Celecoxib Ranbaxy

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Celecoxib Ranbaxy 100 mg kietosios kapsulės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje kapsulėje yra 100 mg celekoksibo.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje kapsulėje atitinkamai yra 21,5 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Kietoji kapsulė.

Matinės baltos arba beveik baltos spalvos kietosios želatinos kapsulės (dydis 4) su juodo rašalo įspaudomis „CC“ and dangtelio ir „100” ant kapsulės korpuso. Kapsulių viduje yra beveik balti granuliuoti milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Simptominis osteoartrito, reumatoidinio artrito ir ankilozinio spondilito gydymas.

Skirti pacientui selektyvų COX‑2 inhibitorių galima tik įvertinus bendrą riziką asmeniškai pacientui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Celecoxib Ranbaxy yra skirtas suaugusiesiems.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Kadangi didinant celekoksibo dozę ir vartojimo trukmę gresia didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, reikia vartoti vaisto kiek įmanoma trumpiau ir mažiausią veiksmingą paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptominiam gydymui ir kaip organizmas reaguoja į gydymą (žr. 4.3, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Osteoartritas: Paprastai rekomenduojama 200 mg paros dozę vartoti vieną kartą per parą arba padalyti į dvi dalis ir vartoti du kartus per parą. Jeigu paciento organizmo atsakomoji reakcija per silpna, dozę padidinus iki 200 mg du kartus per parą, veiksmingumas padidėja. Jei po dviejų savaičių ligonio būklė nepagerėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes.

Reumatoidinis artritas: Rekomenduojama pradinę 200 mg paros dozę padalyti į dvi dalis ir vartoti du kartus per parą. Jei reikia, vėliau dozę galima didinti ir vartoti 200 mg du kartus per parą. Jei po dviejų savaičių ligonio būklė nepagerėja, reikia apsvarstyti kitokias gydymo galimybes

Ankilozinis spondilitas: Įprasta rekomenduojama paros dozė yra 200 mg, kurią reikia vartoti vieną kartą per parą arba padalyti į dvi lygias dalis ir vartoti per du kartus. Pacientams, kurių simptomai malšinami nepakankamai, veiksmingumas gali padidėti padidinus dozę iki 400 mg, kuri geriama vieną kartą per parą arba, padalinus į dvi lygias dalis, išgeriama per du kartus. Jeigu po dviejų savaičių gydomasis poveikis nesustiprėja, reikia apsvarstyti kitas gydymo galimybes.

Didžiausia rekomenduojama dozė abiejų indikacijų atveju ‑ 400 mg per parą.

Senyviems (> 65 metų) pacientams:

Kaip ir jaunesniems suaugusiesiems, pradžioje vartojama 200 mg dozė per parą. Jei reikia, vėliau dozę galima didinti ir vartoti 200 mg du kartus per parą. Labai atsargiai vaistinį preparatą reikia vartoti senyviems pacientams, kurie sveria mažiau kaip 50 kg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi:

Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (albumino koncentracija kraujo serume – 25‑35 g/l), iš pradžių skiriama pusė rekomenduojamos vaistinio preparato dozės. Trūksta vaistinio preparato vartojimo kepenų ciroze sergantiems pacientams patirties (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi:

Rekomenduojama atsargiai celekoksibu gydyti pacientus, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, nes stokojama tokių ligonių gydymo patirties (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vaikų populiacija

Celekoksibas nėra skirtas vaikų populiacijai.

Pacientai, kurių organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas.

Jeigu atlikus genetinius tyrimus arba remiantis ankstesne CYP2C9 substratų vartojimo patirtimi nustatyta arba įtariama, kad CYP2C9 veikiamas metabolizmas paciento organizme yra silpnas, celekoksibą reikia vartoti atsargiai, nes padidėja nuo dozės priklausomo nepageidaujamo poveikio rizika. Apsvarsčius, dozę galima sumažinti iki pusės mažiausios rekomenduojamos dozės (žr. 5.2 skyrių).

Vartojimo būdas

Vartoti per burną.

Celecoxib Ranbaxy galima vartoti su maistu arba be jo.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Padidėjęs jautrumas sulfonamidams.

Aktyvi pepsinė opa arba kraujavimas iš virškinimo trakto (VT).

Astma, ūminis rinitas, nosies polipai, angioneurozinė edema, dilgėlinė arba kitokia alerginė reakcija, kurios buvo pavartojus acetilsalicilo rūgšties arba NVNU, įskaitant COX‑2 (ciklooksigenazės 2) inhibitorių.

Vaistinio preparato negalima vartoti besilaukiančioms ir vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms veiksmingu kontracepcijos metodu (žr. 4.6 skyrių). Celekoksibas sukėlė apsigimimų dviejų tirtų rūšių gyvūnams (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Galima rizika nėštumo metu žmogui, nežinoma, bet jos negalima paneigti.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija kraujo serume < 25 g/l arba ≥ 10 balų pagal Child-Pugh).

Kreatinino klirensas < 30 ml/min.

Uždegiminė žarnų liga.

Stazinis širdies nepakankamumas (II‑IV klasės pagal NYHA).

Nustatyta išeminė širdies liga, periferinių arterijų liga ir (arba) smegenų kraujotakos liga.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Poveikis virškinamajam traktui (VI)

Celekoksibą vartojusiems pacientams nustatyta viršutinės virškinimo trakto dalies komplikacijų, kartais mirtinų (perforacijos, opos arba kraujavimas [POK]). Rekomenduojama atsargiai vaistiniu preparatu gydyti pacientus, kuriems vartojant NVNU gresia didesnis virškinimo trakto komplikacijų pavojus: senyviems žmonėms, vartojantiems kartu kitų NVNU arba acetilsalicilo rūgštį arba pacientams, kurie anksčiau sirgo virškinimo trakto liga, pavyzdžiui, opalige arba VT kraujavimais.

Celekoksibą vartojant kartu su acetilsalicilo rūgštimi (net ir mažomis dozėmis) dar labiau padidėja nepageidaujamų reakcijų (virškinimo trakto opų ar virškinimo trakto komplikacijų) virškinimo trakte rizika.

Ilgalaikių klinikinių tyrimų, kurių metu buvo palygintas vienu metu vartojamų COX-2 inhibitorių ir acetilsalicilo rūgšties derinio su NVNU ir acetilsalicilo rūgšties derinio vartojimu, saugumo VT duomenys reikšmingai nesiskyrė (žr. 5.1 skyrių).

Vartojimas kartu su NVNU

Celekoksibo vartoti kartu su NVNU, kurių sudėtyje nėra acetilsalicilo rūgšties, negalima.

Poveikis širdies ir kraujagyslių veiklai

Ilgalaikių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenimis, 200 mg ir 400 mg celekoksibo dozę du kartus per parą vartojusiems asmenims, turėjusiems pavienių adenomatozinių polipų, palyginti su placebu, dažniau pasitaikė sunkių širdies ir kraujagyslių reiškinių, dažniausiai miokardo infarktas (žr. 5.1 skyrių).

Kadangi didinant celekoksibo dozę ir vartojimo trukmę gresia didesnė širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, reikia vartoti vaistą kiek įmanoma trumpiau ir mažiausią veiksmingą paros dozę. Būtina reguliariai įvertinti paciento, ypač sergančio osteoartritu, poreikį simptominiam gydymui ir kaip organizmas reaguoja į gydymą (žr. 4.2, 4.3, 4.8 ir 5.1 skyrius).

Pacientus, kuriems yra svarbių širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnių (pvz.: hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas, rūkymas), gydyti celekoksibu galima tik kruopščiai apsvarsčius (žr. 5.1 skyrių).

Selektyviųjų COX‑2 inhibitorių netinka vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies ir kraujagyslių trombembolinių ligų profilaktikai, nes jie neveikia trombocitų funkcijos. Taigi antitrombocitinio gydymo nutraukti negalima (žr. 5.1 skyrių).

Skysčių susilaikymas ir edema

Organizme pacientų, vartojančių celekoksibą, kaip ir kitų prostaglandinų sintezę slopinančių vaistinių preparatų, kaupiasi skysčiai bei pasireiškia edema. Rekomenduojama atsargiai celekoksibu gydyti pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, hipertenzija, sutrikusi kairiojo skilvelio veikla, bei tiems, kuriems edema atsirado dėl bet kurių kitų priežasčių, nes slopinant prostaglandinų sintezę, gali sutrikti inkstų funkcija ir organizme kauptis skysčiai. Taip pat rekomenduojama atsargiai celekoksibu gydyti pacientus, kurie vartoja diuretikų, bei tuos, kuriems dėl kokių nors priežasčių gresia hipovolemija.

Hipertenzija

Celekoksibas, kaip ir visi NVNU, gali pirmą kartą sukelti ar pasunkinti prieš gydymą buvusią hipertenziją bei skatinti kardiovaskulinių reiškinių padažnėjimą. Taigi, pradėjus gydyti celekoksibu ir reguliariai gydymo metu reikia atidžiai stebėti kraujospūdį.

Poveikis kepenims ir inkstams

Rekomenduojama atidžiai tikrinti senyvų pacientų būklę, nes jiems gresia didesnė inkstų, kepenų arba širdies veiklos sutrikimų rizika.

NVNU, įskaitant celekoksibą, gali daryti toksinį poveikį inkstams. Klinikinių tyrimų duomenimis, celekoksibo poveikis inkstams panašus į lyginamojo NVNU. Didesnė toksinio poveikio inkstams rizika yra tiems ligoniams, kurie serga inkstų funkcijos sutrikimu, širdies nepakankamumu, kepenų funkcijos sutrikimu, vartoja diuretikų, AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių antagonistų ir senyviems žmonėms. Tokius pacientus gydymo celekoksibu metu reikia atidžiai stebėti. NVNU vartojimą nutraukus, poveikis inkstams išnyksta ir inkstų funkcija paprastai tampa tokia, kokia buvo iki gydymo.

Vartojant celekoksibą, buvo keletas sunkių kepenų reakcijų, įskaitant žaibinį hepatitą (kai kurie atvejai buvo mirtini), kepenų nekrozės ir kepenų funkcijos nepakankamumo (kai kurie atvejai buvo mirtini arba prireikė kepenų persodinimo) atvejų. Iš šių atvejų, apie kurių pradžią buvo pranešta, dauguma sunkių kepenų reiškinių pasireiškė per vieną mėnesį po to, kai buvo pradėtas gydymas celekoksibu (žr. 4.8 skyrių).

Jei gydymo metu pablogėja kurios nors anksčiau minėtos paciento organų sistemos funkcija, reikia imtis atitinkamų priemonių ir apsvarstyti, ar reikia nutraukti celekoksibo vartojimą.

CYP inhibitoriai

Celekoksibas slopina CYP2D6. Nors toks poveikis nestiprus, tačiau kartais gali tekti mažinti kai kurių kartu vartojamų vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja CYP2D6, dozę (žr. 4.5 skyrių).

Pacientus, kurių organizme CYP2D9 metabolizuoja silpnai, gydyti preparatu reikia atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Odos arba sisteminės padidėjusio jautrumo reakcijos

Saugumo tyrimų po vaistinio preparato registracijos duomenimis, pacientams, vartojusiems celekoksibą, labai retai pasireiškė sunkių, kartais mirtinų odos reakcijų, įskaitant eksfoliacinį dermatitą, Stivenso ir Džonsono sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę (žr. 4.8 skyrių). Gydymo pradžioje tokių reakcijų tikimybė pacientui didesnė: daugeliu atvejų reakcijos prasideda per pirmąjį gydymo mėnesį. Pacientams, vartojusiems celekoksibą, pasireiškė sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų (anafilaksija ir angiodema) (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurie buvo alergiški sulfonamidams ir kitiems vaistiniams preparatams, gresia didesnė sunkių odos arba padidėjusio jautrumo reakcijų rizika (žr. 4.3 skyrių). Reikia nutraukti celekoksibo vartojimą, vos tik pasireiškus pirmiesiems odos išbėrimo, gleivinės pažeidimo ar kitiems padidėjusio jautrumo požymiams.

Bendri pažeidimai

Celekoksibas gali slėpti karščiavimą ir kitus uždegimo požymius.

Pacientams, kartu vartojusiems varfarino, buvo sunkių kraujavimo atvejų. Celekoksibą kartu su varfarinu ir kitais geriamaisiais antikoaguliantais reikia vartoti atsargiai (žr. 4.5 skyrių).

Celekoksibo 100 mg ir 200 mg kapsulėse yra laktozės (atitinkamai 149,7 mg ir 49,8 mg). Pacientams, kuriems yra paveldimas gliukozės netoleravimas, Lapp laktazės stoka ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija, šio vaistinio preparato vartoti negalima.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Farmakodinaminė sąveika

Rekomenduojama tirti, ypač pirmąsias kelias dienas nuo gydymo celekoksibu pradžios arba celekoksibo dozės pakeitimo, pacientų, kurie vartoja varfariną arba kitų antikoaguliantų, antikoaguliacinį aktyvumą, nes padidėja kraujavimo pavojus. Pacientams, vartojantiems geriamųjų antikoaguliantų, reikia atidžiai tirti protrombino laiką TNS, ypač pirmosiomis celekoksibo vartojimo dienomis ir keičiant celekoksibo dozę (žr. 4.4 skyrių). Dėl ilgo protrombino laiko pacientams, ypač senyviems, kurie vartojo celekoksibą kartu su varfarinu, prasidėjo kraujavimas, kartais pasibaigęs mirtimi.

NVNU gali slopinti diuretikų ir antihipertenzinių vaistinių preparatų poveikį. Vartojant NVNU, ūminio inkstų funkcijos sutrikimo, įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, rizika gali būti didesnė pacientams, kurie yra senyvi, kurių organizme trūksta skysčio (įskaitant vartojančius diuretikų) ar kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, jei kartu su NVNU, įskaitant celekoksibą, vartojama AKF inhibitorių ar angiotenzino II receptorių antagonistų. Taigi minėtus vaistinius preparatus vartoti kartu reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientas turi vartoti pakankamai skysčių, būtina nuolat stebėti jo inkstų funkciją pradėjus kartu vartoti minėtus vaistinius preparatus ir reguliariai tikrinti tęsiant gydymą. NVNU vartojimą nutraukus, poveikis inkstams išnyksta ir inkstų funkcija paprastai tampa tokia, kokia buvo iki gydymo.

28 dienas trukusio klinikinio tyrimo duomenimis, ambulatoriškai 24 valandas stebint pacientų, kurie sirgo lizinopriliu reguliuojama I ar II stadijos hipertenzija, kraujospūdį vartojant 200 mg celekoksibo dozę du kartus per parą, palyginti su placebu, nustatytas reikšmingas vidutinio paros sistolinio ar diastolio kraujospūdžio padidėjimas. Nustatyta, kad 48% pacientų, kurie vartojo 200 mg celekoksibo dozę du kartus per parą, per paskutinįjį apsilankymą nereagavo į gydymą lizinopriliu (nustatytas arba diastolinis kraujospūdis > 90 mmHg, arba diastolinis kraujospūdis padidėjo > 10%, palyginti su buvusiu prieš pradedant gydymą), palyginti su 27% pacientų, kurie vartojo placebą. Šis skirtumas buvo statistiškai reikšmingas.

Vartojant NVNU kartu su ciklosporinu arba takrolimuzu, didėja nefrotoksinis ciklosporino ir takrolimuzo poveikis. Reikia tirti inkstų funkciją pacientams, kurie vartoja celekoksibą kartu su minėtais vaistiniais preparatais.

Celekoksibą galima vartoti kartu su maža acetilsalicilo rūgšties doze, bet netinka jį vartoti vietoj acetilsalicilo rūgšties širdies bei kraujagyslių sistemos sutrikimų profilaktikai. Tyrimų duomenimis, kaip ir vartojant kitų NVNU, vieno celekoksibo sukeliamų virškinimo trakto opų ar kitų komplikacijų virškinimo trakte pavojus didėja, vartojant šį vaistinį preparatą kartu su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis (žr. 5.1 skyrių).

Farmakokinetinė sąveika

Celekoksibo poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Celekoksibas slopina CYP2D6. Vartojant celekoksibą, CYP2D6 metabolizuojamo dekstrometorfano koncentracija kraujo plazmoje padidėja 136%. Vartojant celekoksibą, gali smarkiai padidėti kartu vartojamų vaistinių preparatų, kuriuos metabolizuoja minėtas fermentas, koncentracija kraujo plazmoje. Pavyzdžiui, CYP2D6 metabolizuoja antidepresantus (triciklius ir SSRI), neuroleptikus, antiaritminius vaistinius preparatus ir kt. Pradėjus gydyti celekoksibu, kartais kai kurių CYP2D6 metabolizuojamų vaistinių preparatų jau nustatytą dozę tenka sumažinti, o nutraukus gydymą celekoksibu vėl padidinti.

Tyrimais in vitro nustatyta, kad celekoksibas silpnai slopina CYP2C19 katalizuojamą metabolizmą. Klinikinė šio in vitro nustatyto reiškinio svarba nežinoma. CYP2C19 metabolizuoja diazepamą, citalopramą ir imipraminą.

Sąveikos tyrimų duomenimis, celekoksibas nesukėlė kliniškai reikšmingų geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos pokyčių (1 mg noretisterono/35 mikrogramų etinilestradiolio).

Celekoksibas kliniškai reikšmingai neveikė tolbutamido (CYP2C9 substratas) ar glibenklamido farmakokinetikos.

Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų organizme celekoksibas nekeitė metotreksato, vartojamo doze, kuria gydomas reumatas, farmakokinetikos (klirenso plazmoje ar inkstuose). Visgi šiuos du vaistinius preparatus kartu vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti dėl galimo metotreksato toksinio poveikio.

Organizme sveikų asmenų, vartojančių 200 mg celekoksibo du kartus per parą kartu su 450 mg ličio du kartus per parą, ličio C_max padidėjo vidutiniškai 16%, o AUC 18%. Jei greta ličio preparatų pradedama gydyti celekoksibu arba jo vartojimas nutraukiamas, pacientą reikia nuodugniai ištirti.

Kitų vaistinių preparatų poveikis celekoksibui

Pacientų, kurių organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas, sisteminė celekoksibo ekspozicija būna didesnė, taigi vartojant kartu su CYP2C9 inhibitoriais, celekoksibo ekspozicija gali dar padidėti. Jeigu žinoma, kad paciento organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas, tokių vaistinių preparatus vartoti kartu negalima (žr. 4.2 ir 5.2 skyrių).

Kadangi celekoksibas daugiausiai metabolizuojamas CYP2C9, reikia vartoti tik pusę rekomenduojamos jo dozės pacientams, kurie gydomi flukonazolu. Vartojant vienkartinę 200 mg celekoksibo dozę kartu su stipriu CYP2C9 inhibitoriumi flukonazolu (200 mg vieną kartą per parą), celekoksibo C_max padidėjo 60%, o AUC 130%. Kartu vartojant CYP2C9 sužadinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, rifampiciną, karbamazepiną ir barbitūratų, gali sumažėti celekoksibo koncentracija plazmoje.

Nustatyta, kad ketokonazolas ar antacidiniai vaistiniai preparatai neveikia celekoksibo farmakokinetikos.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai buvo atlikti tik suaugusiesiems.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Su gyvūnais (žiurkėmis ir triušiais) atlikti tyrimai rodo, kad vaistinis preparatas daro toksinį poveikį reprodukcijai, įskaitant apsigimimus (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius). Prostaglandinų sintezės slopinimas gali neigiamai paveikti nėštumą. Remiantis epidemiologinių tyrimų duomenimis, ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu vartojus prostaglandinų sintezės inhibitorių padidėja savaiminio persileidimo pavojus. Tiriant gyvūnus nustatyta, kad skyrus prostaglandinų sintezės inhibitorių padaugėja netekčių prieš implantaciją ar po jos atvejų. Celekoksibas, kaip ir kiti prostaglandinų sintezę slopinantys vaistiniai preparatai, gali sukelti gimdos inerciją ir priešlaikinį arterinio latako užakimą trečią nėštumo trimestrą. Celekoksibo draudžiama vartoti nėščiosioms ir galinčioms pastoti moterims (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Jeigu moteris pastojo gydymo metu, celekoksibo vartojimą reikia nutraukti.

Žindymas

Tiriant žiurkes, nustatyta, kad celekoksibo koncentracija piene beveik prilygsta jo koncentracijai kraujo plazmoje. Nedidelio skaičiaus motinų, žindymo laikotarpiu vartojusių celekoksibą, stebėjimo duomenys rodo, kad labai mažas celekoksibo kiekis prasiskverbia į motinos pieną. Moterims, kurios vartoja celekoksibą, žindyti negalima.

Vaisingumas

Priklausomai nuo veikimo būdo, vartojant NVNU, įskaitant celekoksibą, kiaušidžių folikulai gali plyšti vėliau arba neplyšti, tai siejama su kai kurių moterų laikinu nevaisingumu.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientams, kuriems pavartojus celekoksibo, atsiranda svaigulys, svaigimas (vertigo) ar apima mieguistumas, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

1 lentelėje pagal organų sistemų klases ir dažnį išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios atspindi iš toliau nurodytų šaltinių gautus duomenis.

• Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos daugiau kaip 0,01% osteoartritu ir reumatoidiniu artritu sergančių ligonių bei dažniau, nei vartojant placebo, 12 placebu ir (arba) aktyviai kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu ne ilgiau kaip 12 savaičių vartojant 100‑800 mg celekoksibo paros dozę. Papildomuose tyrimuose, kurių metu buvo vartojama palyginamojo neselektyvaus NVNU, maždaug 7400 artritu sergančių ligonių vartojo iki 800 mg celekoksibo paros dozes, įskaitant maždaug 2300 pacientų, kurie buvo gydomi 1 metus ar ilgiau. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos vartojant celekoksibo šių papildomų tyrimų metu, atitiko 1 lentelėje išvardytas reakcijas, nustatytas osteoartritu ir reumatoidiniu artritu sergantiems ligoniams.
• Nepageidaujamos reakcijos, kurių dažniau atsirado 400 mg celekoksibo paros doze gydomiems pacientams, palyginti su vartojusiais placebo, iki 3 metų trukusių ilgalaikės polipų profilaktikos tyrimų (APC ir PreSAP tyrimų, žr. 5.1 skyriaus „Farmakodinaminės savybės“ poskyrį „Kardiovaskulinis saugumas – ilgalaikiai tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems diagnozuota sporadinių adenomatozinių polipų“) metu.
• Stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką laikotarpiu (apskaičiuota, kad jo metu celekoksibu buvo gydyta >70 milijonų pacientų; buvo vartojamos įvairios dozės, buvo įvairi gydymo trukmė ir įvairios indikacijos) remiantis spontaniniais pranešimais nustatytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą. Rinkodaros teisės turėtojui pranešta ne apie visas nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą ir todėl ne visos jos buvo įtrauktos į saugumo duomenų bazę, vadinasi, šių reakcijų dažnio tiksliai nustatyti negalima.

1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos celekoksibo klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo rinkai

Galutiniais (pripažintais) APC ir PreSAP tyrimų duomenimis (jungtiniais abiejų tyrimų duomenimis, šių tyrimų rezultatai pateikti 5.1 skyriuje), ne ilgiau kaip trejus metus 400 mg celekoksibo paros doze gydytų pacientų grupėje, palyginti su vartojusiais placebo, miokardo infarkto atvejų padaugėjo 7,6 atvejo 1000 pacientų (nedažni), insulto atvejų nepadaugėjo (insulto tipai neišskirti).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Klinikinių perdozavimo požymių nenustatyta. Sveikiems žmonėms vienkartinės iki 1200 mg ir kartotinės iki 1200 mg dozes du kartus per parą, vartotos 9 dienas, kliniškai reikšmingo nepageidaujamo poveikio nesukėlė. Įtarus perdozavimą, skiriamos palaikomosios priemonės, pavyzdžiui, plaunamas skrandis, stebima organizmo būklė ir, jeigu reikia, skiriamas simptominis gydymas. Dializė neefektyvi, nes celekoksibas stipriai susijungia su baltymais.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai nuo uždegimo ir reumato, nesteroidiniai preparatai, koksibai, ATC kodas – M01AH01.

Veikimo mechanizmas

Celekoksibas, vartojant gydomąją dozę (200‑400 mg per parą), yra aktyvus selektyvusis ciklooksigenazės 2 (COX‑2) inhibitorius. Sveikiems savanoriams tokios vaistinio preparato dozės statistiškai reikšmingai neslopino COX‑1 (tirtas tromboksano B2 [TxB2] sintezės slopinimas ex vivo).

Farmakodinaminis poveikis

Ciklooksigenazė skatina prostaglandinų sintezę. Žinomos dvi fermento izoformos — COX‑1 ir COX‑2. Izoformą COX‑2 aktyvuoja uždegiminiai dirgikliai, ji pirmiausia skatina prostanoidinių skausmo, uždegimo ir karščiavimo mediatorių sintezę. Be to, COX‑2 daro įtaką ovuliacijai, implantacijai ir arterinio latako užakimui, reguliuoja inkstų funkciją ir centrinės nervų sistemos funkcijas (karščiavimo sužadinimą, skausmo jutimą, pažintinę funkciją). Galbūt ji skatina gyti opas. COX‑2 nustatyta audiniuose aplink žmogaus skrandžio opą, tačiau neįrodyta, kad ji skatintų opos gijimą.

Skirtingas NVNU slopinančių COX‑1 ir selektyviųjų COX‑2 inhibitorių poveikis trombocitų funkcijai gali būti kliniškai reikšmingas tais atvejais, kai yra trombembolinių komplikacijų pavojus. Selektyvieji COX‑2 inhibitoriai mažina sisteminio (taigi galbūt ir endotelinio) prostaciklino susidarymą, neveikdamas trombocitų tromboksanui.

Celekoksibas yra pirazolas su pakeista diarilo grupe, cheminiu požiūriu panašus į kitus ne arilamino sulfonamidus (pvz., tiazidą, furozemidą), bet skiriasi nuo arilamino sulfonamidų (pvz., sulfametoksizolio, kitų sulfonamidinių antibiotikų).

Vartojant dideles celekoksibo dozes, nustatytas nuo dozės priklausomas poveikis TxB₂ susidarymui. Tačiau nedidelio kartotinių dozių tyrimo duomenimis, sveikų asmenų organizme tris kartus per parą vartojama 600 mg celekoksibo dozė, palyginti su placebu, neveikė trombocitų agregacijos ir kraujavimo laiko.

Klinikinis veiksminguma ir saugumas

Atlikti keli klinikiniai celekoksibo veiksmingumo ir saugumo tyrimai, kurių metu buvo gydomi osteoartritu, reumatoidiniu artritu ir ankiloziniu spondilitu sergantys pacientai. Gydymo celekoksibu poveikis uždegimui ir skausmui įvertintas 12 savaičių trukmės placebu ir (arba) aktyviai kontroliuojamais tyrimais, kuriuose dalyvavo maždaug 4200 kelio ir klubo osteoartritu sergančių pacientų, ir 24 savaičių trukmės tokiais pat tyrimais, kuriuose dalyvavo apie 2100 pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu. 200‑400 mg celekoksibo paros dozė per 24 valandas sumažino skausmą. Atlikti 12 savaičių placebu ir aktyviai kontroliuojamieji ankilozinio spondilito simptominio gydymo celekoksibu tyrimai, kuriuose 896 pacientų. Šių tyrimų metu 100 mg celekoksibo dozė du kartus per parą, 200 mg celekoksibo dozė kiekvieną dieną, 200 mg celekoksibo dozė du kartus per parą ir 400 mg celekoksibo dozė kiekvieną dieną parodė žymų skausmo sumažėjimą, bendrą ligos aktyvumo sumažėjimą ir funkcijos pagerėjimą sergant ankiloziniu spondilitu.

Maždaug 4500 opų neturėję pacientai dalyvavo penkiuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuosiuose dvigubai akluose tyrimuose (skirta nuo 50 mg iki 400 mg celekoksibo dozė du kartus per parą), kurių metu atlikta planinė viršutinės virškinimo trakto dalies endoskopija. 12 savaičių trukusių endoskopijos tyrimų duomenimis, pacientams, vartojusiesiems celekoksibą (100‑800 mg per parą), skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų pavojus buvo reikšmingai mažesnis nei vartojusiesiems naprokseną (1000 mg per parą) ir ibuprofeną (2400 mg per parą). Celekoksibo ir diklofenako (150 mg per parą) lyginamieji duomenys prieštaringi. Dviejų 12 savaičių trukmės tyrimų duomenimis, endoskopijos būdu diagnozuoto skrandžio ir dvylikapirštės žarnos išopėjimo dažnumas grupėse pacientų, vartojusių placebą, 200 mg bei 400 mg celekoksibo du kartus per parą, skyrėsi nereikšmingai.

Ilgame perspektyviajame saugumo tyrime (6‑15 mėnesių trukmės CLASS tyrimas) dalyvavo 5800 osteoartritu ir 2200 reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. Vieni jų gydyti 400 mg celekoksibo doze du kartus per parą (atitinkamai 4 ir 2 kartus didesnė už rekomenduojamą osteoartritui ir reumatoidiniam artritui gydyti), kiti 800 mg ibuprofeno tris kartus per parą, treti 75 mg diklofenako du kartus per parą (abiejų vaistinių preparatų dozė gydomoji). 22 procentai pacientų daugiausia širdies ir kraujagyslių sutrikimų profilaktikai kartu gėrė mažą acetilsalicilo dozę (≤ 325 mg per parą). Pirminis įvertis rodo, kad opų komplikacijų (kraujavimas iš virškinimo trakto, perforacija ar nepraeinamumas) dažnumas celekoksibo, ibuprofeno ir diklofenako grupėse skyrėsi statistiškai nereikšmingai. Jungtinėje NVNU grupėje statistiškai reikšmingo opų komplikacijų skirtumo nebuvo (santykinė rizika 0,77, 95% PI 0,41‑1,46, remiantis viso tyrimo duomenimis). Jungtinis įvertis rodo, kad opų komplikacijų ir simptomų celekoksibo grupėje buvo reikšmingai mažiau nei NVNU grupėje (santykinė rizika 0,66, 95% PI 0,45‑0,97), bet ne tarp celekoksibo ir diklofenako. Tiems pacientams, kurie vartojo celekoksibą kartu su maža acetilsalicilo doze, opų komplikacijų buvo 4 kartus dažniau nei vartojusiesiems vien celekoksibą. Kartojant hemoglobino koncentracijos tyrimą nustatyta, kad pacientams, kurie vartojo celekoksibą, kliniškai reikšmingai hemoglobino koncentracija sumažėjo (> 2 g/dl) rečiau nei NVNU vartojusiųjų grupėje (santykinė rizika 0,29, 95% PI 0,17‑0,48). Šio reiškinio pavojus vartojant celekoksibą mažesnis ir tais atvejais, kai kartu geriama acetilsalicilo rūgšties, ir tais, kai negeriama.

Perspektyviojo atsitiktinių imčių 24 savaičių saugumo tyrimo, kuriame dalyvavo ≥ 60 metų pacientai arba pacientai, kuriems anksčiau buvo diagnozuotos skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opos (išskyrus vartojančius ASA), duomenimis, procentinė pacientų, kurių hemoglobino koncentracija (≥ 2 g/dl) ir (arba) hematokritas (≥ 10%) sumažėjo dėl diagnozuoto arba įtariamo VT sutrikimo, dalis buvo mažesnė pacientų, gydytų 200 mg celekoksibo doze vieną kartą per parą (n = 2238) grupėje, palyginti su pacientais, kurie vartojo 75 mg diklofenako SR dozę du kartus per parą kartu su 20 mg omeprazolo vieną kartą per parą (n = 2246) (0,2%, palyginti su 1,1% dėl diagnozuoto VT sutrikimo, p = 0,004, 0,4%, palyginti su 2,4% dėl įtariamo VT sutrikimo, p = 0,0001).

Kliniškai pasireiškusių VT komplikacijų, pavyzdžiui, prakiurimo, nepraeinamumo ar kraujavimo, dažnis buvo labai mažas ir gydymo grupėse nesiskyrė (4‑5 atvejai kiekvienoje grupėje).

Ilgalaikiai kardiovaskulinio saugumo tyrimai, kuriuose dalyvavo asmenys, kuriems diagnozuota pavienių adenomatozinių polipų

Atlikti du celekoksibo tyrimai, kuriuose dalyvavo asmenys, kuriems diagnozuota pavienių adenomatozinių polipų, t. y. adenomų profilaktikos celekoksibu tyrimas (angl. Adenoma Prevention with Celecoxib APC) ir pavienių adenomatozinių polipų profilaktikos celekoksibu tyrimas (angl. Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps, PreSAP). APC tyrimo duomenimis, vartojant celekoksibą, palyginti su placebu, per 3 tyrimo metus nuo dozės priklausomo jungtinės kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ar insulto (diagnozuotų atvejų) vertinamosios baigties padidėjimo nenustatyta. PreSAP tyrimas statistiškai reikšmingo tos pačios jungtinės vertinamosios baigties rizikos padidėjimo neparodė.

APC tyrimo duomenimis, jungtinės kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto ar insulto (diagnozuotų atvejų) vertinamosios baigties santykinė rizika vartojant 400 mg celekoksibo dozę du kartus per parą, palyginti su placebu, buvo 3,4 (95% PI 1,4‑8,5), o vartojant 200 mg celekoksibo dozę du kartus per parą - 2,8 (95% PI 1,1‑7,2). Šios vertinamosios baigties kaupimosi dažnis per 3 metus buvo atitinkamai 3,0% (20 iš 671 asmens) ir 2,5% (17 iš 685 asmenų), palyginti su 0,9% (6 iš 679 asmenų). Padidėjimą abiejų celekoksibo dozių grupėse, palyginti su placebo grupe, daugiausiai lėmė miokardo infarkto padažnėjimas.

PreSAP tyrimo duomenimis, tos pačios jungtinės (diagnozuotų atvejų) vertinamosios baigties santykinė rizika vartojant 400 mg celekoksibo vieną kartą per parą, palyginti su placebu, buvo 1,2 (95% PI 0,6‑2,4). Šios vertinamosios baigties kaupimosi dažnis per 3 metus buvo atitinkamai 2,3% (21 iš 933 asmenų) ir 1,9% (12 iš 628 asmenų). Miokardo infarkto (diagnozuotų atvejų) dažnis vartojant 400 mg celekoksibo vieną kartą per parą buvo 1,0% (9 iš 933 asmenų), o vartojant placebą - 0,6% (4 iš 628 asmenų).

Trečiasis ilgalaikis Alzheimerio ligos priešuždegiminės profilaktikos tyrimas (angl. The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial, ADAPT) žymaus kardiovaskulinės rizikos padidėjimo vartojant 200 mg celekoksibo du kartus per parą, palyginti su placebu, neparodė. Panašios vertinamosios baigties (kardiovaskulinės mirties, miokardo infarkto, insulto) santykinė rizika vartojant 200 mg celekoksibo du kartus per parą, palyginti su placebu, buvo 1,14% (95% PI 0,61‑2,12). Miokardo infarkto dažnis vartojant 200 mg celekoksibo du kartus per parą buvo 1,1% (8 iš 717 pacientų), palyginti su 1,2% (13 iš 1070 pacientų) placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija:

Celekoksibas gerai absorbuojamas ir didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje susidaro maždaug po 2‑3 valandų. Celekoksibas, vartojamas su maistu (labai riebiu), absorbuojamas maždaug viena valanda ilgiau.

Pasiskirstymas:

Kai kraujo plazmoje susidaro gydomoji celekoksibo koncentracija, apie 97% vaistinio preparato jungiasi su plazmos baltymais, bet nesijungia su eritrocitais.

Metabolizmas:

Daugiausia celekoksibo metabolizuojama, veikiant citochromo P450 izofermentams. Žmogaus plazmoje nustatyti trys metabolitai, kurie neslopina COX-1 ar COX-2, tai pirmiausia alkoholiai, atitinkantys karboksilo rūgštį ir konjuguoti su gliukuronidu.

Dėl genetinio citochromo P450 2C9 polimorfizmo kai kurių asmenų, pavyzdžiui, kurių organizme yra homozigotinis CYP2C9*3 polimorfizmas, organizme šių fermentų aktyvumas būna mažesnis

Farmakokinetikos tyrimo, kurio metu sveiki savanoriai, kuriems nustatytas CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ar CYP2C9*3/*3 genotipas, vartojo 200 mg celekoksibo dozę vieną kartą per parą, duomenimis, 7-tą parą CYP2C9*3/*3 genotipą turinčių asmenų organizme celekoksibo vidutiniai C_max ir AUC_0-24 buvo atitinkamai 4 ir 7 kartus didesni, palyginti su kitais genotipais. Trys atskiri vienos dozės tyrimai, kuriuose dalyvavo iš viso 5 CYP2C9*3/*3 genotipą turintys asmenys, kurių organizme vienkartinės dozės AUC_0-24 padidėjo maždaug 3 kartus, palyginti su asmenų, kurių organizme metabolizmas normalus. Nustatyta, kad skirtingose etninėse grupėse homozigotinio *3/*3 genotipo dažnis yra 0,3‑1,0%.

Jeigu remiantis ankstesne CYP2C9 substratų vartojimo patirtimi, įtariama, kad paciento organizme CYP2C9 veikiamas metabolizmas yra silpnas, celekoksibą vartoti reikia atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Kliniškai reikšmingų farmakokinetikos savybių skirtumų juodosios ir baltosios rasės pacientų organizme nenustatyta.

Senyvų moterų (> 65 metų) kraujo plazmoje susidaro maždaug 100% didesnė celekoksibo koncentracija.

Pacientų, kuriems yra nesunkus kepenų funkcijos sutrikimas, celekoksibo C_max kraujo plazmoje 53%, o AUC 26% didesnė, palyginti su susidarančia sveikų asmenų kraujyje. Rodmenys pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, atitinkamai 41% ir 146%. Metabolizmo pajėgumas pacientų, sergančių nesunkiu ir vidutinio sunkumo kepenų sutrikimu, organizme susijęs su albumino koncentracija. Pacientus, kurie serga vidutinio sunkumo kepenų sutrikimu (albumino koncentracija kraujo serume 25‑35 g/l), reikia pradėti gydyti puse rekomenduojamos dozės. Netirti pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (albumino koncentracija kraujo serume < 25 g/l), todėl jiems vartoti celekoksibą draudžiama.

Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gydymo celekoksibu patirties stinga. Celekoksibo farmakokinetika organizme ligonių, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, netirta, bet tikėtina, kad ji labai pakinta. Taigi, jei paciento inkstų funkcija sutrikusi, vaistiniu preparatu reikia gydyti atsargiai. Pacientams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, vaistinį preparatą vartoti draudžiama.

Eliminacija

Celekoksibas daugiausia eliminuojamas vykstant metabolizmui. Mažiau kaip 1% dozės nepakitusio vaistinio preparato forma išsiskiria su šlapimu. Įvairių žmonių organizme celekoksibo ekspozicija gali skirtis apie 10 kartų. Gydomųjų celekoksibo dozių farmakokinetika nuo dozės ir laiko nepriklauso. Pusinės eliminacijos laikas yra 8‑12 valandų. Pusiausvyrinė apykaita kraujo plazmoje nusistovi per 5 gydymo dienas. Farmakologinį poveikį sukelia nepakitęs vaistinis preparatas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastiniais vaistinio preparato toksinio poveikio embrionui ir vaisiui tyrimais nustatyta, kad parenteraliai duodant žiurkėms maždaug 5 kartus, o triušiams maždaug 3 kartus didesnę paros dozę už didžiausią rekomenduojamą žmogui (400 mg), žiurkių jaunikliams pasireiškė nuo dozės priklausoma diafragmos išvarža, o triušių širdies bei kraujagyslių sistemos sklaidos ydų. Tiriant vaistinio preparato toksinį poveikį žiurkėms perinataliniu, postnataliniu bei organogenezės laikotarpiais, taip pat nustatyta diafragmos išvarža. Mažiausia šio tyrimo metu duota parenterinė paros dozė, sukėlusi minėtą apsigimimą vienam gyvūnui, buvo 3 kartus didesnė už didžiausią rekomenduojamą žmogui.

Duodant celekoksibo gyvūnams ankstyvuoju embrioniniu laikotarpiu, įvyko persileidimų prieš implantaciją ir po jos. Manoma, kad toks poveikis pasireiškia dėl slopinamos prostaglandinų sintezės.

Celekoksibo patenka į žiurkės pieną. Tiriant žiurkes perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiais, nustatyta, kad vaistinis preparatas sukelia toksinį poveikį jų jaunikliams.

Remiantis įprastiniais kartotinių dozių toksinio, genotoksinio arba kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, kitokio žmogui žalingo poveikio nenustatyta, išskyrus tą, kuris aprašytas kituose vaistinio preparato charakteristikų santraukos skyriuose. Dvejus metus trukusių vaistinio preparato toksinio poveikio tyrimų duomenimis, žiurkių patinams, gavusiems dideles vaistinio preparato dozes, padaugėjo neadrenalinių trombozių.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Kapsulės turinys

Laktozė monohidratas

Povidonas (PVP K30)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (Aerosil 200)

Natrio laurilsulfatas

Kroskarmeliozės natrio druska (Ac-di-sol)

Magnio stearatas

Kapsulės apvalkalas

Želatina

Natrio laurilsulfatas

Titano dioksidas (E 171)

Spausdinimo rašalas

Šelakas

Propilenglikolis

Juodasis geležies oksidas (E172)

Kalio hidrochloridas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/Aclar-Al lizdinės plokštelės.

Celecoxib Ranbaxy 100 mg ir 200mg kapsulės yra tiekiamos kartono dėžutėmis po 10, 20, 30 arba 40 kapsulių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.