Elfimest

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Elfimest 20 mg skrandyje neirios tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje skrandyje neirioje tabletėje yra 20 mg ezomeprazolo (atitinkančio 21,75 mg ezomeprazolo magnio druskos dihidrato).

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: kiekvienoje skrandyje neirioje tabletėje yra ne daugiau kaip 5,65 mg sacharozės.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Skrandyje neiri tabletė.

Šviesiai rožinės spalvos, elipsės formos, abipusiai išgaubtos, plėvele dengtos tabletės, 6,55 mm pločio ir 13,6 mm ilgio.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Suaugusių žmonių refliukso simptomų (pvz., rėmens ir rūgšties regurgitacijos) trumpalaikis gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Rekomenduojama dozė - 20 mg ezomeprazolo (viena tabletė) kartą per parą.

Kad simptomai palengvėtų, tabletes gali prireikti vartoti 2–3 paras iš eilės. Gydymo trukmė yra ne ilgesnė kaip 2 savaitės. Simptomams visiškai išnykus, gydymą reikia nutraukti.

Jeigu per 2 savaičių nepertraukiamą gydymą simptomai neišnyksta, pacientas turi kreiptis į gydytoją.

Ypatingos populiacijos

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozę koreguoti nebūtina. Kadangi pacientų, sergančių sunkiu inkstų nepakankamumu, gydymo patirtis yra ribota, šiuos pacientus reikia gydyti atsargiai (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozę koreguoti nebūtina. Vis dėlto pacientams, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas, prieš šio vaistinio preparato vartojimą būtinas gydytojo patarimas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyviems (≥ 65 metų) pacientams

Senyviems pacientams dozę koreguoti nebūtina.

Vaikų populiacija

Jaunesnei kaip 18 metų vaikų populiacijai indikacijai „Trumpalaikis refliukso simptomų (pvz., rėmens ir rūgšties atpylimo) gydymas“ tinkamo Elfimest vartojimo nėra.

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą tabletę, užgeriant puse stiklinės vandens. Tablečių negalima nei kramtyti, nei traiškyti.

Kitoks pasirinkimas - tabletę galima disperguoti pusėje stiklinės negazuoto vandens. Kitokie skysčiai netinka, kadangi juose gali ištirpti skrandyje neirus dangalas. Vandenį reikia maišyti, kol tabletė suirs. Skystį su granulėmis būtina išgerti tuoj pat arba per 30 minučių. Stiklinę reikia praskalauti puse stiklinės vandens ir jį išgerti. Granulių negalima nei kramtyti, nei traiškyti.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Derinimas su nelfinaviru (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji

Pacientus reikia informuoti, kad kreiptųsi į gydytoją, jeigu:

• jie patiria nenumatytai ženklų kūno svorio mažėjimą, pasikartojantį vėmimą, disfagiją, vėmimą krauju ar meleną arba jeigu įtariama ar diagnozuojama skrandžio opa, kadangi būtina ištirti, ar nėra piktybinės ligos, nes gydymas ezomeprazolu gali palengvinti jos simptomus ir uždelsti diagnozės nustatymą;
• jie anksčiau sirgo skrandžio opa arba patyrė virškinimo trakto operaciją;
• jiems 4 savaites arba ilgiau buvo taikomas nepertraukiamas simptominis nevirškinimo arba rėmens gydymas;
• jie serga gelta arba sunkia kepenų liga;
• jie yra vyresni kaip 55 metų ir turi naujų arba neseniai pakitusių simptomų.

Pacientai, kurių pasikartojantys nevirškinimo ar rėmens simptomai ilgalaikiai, turi reguliariais intervalais lankytis pas savo gydytoją. Ypač vyresni negu 55 metų pacientai, kasdien vartojantys nereceptinių vaistinių preparatų nuo nevirškinimo arba rėmens, turi informuoti savo gydytoją arba vaistininką.

Kaip profilaktinį vaistinį preparatą Elfimest pacientai neturi vartoti.

Gydymas protonų siurblio inhibitoriais gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų, tokių kaip Salmonella ir Campylobacter, o ligoninėje gulintiems pacientams - galbūt ir Clostridium difficile riziką (žr. 5.1 skyrių).

Pacientai, kuriems reikia atlikti endoskopiją ar urėjos kvapo iš burnos tyrimą, turi pasitarti su savo gydytoju, prieš pradėdami vartoti šio vaistinio preparato.

Derinimas su kitais vaistiniais preparatais

Kartu su atazanaviru ezomeprazolo vartoti nerekomenduojama (žr. 4. 5 skyrių). Nusprendus, kad gydymas atazanaviro ir protonų siurblio inhibitoriaus (PSI) deriniu yra neišvengiamas, rekomenduojamas atidus klinikinis stebėjimas, jei kartu su 100 mg ritonaviro doze vartojama atazanaviro dozė didinama iki 400 mg. 20 mg ezomeprazolo dozės didinti negalima.

Ezomeprazolas yra CYP 2C19 inhibitorius. Pradedant ir baigiant gydyti ezomeprazolu, reikia turėti omenyje sąveikos su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP 2C19, galimumą. Buvo pastebėta sąveika tarp klopidogrelio ir ezomeprazolo. Klinikinė šios sąveikos reikšmė yra neaiški. Ezomeprazolo derinimas su klopidogreliu turėtų būti trukdomas (žr. 4.5 skyrių).

Kitų PSI arba H₂ receptorių blokatorių kartu su ezomeprazolu pacientams vartoti negalima.

Sacharozė

Šio vaistinio preparato sudėtyje yra cukraus (sacharozės) rutuliukų. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - fruktozės netoleravimas, gliukozės ar galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius.

Įtaka laboratoriniams tyrimams

Chromogranino A (CgA) kiekio padidėjimas gali kenkti neuroendokrininių navikų tyrimams. Kad šio kenkimo būtų galima išvengti, ezomeprazolo vartojimą reikia laikinai sustabdyti likus penkioms paroms iki CgA kiekio matavimą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Ezomeprazolo įtaka kitų vaistinių preparatų farmakokinetikai

Kadangi ezomeprazolas yra vienas iš omeprazolo enantiomerų, priimtina informuoti apie pastebėtas omeprazolo sąveikas.

Proteazės inhibitoriai

Gauta pranešimų apie omeprazolo sąveiką su kai kuriais proteazės inhibitoriais. Be šių aprašytų sąveikų, klinikinė sąveikos reikšmė ir mechanizmai žinomi ne visada. Skrandžio pH padidėjimas omeprazolo vartojimo metu gali keisti proteazės inhibitorių absorbciją. Kiti galimi sąveikos mechanizmai yra susiję su CYP 2C19 slopinimu.

Stebėtas kartu su omeprazolu vartojamo atazanaviro ir nelfinaviro kiekio kraujo serume sumažėjimas, todėl šių vaistinių preparatų kartu vartoti nerekomenduojama. Sveikų savanorių, kartu su 300 mg atazanaviro/100 mg ritonaviro vartojusių po 40 mg omeprazolo kartą per parą, organizme gerokai sumažėjo atazanaviro ekspozicija (AUC, C_max ir C_min sumažėjo maždaug 75%). Atazanaviro dozės padidinimas iki 400 mg omeprazolo įtakos atazanaviro ekspozicijai nekompensavo. Sveikiems savanoriams omeprazolo vartojimas (20 mg kartą per parą kasdien) kartu su 400 mg atazanaviro/100 mg ritonaviro lėmė atazanaviro ekspozicijos sumažėjimą maždaug 30%, palyginti su ekspozicija, atsirandančia 300 mg atazanaviro/100 mg ritonaviro (kasdien) vartojant be omeprazolo (20 mg kasdien). Omeprazolo vartojant (40 mg kasdien) kartu su nelfinaviru, vidutinis nelfinaviro AUC, C_max ir C_min sumažėjo 36–39%, o farmakologiškai aktyvaus jo metabolito M8 vidutinis AUC, C_max ir C_min sumažėjo 75–92%. Kadangi omeprazolo ir ezomeprazolo farmakodinaminis poveikis ir farmakokinetinės savybės savybės yra panašūs, ezomeprazolo vartoti kartu su atazanoviru nerekomenduojama, vartoti kartu su nelfinaviru - draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Kartu su omeprazolu (40 mg kasdien) vartojamo sakvinaviro (derinamo su ritonaviru) kiekis kraujo serume padidėjo 80–100%. Omeprazolas (20 mg kasdien) kartu vartojamo darunaviro (derinamo su ritonaviru) ar amprenaviro (derinamo su ritonaviru) ekspozicijai įtakos nedarė. Ezomeprazolas (20 mg kasdien) kartu vartojamo amprenaviro (derinamo arba nederinamo su ritonaviru) ekspozicijai įtakos nedarė. Omeprazolas (40 mg kasdien) kartu vartojamo lopinaviro (derinamo su ritonaviru) ekspozicijai įtakos nedarė.

Metotreksatas

Buvo pastebėta, kad gydymo metotreksato ir PSI deriniu metu kai kurių pacientų organizme padidėja metotreksato kiekis. Gydant didele metotreksato doze, ezomeprazolo vartojimą gali reikėti laikinai nutraukti.

Takrolimuzas

Buvo pastebėta, kad ezomeprazolas didina kartu vartojamo takrolimuzo kiekį kraujo serume. Reikia sustiprinti takrolimuzo koncentracijos ir inkstų funkcijos (kreatinino klirenso) stebėjimą, prireikus - koreguoti takrolimuzo dozavimą.

Vaistiniai preparatai, kurių absorbcija priklauso nuo pH

Skrandžio rūgšties išsiskyrimo sumažėjimo ezomeprazolo ar kitų PSI vartojimo metu gali didinti arba mažinti vaistinių preparatų, kurių absorbcija priklauso nuo skrandžio pH, absorbciją. Gydymo ezomeprazolu metu vaistinių preparatų, tokių kaip ketokonazolas, itrakonazolas ir erlotinibas, absorbcija gali sumažėti, o digoksino padidėti.

Sveikų savanorių, kartu su omeprazolu (20 mg per parą) vartojusių digoksino, organizme biologinis digoksino prieinamumas padidėjo 10% (dviem iš 10 asmenų padidėjo net 30%). Toksinis digoksino poveikis pasireiškė retai. Vis dėlto senyvus pacientus didele ezomeprazolo doze reikia gydyti atsargiai. Tokiu atveju reikia sustiprinti digoksino terapinio poveikio stebėjimą.

Vaistiniai preparatai, kuriuos metabolizuoja CYP 2C19

Ezomeprazolas slopina svarbiausią jį metabolizuojantį fermentą CYP 2C19. Taigi gali padidėti kartu su ezomeprazolu vartojamų CYP 2C19 metabolizuojamų vaistinių preparatų, pvz., varfarino, fenitoino, citalopramo, imipramino, klomipramino, diazepamo ir kt., koncentracija kraujo plazmoje ir gali tekti mažinti jų dozes. Kartu su ezomeprazolu vartojant klopidogrelio, provaisto, kurį CYP 2C19 verčia aktyviu jo metabolitu, gali sumažėti aktyvaus metabolito koncentracija kraujo plazmoje.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo metu varfarinu gydomiems pacientams, pradėjusiems kartu vartoti 40 mg ezomeprazolo dozę, krešėjimo laikas buvo priimtinose ribose. Vis dėlto vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką, buvo pranešta apie kelis pavienius kliniškai reikšmingo tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) padidėjimo atvejus, kai šių vaistinių preparatų buvo vartojama kartu. Pradėjus ir baigus gydyti ezomeprazolu, pacientus, vartojančius varfarino ar kitokių kumarino darinių, rekomenduojama stebėti.

Klopidogrelis

Sveikų savanorių tyrimai parodė farmakokinetinę (FK) ir farmakodinaminę (FD) klopidogrelio (300 mg įsotinamoji dozė/75 mg palaikomoji paros dozė) ir ezomeprazolo (40 mg dozė per burną kasdien) sąveiką, lemiančią aktyvaus klopidogrelio metabolito ekspozicijos sumažėjimą vidutiniškai 40% ir stipriausio trombocitų agregacijos slopinimo (sukelto ADF) sumažėjimą vidutiniškai 14%.

Tyrimų metu sveikų savanorių, kartu su klopidogreliu vartojusių 20 mg ezomeprazolo + 81 mg acetilsalicilo rūgšties fiksuoto derinio, organizme aktyvaus klopidogrelo metabolito ekspozicija sumažėjo beveik 40%, palyginti su ekspozicija vien klopidogrelio vartojusių pacientų organizme. Vis dėlto stipriausias trombocitų agregacijos slopinimas (sukeltas ADF) buvo toks pat abiejose grupėse.

Nepastovūs duomenys apie šios farmakokinetinės/farmakodinaminės sąveikos klinikinę reikšmę svarbesnių kardiovaskulinių reiškinių atžvilgiu buvo gauti stebimųjų ir klinikinių tyrimų metu. Atsargumo sumetimais, ezomeprazolo vartojimą kartu su klopidogreliu reikėtų vengti.

Fenitoinas

40 mg ezomeprazolo dozės vartojimas kartu su fenitoinu epilepsija sergantiems pacientams lėmė mažiausios fenitoino koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą 13%. Pradėjus arba nutraukus gydymą ezomeprazolu, patariama stebėti fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje.

Vorikonazolas

Omeprazolas (40 mg kartą per parą) padidino kartu vartojamo vorikonazolo (CYP 2C19 substratas) C_max ir AUCt atitinkamai 15% ir 41%.

Cilostazolas

Omeprazolas ir ezomeprazolas slopina CYP 2C19. Kryžminio tyrimo metu sveikiems savanoriams 40 mg omeprazolo dozė kartu vartojamo cilostazolo C_max ir AUC padidino atitinkamai 18% ir 26%, o vieno jo aktyvaus metabolito C_max ir AUC padidino atitinkamai 29% ir 69%.

Cisapridas

Sveikiems savanoriams 40 mg ezomeprazolo dozė 32% padidino kartu vartojamo cisaprido plotą po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC) ir 31% pailgino pusinės eliminacijos laiką (t_1/2), tačiau didžiausios cisaprido koncentracijos kraujo plazmoje reikšmingai nepadidino. Gydymo vien cisapridu metu nustatytas nežymiai pailgėjęs QTc intervalas gydymo cisaprido ir ezomeprazolo deriniu metu labiau nepailgėjo.

Diazepamas

Gydymas 30 mg ezomeprazolo doze lėmė kartu vartojamo CYP 2C19 substrato diazepamo klirenso sumažėjimą 45%.

Tirti vaistiniai preparatai, kurie nesukėlė kliniškai reikšmingos sąveikos

Amoksiciklinas ir chinidinas

Buvo nustatyta, kad ezomeprazolas kliniškai reikšmingo poveikio amoksicilino ir chinidino farmakokinetikai nedaro.

Naproksenas ir rofekoksibas

Tyrimai, kuriais buvo nustatinėjamas ezomeprazolo vartojimas kartu su naproksenu arba rofekoksibu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos trumpalaikio vartojimo metu neatskleidė.

Kitų vaistinių preparatų įtaka ezomeprazolo farmakokinetikai

Vaistiniai preparatai, slopinantys CYP 2C19 ir (arba) CYP 3A4

Ezomeprazolą metabolizuoja CYP 2C19 ir CYP 3A4. Kartu su ezomeprazolu vartojant CYP 3A4 inhibitorių klaritromiciną (po 500 mg 2 kartus per parą), 2 kartus padidėjo ezomeprazolo ekspozicija (AUC). Ezomeprazolo vartojimas kartu su preparatu, slopinančiu CYP 2C19 ir CYP 3A4, gali lemti ezomeprazolo ekspozicijos padidėjimą daugiau negu 2 kartus. CYP 2C19 ir CYP 3A4 inhibitorius vorikonazolas omeprazolo AUCt padidino 280%. Šiomis aplinkybėmis visada koreguoti ezomeprazolo dozę nebūtina, tačiau koregavimą reikia svarstyti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas ir kuriuos reikia gydyti ilgai.

Vaistiniai preparatai, indukuojantys CYP 2C19 ir (arba) CYP 3A4

Vaistiniai preparatai, indukuojantys CYP 2C19 ar CYP 3A4 arba juos abu, pvz., rifampicinas, paprastosios jonažolės (Hypericum perforatum)), stiprindami ezomeprazolo metabolizmą, gali sumažinti ezomeprazolo kiekį kraujo serume.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nedidelis kiekis duomenų (apie 300–1 000 nėštumų baigtis) nerodo ezomeprazolo poveikio apsigimimams ar toksinio poveikio vaisiui arba naujagimiui.

Su gyvūnais atlikti tyrimai neparodė toksinio poveikio reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Atsargumo sumetimais, nėštumo metu Elfimest geriau nevartoti.

Žindymas

Nežinoma, ar ezomeprazolas / metabolitai išsiskiria į moters pieną. Apie ezomeprazolo poveikį naujagimiui / kūdikiui informacijos nepakanka. Elfimest negalima vartoti žindymo metu.

Vaisingumas

Tyrimų su gyvūnais metu, sušėrus jiems omeprazolo raceminio mišinio, poveikio vaisingumui nepastebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Elfimest gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Nedažnai pasireiškia tokių nepageidaujamų reakcijų, kaip svaigulys ar regėjimo sutrikimai (žr. 4.8 skyrių). Tokiu atveju pacientai turi nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Tarp nepageidaujamų reakcijų, dažniausiai pasireiškusių klinikinių tyrimų (taip pat rinkos stebėsenos) metu, yra galvos skausmas, pilvo skausmas, viduriavimas ir pykinimas. Be to, skirtingų farmacinių formų saugumas patvirtintų indikacijų atveju, atskiroms amžiaus grupėms ir pacientų populiacijoms yra panašus. Nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reakcijų neidentifikuota.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos klinikinių ezomeprazolo tyrimų programos metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką, yra išvardytos žemiau esančioje lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos suklasifikuotos pagal MedDRA dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Tyčinio perdozavimo atvejų iki šiol yra labai mažai. Pacientams, išgėrusiems 280 mg, atsirado virškinimo trakto simptomų ir silpnumas. Vienkartinės 80 mg ezomeprazolo dozės pasekmių nesukėlė. Specifinio priešnuodžio nežinoma. Daug ezomeprazolo prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, todėl dialize preparatas lengvai iš organizmo nepašalinamas. Reikia gydyti simptominėmis ir įprastinėmis palaikomosiomis priemonėmis.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – vaistiniai preparatai, su rūgštimi susijusiems sutrikimams gydyti, protonų siurblio inhibitoriai, ATC kodas – A02B C05.

Ezomeprazolas yra omeprazolo S izomeras. Jis mažina skrandžio rūgšties sekreciją, veikdamas specifiniu planiniu mechanizmu. Ezomeprazolas yra specifinis pasieninių skrandžio ląstelių protonų siurblio inhibitorius. Farmakodinaminis omeprazolo R ir S izomerų aktyvumas yra panašus.

Veikimo mechanizmas

Ezomeprazolas yra silpna bazė. Jis kaupiasi labai rūgščioje pasieninių skrandžio ląstelių sekrecinių kanalėlių terpėje ir ten verčiamas aktyvia forma, kuri slopindama fermentą H⁺K⁺ ATF-azę, t. y. rūgšties siurblį, mažina tiek bazinę, tiek stimuliavimu sukeltą rūgšties sekreciją.

Farmakodinaminis poveikis

Per burną pavartojus 20 mg arba 40 mg ezomeprazolo dozę, poveikis pasireiškia per valandą. 5 paras vartojus kartotines 20 mg ezomeprazolo dozes kartą per parą, vidutinis didžiausios rūgšties sekrecijos po stimuliavimo pentagastrinu sumažėjimas penktą parą, praėjus 6 – 7 val. po dozės pavartojimo, buvo 90%.

Simptomine gastroezofaginio refliukso liga (GERL) sergantiems pacientams, 5 paras gėrusiems po 20 mg arba 40 mg ezomeprazolo, 24 valandų laikotarpiu skrandžio vidaus pH buvo didesnis kaip 4 atitinkamai vidutiniškai 13 valandų ir 17 valandų. Iš 20 mg ezomeprazolo dozę vartojusių pacientų didesnis kaip 4 skrandžio vidaus pH mažiausiai 8 valandas, 12 valandų ir 16 valandų buvo atitinkamai 76%, 54% ir 24%, iš 40 mg ezoeprazolo dozę vartojusių pacientų - atitinkamai 97%, 92% ir 56%.

Naudojant AUC, kaip koncentracijos kraujo plazmoje pakaitinį parametrą, buvo įrodytas ryšys tarp rūgšties sekrecijos slopinimo ir vaistinio preparato ekspozicijos.

Gydymo sekreciją slopinančiais vaistiniais preparatais metu gastrino koncentracija kraujo serume didėja atsakant į rūgšties sekrecijos sumažėjimą. Dėl skrandžio rūgštingumo sumažėjimo didėja ir chromogranino A (CgA) kiekis.

Ilgalaikio gydymo ezomeprazolu metu kai kurių pacientų organizme padidėjo enterochromatofininių ląstelių (ECL) kiekis, galbūt dėl gastrino kiekio kraujo serume padidėjimo.

Skrandžio rūgštingumui sumažėjus dėl bet kokių priežasčių, įskaitant PSIs, didėja bakterijų, kurių paprastai būna virškinimo trakte, kiekis skrandyje. Gydymas PSIs gali šiek tiek padidinti virškinimo trakto infekcijų, tokių kaip Salmonella ir Campylobacter, o ligoninėje gulintiems pacientams - galbūt ir Clostridium difficile riziką.

Klinikinis veiksmingumas

Buvo įrodyta, kad dvi savaites vartojama viena 20 mg ezomeprazolo dozė kas 24 valandos veiksmingai gydo dažnai pasikartojantį rėmenį. Dviejų daugiacentrių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų pagrindinių tyrimų metu 234 asmenys, neseniai patyrę dažnai pasikartojantį rėmenį, 4 savaites buvo gydyti 20 mg ezomeprazolo paros doze. Su rūgšties refliuksu susiję simptomai (pvz., rėmuo ir rūgties atpylimas) retrospektyviai buvo vertinami 24 valandų periodu. Abiejų tyrimų metu gydymas 20 mg ezomeprazolo paros doze buvo reikšmingai geresnis už gydymą placebu, atsižvelgiant į pirmaeilę vertinamąją baigtį, t. y. visišką rėmens išnykimą, apibūdinamą kaip rėmens priepuolių nebuvimas per paskutines 7 paras prieš paskutinį apsilankymą pas gydytoją (33,9–41,6%, palyginti su placebo grupės 11,9–13,7%; p < 0,001). Antraeilė visiško rėmens išnykimo vertinamoji baigtis, apibūdinama kaip paciento užrašų kortelėje rėmens įrašo nebuvimas 7 paras iš eilės, buvo statistiškai reikšmingai geresnė tiek pirmą savaitę (10–15,2%, palyginti su placebo grupės 0,9–2,4%; p =0,014), tiek antrą savaitę (25,2–35,7%, palyginti su placebo grupės 3,4–9%; p < 0,001).

Kitos antraeilės vertinamosios baigtys buvo pirmaeilę paremiančios, įskaitant rėmens palengvėjimą pirmą ir antrą savaitę, 24 valandų be rėmens procentą pirmą ir antrą savaitę, vidutinį rėmens sunkumą pirmą ir antrą savaitę, laikotarpį iki pradinio ir ilgalaikio rėmens išnykimo 24 valandų laikotarpiu bei nakties metu, palyginti su placebo grupe. Iš 20 mg ezomeprazolo paros dozę vartojusių asmenų maždaug 78% nurodė, kad pirmąkart rėmuo išnyko per pirmą gydymo savaitę, iš placebo vartojusios grupės - 52–58%. Laikotarpis iki ilgalaikio rėmens išnykimo, apibūdinamas pirmąkart užregistruotomis 7 paromis be rėmens, 20 mg ezomeprazolo paros dozę vartojusios grupės buvo reikšmingai trumpesnis (14 parų: 39,7–48,7%, palyginti su placebo grupės 11–20,2%). Vidutinis laikotarpis iki pirmo rėmens išnykimo nakties metu buvo 1 diena ir, palyginti su placebo grupe, jis buvo statistiškai reikšmingai trumpesnis vieno tyrimo metu (p =0,048) ir beveik reikšmingai trumpesnis kito tyrimo metu (p =0,069). Maždaug 80% naktų buvo be rėmens visais laikotarpiais ir 90% naktų be rėmens buvo antrą kiekvieno tyrimo savaitę, palyginti su 72,4–78,3% placebo grupės. Tyrėjų rėmens išnykimo įvertinimas atitiko asmenų įvertinimą ir rodė statistiškai reikšmingą gydymo ezomeprazolu (34,7–41,8%), palyginti su placebu (8–11,4%), skirtumą. Be to, tyrėjai nustatė, kad antrą savaitę ezomeprazolas reikšmingai veiksmingiau už placebą slopino rūgšties atpylimą (58,5–63,6%, palyginti su placebo grupės 28,3–37,4%).

Atlikus visapusišką pacientų gydymo įvertinimą antrą savaitę, 78–80,7% 20 mg ezomeprazolo paros dozę vartojusių pacientų, palyginti su 72,4–78,3% pacientų, vartojusių placebo, nurodė būklės pagerėjimą. Daugelis jų šio pokyčio svarbą įvertino kaip svarbią arba nepaprastai svarbią jų kasdieninio gyvenimo veiklai (79–86% antrą savaitę).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Ezomeprazolas yra neatsparus rūgščiai, todėl per burną vartojamas skrandyje neirių granulių pavidalu. In vivo virtimas R izomeru yra nereikšmingas. Per burną pavartotas ezomeprazolas absorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda maždaug po 1–2 val. Vienos per burną pavartotos 40 mg dozės absoliutus biologinis prieinamumas yra 64%, tačiau kartą per parą vartojant kartotines dozes, padidėja iki 89%. 20 mg ezomeprazolo dozių šie parametrai yra atitinkamai 50% ir 68%. Maistas vėlina ir mažina ezomeprazolo absorbciją, tačiau tai reikšmingos įtakos ezomeprazolo poveikiui skrandžio vidaus rūgštingumui neturi.

Pasiskirstymas

Sveikų savanorių organizme tariamasis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai apykaita pusiausvyrinė, yra maždaug 0,22 l/kg kūno svorio. 97% ezomeprazolo prisijungia prie kraujo plazmos baltymų.

Biotransformacija

Ezomeprazolą visiškai metabolizuoja citochromo P 450 sistema (CYP). Didžiosios ezomeprazolo dozės dalies metabolizmas priklauso nuo polimorfinio CYP 2C19, formuojančio ezomeprazolo hidroksi- ir desmetil- metabolitus. Likusios dozės dalies metabolizmas priklauso nuo kito specifinio izofermento – CYP 3A4, formuojančio ezomeprazolo sulfoną, kuris yra svarbiausias kraujo plazmoje randamas metabolitas.

Eliminacija

Žemiau pateikti parametrai atspindi ezomeprazolo farmakokinetiką daugiausia asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP 2C19 fermentą, t. y. ekstensyviųjų metabolizuotojų, organizme.

Pavartojus vieną ezomeprazolo dozę, bendras klirensas kraujo plazmoje yra maždaug 17 l/val., vartojant kartotines dozes – apie 9 l/val. Kartą per parą vartojant kartotines dozes, pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje, būna apie 1,3 val. Vartojant vieną dozę per parą, iki kitos dozės vartojimo laiko visas ezomeprazolas pašalinamas iš kraujo plazmos, polinkio į kaupimąsi nebūna.

Svarbiausi ezomeprazolo metabolitai poveikio skrandžio rūgšties sekrecijai nedaro. Beveik 80% per burną pavartotos ezomeprazolo dozės išsiskiria su šlapimu metabolitų pavidalu, likusi dalis pašalinama su išmatomis. Nepakitusio preparato pavidalu su šlapimu išsiskiria mažiau negu 1% dozės.

Tiesinis / netiesinis pobūdis

Ezomeprazolo farmakokinetika tirta vartojant ne didesnę kaip 40 mg dozę 2 kartus per parą. Vartojant kartotines ezomeprazolo dozes, didėja jo plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive (angl. AUC). Šis didėjimas priklauso nuo dozės dydžio ir po kartotinių dozių vartojimo AUC didėja daugiau negu proporcingai dozės dydžiui. Tokį laiko ir dozės priklausomumą lemia metabolizmo prieš patenkant į sisteminę kraujotaką ir sisteminio klirenso sumažėjimas, kurį tikriausiai sąlygoja ezomeprazolo ir (arba) jo sulfoninio metabolito sukeliamas fermento CYP 2C19 slopinimas.

Ypatingos populiacijos

Silpnieji metabolizuotojai

Maždaug 2,9 (±1,5)% populiacijos neturi funkcionuojančio CYP 2C19 fermento. Tokie asmenys vadinami silpnaisiais metabolizuotojais. Šių pacientų organizme ezomeprazolo metabolizmą tikriausiai daugiausia katalizuoja CYP 3A4. Kartą per parą vartojant kartotines 40 mg ezomeprazolo dozes, silpnųjų metabolizuotojų organizme vidutinis plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive būna maždaug 100% didesnis, negu asmenų, turinčių funkcionuojantį CYP 2C19 fermentą (ekstensyviųjų metabolizuotojų). Vidutinė didžiausia koncentracija kraujo plazmoje būna maždaug 60% didesnė.

Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Lytis

Pavartojus vieną 40 mg ezomeprazolo dozę, moterų organizme vidutinis plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive būna maždaug 30% didesnis negu vyrų. Kartą per parą vartojant kartotines dozes, nuo lyties priklausomų skirtumų nenustatyta. Šie duomenys įtakos ezomeprazolo dozavimui neturi.

Sutrikusi kepenų funkcija

Pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ezomeprazolo metabolizmas gali sutrikti. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme ezomeprazolas metabolizuojamas lėčiau, todėl 2 kartus padidėja jo plotas po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive. Taigi tokiems pacientams negalima vartoti didesnės kaip 20 mg paros dozės. Vaistinio preparato vartojant kartą per parą, polinkio į kaupimąsi nerodo nei ezomeprazolas, nei svarbiausi jo metabolitai.

Sutrikusi inkstų funkcija

Tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, neatlikta. Kadangi pro inkstus išsiskiria ne nepakitęs ezomeprazolas, bet jo metabolitai, todėl nėra tikėtina, kad vaistinio preparato kinetika kistų pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizme.

Senyvi (≥65 metų) pacientai

Senyvų (71–80 metų) pacientų organizme ezomeprazolo metabolizmas reikšmingai nekinta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ir vystymuisi ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

Klinikinių tyrimų metu nepastebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurių pasireiškė gyvūnams esant panašiai į klinikinę ekspozicijai ir kurios gali turėti klinikinės reikšmės, yra šios: su žiurkėmis atliktais racemato kancerogeninio poveikio tyrimais nustatyta skrandžio ECL hiperplazija ir karcinoidai. Šio poveikio žiurkių skrandžiui priežastis – skandžio rūgšties gamybos sumažėjimo sukelta ilgalaikė stipriai išreikšta hipergastrinemija. Toks poveikis pasireiškia žiurkėms, kurioms ilgai taikomas gydymas skrandžio rūgšties sekrecijos inhibitoriais.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Granulės

Metakrilo rūgšties ir etilakrilato 1:1 kopolimero 30% dispersija

Talkas

Trietilo citratas

Hipromeliozė

Cukriniai branduoliai (sacharozė, kukurūzų krakmolas)

Magnio stereatas

Hidroksipropilceliuliozė

Glicerolio monostearatas 40-55

Polisorbatas 80

Tabletės šerdis

Mikrokristalinė celiuliozė

Povidonas

Makrogolis 6000

Krospovidonas

Natrio stearilfumaratas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis (PEG 400)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Geltonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

OPA/aliuminio/PVC-aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydis: 7 arba 14 skrandyje neirių tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.