramniono, galimai atspindinčio vaisiaus inkstų funkcijos susilpnėjimą, atvejų, dėl to gali pasireikšti galūnių kontraktūros, kaukolės ir veido deformacija ir hipoplazinis plaučių vystymasis. Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Lerkanidipinas

Tyrimai su gyvūnais teratogeninio lerkanidipino poveikio neparodė, tačiau toks poveikis nustatytas tiriant kitus dihidropiridino junginius.

Klinikinių duomenų apie lerkanidipino vartojimą nėštumo metu nėra, todėl jo nerekomenduojama vartoti nėščioms arba planuojančioms pastoti moterims.

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Dėl minėtų priežasčių Elyrnonerekomenduojama vartoti pirmąjį nėštumo trimestrą ir negalima vartoti nuo antrojo nėštumo trimestro.

Žindymas

Enalaprilis

Turimi riboti farmakokinetiniai duomenys rodo, kad motinos piene vaistinio preparato koncentracija būna labai maža (žr. 5.2 skyrių). Nors koncentracija būna kliniškai nereikšminga, Elyrno vartojimas žindant neišnešiotą kūdikį ir pirmosiomis savaitėmis po gimimo nerekomenduojamas, nes teoriškai gali pasireikšti poveikis kardiovaskulinei sistemai ir inkstams, o klinikinės patirties nepakanka. Jei kūdikis yra vyresnis, krūtimi maitančios moters gydymas Elyrno gali būti svarstomas, jei moterį taip gydyti būtina (tokiu atveju kūdikį būtina stebėti, ar neatsiranda bet kokio nepageidaujamo poveikio).

Lerkanidipinas

Ar lerkanidipino išsiskiria su motinos pienu, nežinoma.

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Dėl išvardytų priežasčių Elyrno nerekomenduojama vartoti žindymo laikotarpiu.

Vaisingumas

Gauta pranešimų, kad kai kuriems kanalų blokatoriais gydytiems pacientams nustatyta laikinų biocheminių pokyčių spermatozoidų galvutėje, kurie gali sutrikdyti apvaisinimą. Tais atvejais, kai pakartotinai nepavyksta apvaisinimas in vitro ir nerandama to priežasties, galima priežastis yra kalcio kanalų blokatorių vartojimas.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Elyrno ir jo sudedamųjų medžiagų vartojimo klinikiniai duomenys rodo, kad neigiamas poveikis gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus nėra tikėtinas. Vis dėlto minėtus veiksmus rekomenduojama atlikti atsargiai, nes gali pasireikšti svaigulys, astenija, nuovargis ir (retai) somnolencija (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Sudėtinio vaistinio preparato sukeliamas nepageidaujamas poveikis panašus į atskirai vartojamų į jo veikliųjų medžiagų sukeliamą nepageidaujamą poveikį.

Kontroliuojamų vaistinio preparato Elyrno 10 mg/10 mg klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 329 pacientai, metu nustatytas nepageidaujamas poveikis išvardytas toliau esančioje lentelėje.

Poveikis suskirstytas pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Pastaba: * tik 1 pacientui

Papildoma informacija apie atskiras veikliąsias medžiagas

Vien enalaprilis

Pastebėtos toliau išvardytos enalaprilio vartojant pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: anemija (įskaitant aplazinę ir hemolizinę formas).

Reti: neutropenija, hemoglobino kiekio sumažėjimas, hematokrito kiekio sumažėjimas, trombocitopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų slopinimas, pancitopenija, limfadenopatija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Dažni: padidėjęs jautrumas ir angioneurozinė edema. Gauta pranešimų apie angioneurozinę veido, galūnių, lūpų, liežuvio, balso aparato ir (arba) gerklų edemą (žr. 4.4 skyrių).

Reti: autoimuninės ligos.

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: antidiurezinio hormono sutrikusios sekrecijos sindromas (AHSSS).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Nedažni: hipoglikemija (žr. 4.4 skyrių), anoreksija.

Dažni: kalio kiekio kraujyje padidėjimas, kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas.

Nedažni šlapalo kiekio kraujyje padidėjimas, natrio kiekio kraujyje sumažėjimas.

Psichikos sutrikimai

Dažni: depresija.

Nedažni: sumišimo būsena, somnolencija, nemiga, nervingumas.

Reti: neįprasti sapnai; miego sutrikimai.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni: svaigulys.

Dažni: galvos skausmas.

Nedažni: parestezija.

Akių sutrikimai

Labai dažni: neryškus matomos vaizdas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: galvos sukimasis (vertigo), spengimas ausyse.

Širdies sutrikimai

Dažni: aritmija, krūtinės angina, tachikardija.

Nedažni: palpitacija, miokardo infarktas (galimai antrinis po sunkios hipotenzijos pasireiškimo didelės rizikos grupės pacientams) (žr. 4.4 skyrių).

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: hipotenzija (įskaitant ortostatinę hipotenziją), sinkopė, smegenų kraujotakos sutrikimas (galimai antrinis po sunkios hipotenzijos pasireiškimo didelės rizikos grupės pacientams) (žr. 4.4 skyrių).

Nedažni: veido paraudimas, ortostatinė hipotenzija.

Reti: Raynaud‘o sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni: kosulys.

Dažni: dispnėja.

Nedažni: rinorėja, ryklės ir gerklų skausmas ir disfonija, bronchų spazmas ar astma.

Reti: plaučių infiltracija, rinitas, alerginis alveolitas ir eozinofilinė pneumonija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas.

Dažni: viduriavimas, pilvo skausmas, disgeuzija.

Nedažni: žarnų nepraeinamumas, pankreatitas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, nemalonus pojūtis skrandyje, burnos sausmė, pepsinė opa.

Reti: stomatitas, aftinis stomatitas, glositas.

Labai reti: žarnyno angioneurozinė edema.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: kepenų nepakankamumas, hepatitas (cholestazinis hepatitas arba kepenų nekrozė), cholestazė (įskaitant geltą), kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas, bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: išbėrimas.

Nedažni: hiperhidrozė, niežulys, dilgėlinė, alopecija.

Reti: daugiaformė eritema, Steven-Johnson sindromas, eksfoliacinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė, pūslinė, eritrodermija.

Gauta pranešimų apie simptomų kompleksą, kurį sudarė keli arba visi toliau išvardyti simptomai: karščiavimas, serozitas, vaskulitas, mialgija arba miozitas, artralgija arba artritas, antinukleariniai antikūnai (antinuclear antibodies, ANA), padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (ENG), eozinofilija ir leukocitozė. Gali atsirasti išbėrimas, jautrumas šviesai arba kitų odos reakcijų.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Nedažni: raumenų spazmai.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų pažeidimas, inkstų nepakankamumas, proteinurija.

Reti: oligurija.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: erekcijos sutrikimas.

Reti: ginekomastija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: astenija.

Dažni: nuovargis, krūtinės skausmas.

Nedažni: bloga savijauta, karščiavimas.

Vien lerkanidipinas

Nepageidaujamų reakcijų atsirado maždaug 1,8% gydytų pacientų.

Kontroliuojamų tyrimų metu dažniausiai pranešta apie šias nepageidaujamas reakcijas: galvos skausmą, svaigulį, periferinę edemą, tachikardiją, palpitaciją ir veido paraudimą. Tokių reakcijų atsirado mažiau kaip 1% pacientų.

Imuninės sistemos sutrikimai

Labai reti: padidėjęs jautrumas.

Psichikos sutrikimai

Reti: somnolencija.

Nervų sistemos sutrikimai

Nedažni: galvos skausmas, svaigulys.

Širdies sutrikimai

Nedažni: tachikardija, palpitacija.

Reti: krūtinės angina.

Kraujagyslių sutrikimai

Nedažni: veido paraudimas.

Labai reti: sinkopė.

Virškinimo trakto sutrikimai

Reti: pykinimas, dispepsija, viduriavimas, pilvo skausmas, vėmimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Reti: išbėrimas.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti: mialgija.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Reti: poliurija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Nedažni: periferinė edema.

Reti: astenija, nuovargis.

Poregistraciniu laikotarpiu gauta spontaninių pranešimų apie šias labai retas arba pavienes nepageidaujamas reakcijas (<1/10 000): dantenų hipertrofija, laikinas kepenų transaminazių aktyvumo serume padidėjimas, hipotenzija, dažnas šlapinimasis ir krūtinės skausmas.

Retais atvejais kai kurie dihidropiridinai gali sukelti lokalizuotą skausmą širdies srityje arba krūtinės anginą. Labai retai krūtinės angina jau sergantiems pacientams tokie priepuoliai gali padažnėti, pailgėti arba pasunkėti. Pavieniais atvejais gali ištikti miokardo infarktas.

Lerkanidipino neigiamo poveikio gliukozės kiekiui kraujyje arba lipidų kiekiui serume nepastebėta.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Iki šiol pranešimų apie Elyrno perdozavimo atvejus negauta.

Labiausiai tikėtini perdozavimo simptomai yra sunki hipotenzija, bradikardija, refleksinė tachikardija, šokas, stuporas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų nepakankamumas.

Veiksmai perdozavimo atveju

Pagrindinis gydymo tikslas yra žalingą poveikį sukeliančių medžiagų pašalinimas iš organizmo ir širdies bei kraujagyslių sistemos stabilumo atstatymas. Vaistinio preparato išgėrus, reikia gerai išplauti skrandį ir galbūt atlikti žarnyno irigaciją.

Enalaprilio perdozavimo patirtis

Duomenų apie perdozavimą žmonėms yra nedaug.

Simptomai

Pagrindiniai perdozavimo simptomai, apie kuriuos pranešta iki šiol, yra reikšminga hipotenzija, prasidedanti praėjus maždaug šešioms valandoms po tablečių pavartojimo (kartu pasireiškia renino bei angiotenzino sistemos blokada), ir stuporas.

Perdozavus AKF inhibitorių, gali pasireikšti kraujotakos šokas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacija, bradikardija, svaigulys, nerimas bei kosulys. Išgėrus 300 mg arba 400 mg enalaprilio dozę, enalaprilato koncentracija kiekis serume buvo atitinkamai 100 kartų ir 200 kartų didesnis už kiekį, atsirandantį išgėrus gydomąją dozę.

Gydymas

Preparato perdozavus, rekomenduojama į veną infuzuoti fiziologinio tirpalo. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą būtina paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui. Jei yra galimybė, gali būti naudinga infuzuoti angiotenzino II ir (arba) į veną leisti katecholaminų. Jei tablečių išgerta neseniai, būtina imtis priemonių enalaprilio maleatui pašalinti iš virškinimo trakto, pvz., sukelti vėmimą, plauti skrandį, skirti vartoti absorbentų bei natrio sulfato. Iš sisteminės kraujotakos enalaprilatą galima pašalinti hemodialize. Jei pasireiškia į gydymą nereaguojanti bradikardija, reikia naudoti širdies stimuliatorių. Būtina nuolat stebėti gyvybinius požymius ir tirti elektrolitų bei kreatinino kiekį serume.

Lerkanidipino perdozavimo patirtis

Simptomai

Tikėtina, kad perdozavus lerkanidipino, kaip ir kitokių dihidropiridinų, gali labai išsiplėsti periferinės kraujagyslės ir pasireikšti reikšminga hipotenzija bei refleksinė tachikardija.

Poregistraciniu laikotarpiu pranešta apie tris perdozavimo atvejus (siekiant nusižudyti buvo suvartota atitinkamai 150 mg, 280 mg ir 800 mg lerkanidipino). Pirmajam pacientui pasireiškė mieguistumas. Antrajam pacientui pasireiškė kardiogeninis šokas su sunkia miokardo išemija ir lengvu inkstų nepakankamumu. Trečiasis pacientas vėmė, jam atsirado hipotenzija.

Visi pacientai pasveiko be pasekmių.

Gydymas

Minėtais atvejais gydymą sudarė skrandžio plovimas bei didelių katecholaminų dozių, furozemido, rusmenės glikozidų, parenterinių būdu vartojamų plazmos tūrį didinančių preparatų, aktyvintosios anglies, vidurių laisvinamųjų preparatų ir į veną švirkščiamo dopamino vartojimas.

Sunkios hipotenzijos, bradikardijos ir sąmonės praradimo atveju gali būti naudinga skirti kardiovaskulinę sistemą palaikantį gydymą. Bradikardiją galima koreguoti į veną švirkščiamu atropinu.

Atsižvelgiant į pailgintą farmakologinį lerkanidipino veikimą, perdozavusių pacientų širdies ir kraujagyslių būklę reikia stebėti ne trumpiau kaip 24 valandas. Duomenų apie hemodializės naudą nėra. Vaistinis preparatas yra labai lipofiliškas, todėl mažai tikėtina, kad pavojingos fazės trukmę būtų galima nustatyti remiantis jo kiekiu plazmoje. Dializė gali būti neveiksminga.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai: enalaprilis ir lerkanidipinas, ATC kodas: C09BB02.

Elyrno 10 mg/10 mg yra AKF inhibitoriaus (enalaprilio 10 mg) ir kalcio kanalų blokatoriaus (lerkanidipino 10 mg) fiksuotos dozės derinys.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Pagrindinio III fazės dvigubai koduoto pridėtinio (angl. add-on) klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo 342 pacientai, nereagavę į gydymą 10 mg lerkanidipino doze (diastolinis kraujospūdis sėdint (DKSs) buvo 95‑114 mmHg, sistolinis kraujospūdis sėdint (SKSs) – 140‑189 mmHg), metu 12 dvigubai koduoto gydymo savaičių SKSs, išmatuotas, kai vaistinio preparato poveikis buvo silpniausias, sumažėjo 5,4 mmHg daugiau, kai buvo vartojamas 10 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino dozių derinys, nei vartojant vien 10 mg lerkanidipino dozę (-7,7 mmHg ir -2,3 mmHg, p<0,001). Be to, taikant kombinuotąjį gydymą, DKSs, išmatuotas, kai vaistinio preparato poveikis buvo silpniausias, sumažėjo 2,8 mmHg daugiau, nei taikant monoterapiją (-7,1 mmHg ir -4,3 mmHg, p<0,001). Į kombinuotąjį gydymą reagavo reikšmingai daugiau pacientų nei į monoterapiją: 41% ir 24% (p< 0,001), vertinant SKSs, bei 35% ir 24% (p=0,032), vertinant DKSs. Didesnei procentinei kombinuotojo gydymo grupės pacientų daliai SKSs (39% ir 22%, p<0,001) ir DKSs (29% ir 19%, p=0,023) tapo normalus, palyginti su pacientais, kuriems buvo taikoma monoterapija. Šių tyrimų atvirosios ilgalaikio stebėjimo fazės metu buvo leidžiama didinti dozę iki 20 mg enalaprilio ir 10 mg lerkanidipino dozės, jeigu KS išlikdavo >140/90 mmHG. Dozę didinti prireikė 133 iš 221 paciento, o DKSs po dozės padidinimo tapo normalus trečdaliui šių pacientų.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Veikimo mechanizmas

Enalaprilio maleatas yra enalaprilio druska, dviejų aminorūgščių (L-alanino ir L-prolino) darinys. Angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) yra peptidildepetidazė, katalizuojanti angiotenzino I virtimą kraujagysles siaurinančia medžiaga angiotenzinu II. Absorbuotas enalaprilis hidrolizuojamas į enalaprilatą, kuris slopina AKF. Dėl AKF slopinimo plazmoje sumažėja angiotenzino II ir todėl padidėja renino aktyvumas plazmoje (kadangi nefunkcionuoja grįžtamasis renino išsiskyrimo slopinimas) bei sumažėja aldosterono sekrecija.

AKF yra identiškas kininazei II, todėl enalaprilis gali blokuoti ir stipriai kraujagysles atpalaiduojančio peptido bradikinino skilimą, tačiau tokio poveikio reikšmė gydomajam enalaprilio poveikiui dar neištirta.

Nors manoma, jog enalaprilio sukeliamas kraujospūdžio mažėjimas pirmiausia priklauso nuo renino, angiotenzino bei aldosterono sistemos slopinimo, enalaprilis antihipertenzinį poveikį sukelia ir pacientams, kurių organizme renino aktyvumas yra mažas.

Hipertenzija sergančiam pacientui pavartojus enalaprilio, kraujospūdis sumažėja ir gulint, ir stovint, o širdies susitraukimai reikšmingai nepadažnėja.

Simptominė ortostatinė hipotenzija pasitaiko nedažnai. Kai kuriems ligoniams optimali kraujospūdžio kontrolė pasiekiama tik po kelių gydymo savaičių. Staiga nutraukus enalaprilio vartojimą, kraujospūdis greitai nepadidėja.

Išgėrus vienkartinę enalaprilio dozę, veiksmingas AKF slopinimas paprastai prasideda po 2‑4 valandų. Antihipertenzinis poveikis dažniausiai pasireiškia per valandą, kraujospūdis labiausiai sumažėja po 4‑6 val. Veikimo trukmė priklauso nuo dozės dydžio, tačiau rekomenduojamos terapinės dozės sukeliamas antihipertenzinis bei hemodinamiką veikiantis poveikis išlieka mažiausiai 24 valandas.

Tiriant pirmine hipertenzija sergančių pacientų hemodinamiką, nustatyta, kad kraujospūdžio mažėjimas buvo susijęs su periferinių arterijų pasipriešinimo mažėjimu ir širdies išstumiamo kraujo tūrio didėjimu, širdies susitraukimų dažnis kito nedaug arba nekito visai. Pavartojus enalaprilio, didėjo inkstų kraujotaka, o glomerulų filtracijos greitis nepakito. Duomenų, kad organizme susilaikytų natris ar vanduo, nėra. Pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis prieš gydymą buvo mažas, jis paprastai padidėdavo.

Trumpalaikių tyrimų, kuriuose dalyvavo inkstų ligomis sergantys ligoniai (diabetikai arba nediabetikai), metu nustatyta, kad pavartojus enalaprilio sumažėja albuminurija, IgG išsiskyrimas su šlapimu ir bendras baltymo kiekis šlapime.

Lerkanidipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio antagonistas, slopinantis transmembraninį kalcio srautą į širdies ir lygiuosius raumenis. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl tiesioginio lygiųjų kraujagyslių raumenų atpalaidavimo, dėl kurio sumažėja bendrasis periferinis pasipriešinimas. Dėl didelio praeinamumo per membraną koeficiento lerkanidipinui būdingas pailgintas antihipertenzinis poveikis, o neigiamo inotropinio poveikio neatsiranda dėl didelio selektyvumo kraujagyslėms.

Kadangi lerkanidipinas plečia kraujagysles laipsniškai, hipertenzija sergantiems pacientams ūminė hipotenzija su refleksine tachikardija pasireiškė labai retai.

Kaip ir vartojant kitokių asimetrinių 1,4-dihidropiridinų, lerkanidipino antihipertenzinį poveikį daugiausia lemia jo (S) enantiomeras.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojant enalaprilio ir lerkanidipino, farmakokinetinės sąveikos nepastebėta.

Enalaprilio farmakokinetika

Absorbcija

Išgertas enalaprilis absorbuojamas greitai, didžiausia enalaprilio koncentracija serume atsiranda per valandą. Remiantis išsiskyrimu su šlapimu, nustatyta, kad iš išgerto enalaprilio maleato preparato absorbuojama maždaug 60% enalaprilio. Virškinimo trakte esantis maistas įtakos enalaprilio absorbcijai neturi.

Pasiskirstymas

Absorbuotas išgertas enalaprilis greitai ir ekstensyviai hidrolizuojamas į stiprų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių enalaprilatą. Išgėrus enalaprilio maleato preparato, didžiausia enalaprilato koncentracija serume atsiranda maždaug po 4 val. Kaupimuisi svarbus efektyvusis pusinės eliminacijos laikas, atitinkantis enalaprilato koncentraciją, nusistovi po keturių gydymo dienų.

Kai koncentracija terapinė, prie žmogaus plazmos baltymų prisijungia ne daugiau kaip 60% enalaprilato.

Biotransformacija

Duomenų apie kitokį reikšmingą enalaprilio metabolizmą, išskyrus virtimą enalaprilatu, nėra.

Eliminacija

Daugiausia enalaprilato iš organizmo išsiskiria pro inkstus. Didžioji dozės dalis išsiskiria su šlapimu enalaprilato (maždaug 40% dozės) ir nepakitusio enalaprilio (maždaug 20% dozės) pavidalu.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme enalaprilio bei enalaprilato ekspozicija būna didesnė. Vartojant po 5 mg enalaprilio kartą per parą, pacientų, sergančių lengvu arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu (kreatinino klirensas 40‑60 ml/min.), organizme enalaprilato AUC tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, būna maždaug dvigubai didesnis, negu pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme. Jei inkstų funkcijos sutrikimas sunkus (kreatinino klirensas ≤30 ml/min.), AUC padidėja maždaug 8 kartus. Kartotines enalaprilio maleato dozes vartojančių sunkiu inkstų nepakankamumu sergančių ligonių organizme efektyvusis pusinės enalaprilato eliminacijos laikas bei laikas, per kurį nusistovi pusiausvyrinė apykaita, pailgėja (žr. 4.2 skyrių).

Enalaprilatą iš sisteminės kraujotakos galima pašalinti dialize. Dializės metu jo klirensas yra 62 ml/min.

Žindymas

Po vienkartinės geriamosios 20 mg vaisto dozės pavartojimo vidutinis didžiausias enalaprilio kiekis penkių pagimdžiusių moterų piene buvo 1,7 mikrogramo/l (nuo 0,54 iki 5,9 mikrogramo/l), jis atsirado po vaistinio preparato pavartojimo praėjus 4‑6 valandoms. Vidutinis didžiausias enalaprilato kiekis piene buvo 1,7 mikrogramo/l (nuo 1,2 iki 2,3 mikrogramo/l), jis atsirado skirtingu laiku 24 valandų laikotarpiu. Atsižvelgiant į didžiausią kiekį piene, tik motinos pienu maitinamo kūdikio maksimali gaunama dozė būtų lygi maždaug 0,16% motinos suvartojamos pagal kūno svorį koreguotos dozės. Moters, 11 mėnesių kasdien gėrusios 10 mg enalaprilio paros dozę, piene didžiausias enalaprilio kiekis buvo 2 mikrogramai /l (praėjus 4 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo), enalaprilato - 0,75 mikrogramo/l (praėjus maždaug 9 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo). Bendras enalaprilio ir enalaprilato kiekis, nustatytas piene 24 valandų laikotarpiu, buvo atitinkamai 1,44 mikrogramo/l ir 0,63 mikrogramo/l. Enalaprilato kiekis piene tapo nenustatomas (<0,2 mikrogramo /l) praėjus 4 valandoms po vienkartinės 5 mg enalaprilio dozės pavartojimo vienai motinai ir po 10 mg dozės pavartojimo dviem motinoms.

Lerkanidipino farmakokinetika

Absorbcija

Absorbuojamas visas per burną pavartotas lerkanidipinas, didžiausias kiekis plazmoje atsiranda maždaug po 1,5 –3 valandų.

Dviem lerkanidipino enantiomerams būdingas panašus kiekio plazmoje profilis: laikas iki didžiausios koncentracijos plazmoje atsiradimo yra vienodas, o (S)-enantiomero didžiausia koncentracija plazmoje ir AUC yra vidutiniškai 1,2 karto didesni. Abiejų enantiomerų pusinės eliminacijos laikas yra beveik vienodas. In vivo šių dviejų enantiomerų virtimo vienas kitu nepastebėta.

Dėl ekstensyvaus metabolizmo pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu absoliutus po valgio vartojamo geriamojo lerkanidipino biologinis prieinamumas yra maždaug 10%. Vis dėlto sveikiems savanoriams vaistinio preparato išgėrus nevalgius, biologinis prieinamumas sumažėjo iki 1/3.

Jei lerkanidipino išgeriama praėjus ne daugiau kaip 2 valandoms po riebaus maisto suvartojimo, prieinamumas padidėja 4 kartus. Dėl šios priežasties vaistinio preparato reikia vartoti prieš valgį.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymas iš plazmos į audinius ir organus būna greitas ir ekstensyvus.

Prie plazmos baltymų jungiasi daugiau kaip 98% lerkanidipino. Kadangi pacientų, kuriems yra sunkus inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, plazmoje baltymų yra mažiau, laisvoji vaistinio preparato frakcija gali būti didesnė.

Biotransformacija

Lerkanidipinas ekstensyviai metabolizuojamas dalyvaujant CYP3A4; šlapime ir išmatose pirminės medžiagos nebūna. Lerkanidipinas daugiausia virsta į neaktyvius metabolitus ir maždaug 50% dozės išsiskiria su šlapimu.

In vitro tyrimų su žmogaus kepenų mikrosomomis metu nustatyta, kad lerkanidipinas šiek tiek slopina du fermentus CYP3A4 ir CYP2D6, kai koncentracija yra 160 ir 40 kartų didesnė už didžiausią kiekį plazmoje, atsirandantį pavartojus 20 mg dozę.

Be to, sąveikos tyrimų su žmonėmis metu nustatyta, kad lerkanidipinas neturi įtakos midazolamo (tipinio CYP3A4 substrato) arba metoprololio (tipinio CYP1D6 substrato) kiekiui plazmoje. Todėl nesitikima, kad terapinėmis dozėmis vartojamas lerkanidipinas slopins CYP3A4 arba CYP2D6 metabolizuojamų vaistinių preparatų biotransformaciją.

Eliminacija

Eliminacija daugiausia vyksta biotransformacijos būdu.

Apskaičiuotas vidutinis pusinės galutinės eliminacijos laikas yra 8–10 valandų, dėl didelio jungimosi su lipidų membranomis gydomasis poveikis tęsiasi 24 valandas. Kaupimosi po kartotinių dozių vartojimo nenustatyta.

Tiesinis/ netiesinis pobūdis

Vartojant lerkanidipino per burną, jo kiekis plazmoje nebūna tiesiogiai proporcingas dozei (kinetika netiesinio pobūdžio). Po 10 mg, 20 mg arba 40 mg suvartojimo didžiausios koncentracijos plazmoje santykis buvo 1:3:8, o ploto po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive santykis - 1:4:18; tai rodo progresuojantį metabolizmo pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu įsotinimą. Vadinasi, didinant dozę prieinamumas didėja.

Ypatingos populiacijos

Nustatyta, kad senyvų pacientų ir pacientų, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, organizme lerkanidipino farmakokinetika panaši į farmakokinetiką bendrojoje populiacijoje. Ligonių, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas ar kurie buvo gydomi dializėmis, organizme vaistinio preparato koncentracija buvo didesnė (maždaug 70%). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, lerkanidipino sisteminis biologinis prieinamumas tikriausiai padidėja, nes paprastai vaistinis preparatas būna ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Enalaprilio ir lerkanidipino derinys

Dviejų genotoksiškumo tyrimų metu galimas enalaprilio ir lerkanidipino fiksuotos dozių derinio toksiškumas buvo tiriamas su žiurkėmis, vaistinio preparato buvo girdoma iki 3 mėnesių. Derinio toksikologinės savybės nesiskyrė nuo atskirų veikliųjų medžiagų savybių.

Toliau pateikiami duomenys apie atskiras veikliąsias medžiagas (enalaprilį ir lerkanidipiną).

Enalaprilis

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai rodo, kad enalaprilis poveikio žiurkių vislumui ir reprodukcijai bei teratogeninio poveikio nesukelia. Žiurkių patelių, kurios enalaprilio pradėjo vartoti prieš suporavimą ir jo vartojo iki jauniklių atsivedimo, jauniklių laktacijos laikotarpiu nugaišo daugiau. Įrodyta, kad veiklioji medžiaga prasiskverbia per placentą ir išsiskiria į pieną. Nustatyta, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių klasės preparatai, vartojami antruoju ar trečiuoju nėštumo trimestrais, daro toksinį poveikį vėlyvajai vaisiaus raidai: vaisius gali žūti arba turėti sklaidos defektų, dažniausiai susijusių su kaukole. Taip pat pranešta apie toksinio poveikio vaisiui, augimo gimdoje sulėtėjimo ir atviro arterinio kanalo atvejus. Manoma, kad šiuos sklaidos defektus iš dalies sukelia tiesioginis AKF inhibitorių poveikis vaisiaus renino ir angiotenzino sistemai, iš dalies išemija, kurią sukelia patelės hipotenzija, sumažėjusi vaisiaus ir placentos kraujotaka bei deguonies bei maisto medžiagų perdavimas vaisiui.

Lerkanidipinas

Svarbus ilgalaikių tyrimų su žiurkėmis ir šunimis nustatytas poveikis buvo tiesiogiai ir netiesiogiai susijęs su žinomu didelių kalcio antagonistų dozių sukeliamu poveikiu: dažniausiai pasireiškė per stiprus farmakodinaminis poveikis.

Duomenų apie genotoksinį arba kancerogeninį lerkanidipino poveikį negauta.

Žiurkėms lerkanidipinas poveikio vaisingumui ar bendrajai dauginimosi funkcijai nesukėlė, tačiau didelės dozės sukėlė embrionų žūtį prieš implantaciją ir po jos bei vėlino vaisiaus vystymąsi. Žiurkėms ir triušiams teratogeninio poveikio neatsirado, tačiau kiti dihidropiridinai gyvūnams sukėlė teratogeninį poveikį. Didelės lerkanidipino dozės (12 mg/kg kūno svorio per parą) sukėlė distociją atsivedimo metu.

Lerkanidipino ir (arba) jo metabolitų pasiskirstymas vaikingų patelių organizme ir išsiskyrimas į pieną netirtas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Povidonas K30

Maleino rūgštis

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Laktozė monohidratas

Natrio stearilfumaratas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E171)

Talkas

Makrogolis 6000

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/Al/PVC-Al folijos lizdinės plokštelės: dėžutėje yra 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 arba 100 tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.