Cisplatin Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 1 mg cisplatinos.

10 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 10 mg cisplatinos.

25 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 25 mg cisplatinos.

50 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 50 mg cisplatinos.

100 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 100 mg cisplatinos.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Kiekviename tirpalo ml yra 3,5 mg natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis ar šviesiai geltonas tirpalas, be matomų dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Progresavusio ar metastazavusio sėklidžių vėžio gydymas.
• Progresavusio ar metastazavusio kiaušidžių vėžio gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios šlapimo pūslės karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazavusios smulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.
• Gimdos kaklelio karcinomos gydymas kartu su kita chemoterapija ar radioterapija.
• Cisplatina gali būti vartojama monoterapijai ir kombinuotajam gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Prieš vartojimą Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentratą infuziniam tirpalui reikia skiesti. Instrukciją, kaip atskiesti vaistinį preparatą prieš vartojimą, žr. 6.6 skyriuje.

Atskiestas tirpalas turi būti vartojamas tik į veną infuzijos būdu (žr. žemiau). Bet kokias priemones (intravenines infuzines sistemas, adatas, kateterius, švirkštus), kuriose yra aliuminio, galinčio liestis su cisplatina, naudoti draudžiama (žr. 6.2 skyrių).

Suaugusiems žmonėms ir vaikams

Cisplatinos dozė priklauso nuo pagrindinės ligos, numatomos organizmo reakcijos į preparatą bei nuo to, ar cisplatina vartojama monoterapijai, ar kaip sudedamoji kombinuotosios chemoterapijos dalis. Dozavimo nurodymai tinka tiek suaugusiems žmonėms, tiek vaikams.

Monoterapijai yra rekomenduojamos šie du dozavimo būdai:

• Vienkartinė dozė 50 - 120 mg/m² kūno paviršiaus kas 3 - 4 savaites.
• kas 3 - 4 savaitės po 15 - 20 mg/m² per parą 5 paras iš eilės.

Jeigu cisplatina vartojama kombinuotosios chemoterapijos metu, jos dozė turi būti sumažinta. Įprasta dozė yra 20 mg/m² ar didesnė dozė vieną kartą kas 3‑4 savaites.

Gimdos kaklelio vėžiui gydyti cisplatina vartojama kartu su radioterapija. Įprasta dozė yra 40 mg/m² kas savaitę 6 savaites.

Prieš pradedant kitą gydymo ciklą, reikia atsižvelgti į įspėjimus ir atsargumo priemones (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar kaulų čiulpų slopinimas, dozė reikia atitinkamai sumažinti (žr. 4.3 skyrių).

Pagal instrukciją (žr. 6.6 skyrių) paruoštas cisplatinos infuzinis tirpalas į veną sulašinamas per 6‑8 val.

Likus 2‑12 valandų iki cisplatinos infuzijos ir ne trumpiau kaip 6 valandas po jos būtina adekvati hidracija. Ji būtina gydymo Cisplatin Accord metu ir po jo sukelti pakankamai diurezei. Hidracija atliekama, į veną lašinant vieno iš šių skysčių:

• 0,9% natrio chlorido tirpalo;
• 0,9% natrio chlorido tirpalo ir 5% gliukozės tirpalo mišinio (1:1).

Hidracija prieš gydymą cisplatina. Intraveninė infuzija 100‑200 ml/val. 6‑12 valandų. Iš viso reikia sulašinti ne mažiau kaip 1 litrą.

Hidracija po cisplatinos vartojimo nutraukimo. Intraveninė infuzija 100‑200 ml/val. 6‑12 valandų dar 2 litrus vieno iš minėtų skysčių.

Jeigu po hidracijos diurezė yra mažesnė negu 100–200 ml/val., gali prireikti skatinti diurezę. į veną suleidus 37,5 g manitolio, 10% manitolio tirpalo pavidalu (375 ml 10% manitolio tirpalo) arba, jeigu inkstų funkcija normali, vartoti diuretikų. Manitolio arba diuretikų reikia vartoti ir tuo atveju, jeigu gydoma didesne negu 60 mg/m² kūno paviršiaus ploto cisplatinos doze.

24 valandas po cisplatinos infuzijos pacientas turi gerti daug skysčių, kad pakankamai išsiskirtų šlapimo.

4.3 Kontraindikacijos

Cisplatinos vartoti draudžiama, jeigu:

• padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• beprasidedantis inkstų funkcijos sutrikimas*;
• yra dehidracija (kad nepasireikštų sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, prieš cisplatinos infuziją ir po jos būtina hidracija);
• mielosupresija;
• beprasidedantis klausos sutrikimas*;
• yra cisplatinos sukelta neuropatija;
• pacientė žindo (žr. 4.6 skyrių);
• kartu su gyvomis vakcinomis, įskaitant geltonosios karštligės vakciną (žr. 4.5 skyrių);
• katu su fenitoinu, vartojamu profilaktikai (žr. 4.5 skyrių).

*Atsižvelgiant į tai, kad cisplatina pasižymi nefrotoksiniu ir neurotoksiniu (ypač ototoksiniu) poveikiu, toksinis poveikis gali sumuotis, ypač jei sutrikimas yra beprasidedantis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Cisplatina reaguoja su aliuminiu, susidaro juodos platinos nuosėdos. Reikia vengti naudoti rinkinius infuzinėms sistemoms, adatas, kateterius ir švirkštus, kurių sudėtyje yra aliuminio.

Cisplatin Accord galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui onkologui, turinčiam antinavikinės chemoterapijos taikymo patirties. Reikia turėti palaikomojo gydymo įrangą anafilaksinėms reakcijoms gydyti.

Cisplatina reaguoja su aliuminiu, susidaro juodos platinos nuosėdos. Reikia vengti naudoti rinkinius infuzinėms sistemoms, adatas, kateterius ir švirkštus, kurių sudėtyje yra aliuminio (Žr. 6.2 skyrių).  

Infuzinio tirpalo negalima maišyti su kitais vaistais ar priedais (Žr. 6.2 skyrių).

Tinkama priežiūra, gydymo ir komplikacijų kontroliavimas, įmanomas tik tuomet, kai diagnozė nustatyta teisingai ir tiksliai laikomasi gydymo sąlygų.

Įrodyta, kad Cisplatin Accord ototoksinis, nefrotoksinis ir neurotoksinis poveikiai sumuojasi. Cisplatinos sukeltą toksiškumą gali stiprinti kiti kartu vartojami vaistiniai preparatai, sukeliantys toksinį poveikį tiems patiems organams ir sistemoms.

Prieš kiekvieną cisplatinos infuziją, jos metu ir po jos reikia stebėti šiuos rodmenis, t. y. organų funkcijas:

• inkstų funkciją;
• kepenų funkciją;
• kraujo gamybą (nustatyti eritrocitų, leukocitų ir trombocitų kiekį);
• elektrolitų (kalcio, natrio, kalio, magnio) kiekį kraujo serume.

Visą gydymo cisplatina laikotarpį šiuos tyrimus reikia kartoti kas savaitę.

Kitą cisplatinos dozę galima vartoti tik kai bus pasiekiamos normalios šių rodmenų reikšmės:

• kreatininas kraujo serume <130 μmol/l, t. y. 1,5 mg/dl;
• šlapalo < 25 mg/dl;
• leukocitų kraujyje > 4 000 ląstelių/µl, atitinka. > 4 x 10⁹/l;
• trombocitų kraujyje > 100 000 ląstelių/µl, atitinka > 100 x 10⁹/l;
• audiogramos rodmenys normos diapazono ribose.

1. Nefrotoksinis poveikis

Cisplatina sukelia sunkų kumuliatyvų nefrotoksinį poveikį. Cisplatinos nefrotoksinis poveikis bus mažesnis, jeigu bus išlaikomas 100 ml/val. arba didesnis šlapimo išsiskyrimas. Tai galima pasiekti sulašinant iki 2 litrų tinkamo intraveninio tirpalo iki cisplatinos vartojimo ir panašaus kiekio po jos suleidimo (rekomenduojamas 2500 ml/m² kūno paviršiaus per 24 valandas. Jei energinga hidracija nepakankama tinkamam šlapimo kiekio išskyrimo palaikymui, pacientui galima duoti osmotinio diuretiko (pvz., manitolio). Hiperurikemija ir hiperalbuminemija gali predisponuoti cisplatinos sukeltą nefrotoksiškumą.

2. Neuropatijos

Pranešama apie sunkius neuropatijos atvejus.

Šios neuropatijos gali būti negrįžtamo pobūdžio ir gali pasireikšti parestezija, arefleksija, propriorecepcinio jautrumo ir vibracijos jutimų išnykimu. Pranešama taip pat apie motorinės funkcijos išnykimą. Reikia reguliariai atlikti paciento neurologinį ištyrimą.

Ypatingą dėmesį reikia skirti tiems pacientams, kurie serga periferine neuropatija ne dėl cisplatinos poveikio. Prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą, reikia patikrinti ar nėra periferinės neuropatijos simptomų.

3. Ototoksinis poveikis

Beveik 31% pacientų, gydytų vienkartine cisplatinos 50 mg/m² kūno paviršiaus doze, nustatytas ototoksinis poveikis, kuris pasireiškė ūžimu ausyse ir (arba) klausos netekimu aukšto dažnio garso diapazone (4000-8000 Hz). Kartais gali sumažėti gebėjimas išgirsti ir įprastinio dažnio garsą. Ototoksinis poveikis stipresnis gali būti vaikams, gydomiems cisplatina. Klausos netekimas gali būti vienpusis arba abipusis, dažniau pasitaiko ir yra sunkesnis vartojant vaistą kartotinai. Tačiau po pirmųjų cisplatinos dozių kurtumas pasitaiko retai. Ototoksinį poveikį sustiprina prieš cisplatinos vartojimą atlikta galvos spindulinė terapija, jis gali būti susijęs su cisplatinos maksimalia koncentracija kraujo plazmoje. Kodėl cisplatinos sukeltas ototoksinis poveikis yra grįžtamojo pobūdžio, nėra aišku. Prieš cisplatinos pirmąjį vartojimą, prieš gydymą kiekviena kartotina doze reikia atlikti audiometrinį ištyrimą. Taip pat pranešama apie toksinį poveikį vestibiuliariniam aparatui (žr. skyrių „Nepageidaujamas poveikis“).

4. Alerginiai reiškiniai

Dažnai atliekant infuziją gali būti padidėjusio jautrumo reakcijų, kaip būdinga kitiems vaistiniams preparatams, kurių pagrindą sudaro platinos junginiai, todėl gali reikėti infuziją užbaigti ir panaudoti tinkamą simptominį gydymą. Kryžminės reakcijos, kartais pavojingos gyvybei, pasitaikė vartojant visus platinos junginius (žr.skyrių „Nepageidaujamas poveikis“ ir „Kontraindikacijos“).

Pastebėta į anafilaksiją panašių cisplatinos sukeltų reakcijų. Jos gali būti kontroliuojamos antihistamininiais vaistiniais preparatais, adrenalinu ir (arba) gliukokortikoidais.

5. Kepenų funkcija ir kraujo ląstelių sudėtis

Būtina reguliariai tirti kraujo ląstelių sudėtį ir kepenų funkciją.

6. Karcinogeniškumas

Retais atvejais žmonėms kartu su cisplatinos vartojimu sutapo ūminės leukozės pasireiškimas, kuris dažniausiai buvo susijęs su kitais leukozę sukeliančiais veiksniais. Cisplatina pasižymi mutageniniu poveikiu bakterijoms ir gyvūnų ląstelėse sukelia chromosomų aberacijas. Karcinogeninis poveikis galimas, bet neįrodytas. Cisplatina pelių organizmą veikia teratogeniškai ir embriotoksiškai.

7. Reakcijos injekcijos vietoje

Vartojant cisplatiną galimos reakcijos injekcijos vietoje. Kadangi vaisto gali patekti šalia venos, rekomenduojama vaisto leidimo metu atidžiai stebėti infuzijos vietą dėl galimos infiltracijos. Specifinis gydymas ekstravazcijos reakcijoms nežinomas.

ĮSPĖJIMAS

Šis citostatikas pasižymi didesniu toksiškumu negu įprastai antinavikinei chemoterapijai vartojamos medžiagos.

Toksinis poveikis inkstams, kuris yra labiausiai kumuliatyvus, yra sunkus ir vartojant reikalauja ypatingo atsargumo (žr. skyrių „Nepageidaujamas poveikis“ ir ,,Dozavimas ir vartojimo metodas“).

Pykinimas ir vėmimas gali būti intensyvūs, todėl gali reikėti skirti vaistų nuo vėmimo.

Labai atidžiai reikia stebėti pacientą dėl ototoksinio poveikio, kaulų čiulpų slopinimo ir anafilaksijos reakcijų (žr. skyrių „Nepageidaujamas poveikis“).

Infuzinio skysčio paruošimas

Įspėjimas

Ruošiant cisplatinos tirpalą, kaip ir kitas galimai toksines medžiagas, būtina laikytis atsargumo priemonių. Atsitiktinai patekus preparato ant odos galimi pažeidimai. Būtina mūvėti apsaugines pirštines. Preparato sąlyčio su oda arba gleivine atveju, jas reikia gausiai praskalauti vandeniu su muilu.

Rekomenduojama tinkamai laikytis procedūrų, nustatytų darbui su citostatikais ir jų nukenksminimui.

Prieš pradedant infuzuoti tirpalą pacientui, įsitikinkite, kad jis skaidrus ir jame nėra dalelyčių.

Ligonius, kuriems yra ūminė bakterinė arba virusinė infekcija, gydyti reikia ypač atsargiai.

Gydymo cisplatina metu ir ne trumpiau kaip 6 mėn. po jo vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones (žr. 4.6 skyrių)

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Mieloidinio audinio funkciją slopinantys preparatai ar radiacija stiprina kartu vartojamos cisplatinos mielosupresinį aktyvumą. Kartu vartojami antihipertenziniai preparatai, kurių sudėtyje yra furozemido, hidralazino, diazoksido ar propranololio, stiprina cisplatinos sukeliamą nefrotoksiškumą.

Nefrotoksiškai veikiantys vaistiniai preparatai:

Vaistiniai preparatai, sukeliantys nefrotoksinį (pvz., cefalosporinai, aminoglikozidai, amfotericinas B ar kontrastinės medžiagos) arba ototoksinį (pvz., aminoglikozidai) poveikį, gali stiprinti toksinį cisplatinos poveikį inkstams. Gydymo cisplatina metu ir po jo vartoti medikamentų, kurie iš organizmo pašalinami daugiausiai pro inkstus (citostatikų, pvz., bleomicino ar metotreksato), patariama atsargiai, kadangi jų šalinimas pro inkstus gali būti lėtesnis.

Kartu su bleomicinu ir vinblastinu vartojama cisplatina gali skatinti Raynaud‘o fenomeno atsiradimą.

Ifofosfamido toksinis poveikis inkstams vartojant kartu su cisplatina arba skiriant pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti cisplatina, gali būti didesnis.

Po gydymo cisplatina kartu su bleomicinu ir etopozidu kelių ligonių kraujyje sumažėjo ličio kiekis. Vadinasi, taip gydant, rekomenduojama stebėti ličio kiekį kraujyje.

Jei kartu su cisplatina vartojama alopurinolio, kolchicino, probenecido ar sulfinpirazono, gali reikėti koreguoti jų dozę, nes cisplatina sukelia kraujo plazmoje šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimą.

Kartu su bleomicinu ir vinblastinu vartojama cisplatina gali skatinti Raynaud‘o fenomeno atsiradimą.

Klinikinio metastazavusiu ir progresavusiu vėžiu sergančių pacientų tyrimo duomenimis, kombinuotasis gydymas docetakseliu kartu su platina sukėlė daug sunkesnį neurotoksinį poveikį (susijusį su doze ir poveikį jutimams), negu panašios pavieniui vartojamų minėtų vaistų dozės.

Cisplatinos veiksmingumą gali mažinti į penicilaminą panašios chelatus sudarančios medžiagos.

Cisplatinos vartojant kartu su ciklosporinu reikia atsižvelgti į pernelyg didelį imuniteto slopinimą ir su juo siejamą limfoproliferacijos riziką.

Ototoksiškai veikiantys vaistiniai preparatai:

Kartu su cisplatina vartojami ototoksiškai veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., aminoglikozidai, kilpiniai diuretikai) gali sustiprinti jos toksinį poveikį klausos aparatui. Dėl galimo inkstų kanalėlių pažeidimo ir toksinio poveikio ausims kilpiniais diuretikais diurezės stiprinti paprastai negalima, išskyrus pacientus, gydomus didesne nei 60 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze, iš kurių organizmo per 24 valandas išsiskiria mažiau negu 1000 ml šlapimo.

Ifofosfamidas gali sustiprinti cisplatinos sukeliamą klausos netekimą.

Susilpnintos gyvos vakcinos:

Dėl sisteminės mirtinos skiepų ligos rizikos yra griežtai draudžiama vartoti geltonosios karštligės vakciną (žr. 4.3 skyrių). Esant reikalui, dėl ligos generalizavimo pavojaus vakcinuoti rekomenduojama negyva vakcina.

Geriamieji antikoaguliantai:

Jei kartu vartojama geriamųjų antikoaguliantų, rekomenduojama reguliariai sekti TNS (angl. INR) (protrombino laiką).

Antihistamininiai, fenotiazinai ir kiti vaistiniai preparatai:

Kartu vartojami antihistamininiai preparatai, buklizinas, ciklizinas, loksapinas, meklozinas, fenotiazinai, tioksantenai arba trimetobenzamidai gali užmaskuoti cisplatinos ototoksinio poveikio simptomus (pvz.: svaigulį, spengimą ausyse).

Prieštraukuliniai vaistai:

Vartojant cisplatiną vaistų nuo traukulių koncentracija kraujo plazmoje gali būti subterapinio lygio.

Cisplatina gali sumažinti fenitoino absorbciją, todėl, jeigu gydoma fenitoinu, gali silpnėti epilepsijos kontrolė. Gydymo cisplatina metu pradėti naują prieštraukulinį gydymą fenitoinu griežtai draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Piridoksino ir altretamino derinys:

Atsitiktinės imties klinikinio tyrimo metu progresavusia kiaušidžių karcinoma sergančių pacienčių reakcijai į cisplatiną neigiamą įtaką darė kartu vartojami piridoksinas bei altretaminas (heksametilaminas).

Paklitakselis:

Nustatyta, jog gydymas cisplatina prieš paklitakselio infuziją gali mažinti pastarojo medikamento klirensą 33% ir dėl to gali stiprinti neurotoksinį poveikį.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu skiriama cisplatina gali toksiškai veikti vaisių. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį dauginimuisi ir prasiskverbusio per placentą vaisto kancerogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Cisplatinos negalima vartoti nėštumo metu, nebent gydytojas, atsižvelgęs į individualų atvejį, nuspręs, kad pavojus yra kliniškai pateisinamas.

Gydymo cisplatina metu ir iki 6 mėn. po jo reikia naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Žindymas

Cisplatina išsiskiria su žindyvės pienu. Gydymo cisplatina metu žindyti draudžiama.

Vaisingumas

Pacientams, kurie po gydymo nori turėti vaikų, rekomenduojama išankstinė gydytojo genetiko konsultacija.

Cisplatina gali sukelti nuolatinį nevaisingumą, rekomenduojama, kad ateityje norintys turėti vaikų vyrai, prieš gydymą išsiaiškintų spermos konservavimo šalčiu galimybes.

Kontraceptinės priemonės vyrams ir moterims

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai gydymo cisplatina metu ir iki 6 mėn. po jo turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

Vis dėlto, nepageidaujamas poveikis (centrinei nervų sistemai ir jutimams) gali nežymiai ar vidutiniškai paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Pacientai, kuriems pasireiškia šie poveikiai (pvz., mieguistumas ar vėmimas), turi vengti vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas cisplatinos poveikis priklauso nuo dozės dydžio ir gali sumuotis.

Dažniausi (> 10%) pranešimai apie cisplatinos nepageidaujamą poveikį buvo kraujodaros sutrikimai (leukopenija, trombocitopenija ir anemija), virškinimo trakto sutrikimai (anoreksija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas), klausos sutrikimai (klausos pablogėjimas), inkstų sutrikimai (inkstų nepakankamumas, nefrotoksinis poveikis, hiperurikemija) ir karščiavimas.

Pranešta, kad, pavartojus vienkartinę cisplatinos dozę, maždaug trečdaliui pacientų pasireiškė sunkus toksinis poveikis inkstams, kaulų čiulpams ir klausai. Sutrikimai paprastai priklauso nuo dozės ir gali sumuotis. Vaikams ototoksiškumas gali būti sunkesnis.

Nepageidaujamas poveikis pateikiamas naudojant šiuo dažnio apibūdinimus:

Labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio peparato pasirodymo rinkoje pastebėtos nepageidaujamų reakcijų lentelė (MedDRA terminai).

* Šaltinis: Vidinis kompanijos dokumentas (angl. CCDS Company Core Data Sheet ), BMS

Pharmacovigilance & Epidemiology, 2010 m. rugpjūčio 02 d.. Reakcijos neaptartos vidiniame kompanijos dokumente įtrauktos iš vertinimo protokolo.

a: Kai kuriems pacientams infekcinės komplikacijos gali sukelti mirtį.

b: Stebėtos padidėjusio jautrumo (anafilaksinės) reakcijos, tokios kaip veido patinimas (edema), švokštimas, bronchospazmas, tachikardija ir hipotenzija bus įtrauktos prie anafilaksinių reakcijų vertinimo protokolo dažnių lentelėje.

c: Liekamojo azoto, kreatinino, šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas ir (arba) kreatinino klirenso mažėjimas kraujyje apibendrinti inkstų nepakankamumo įvertinimu.

d: Vietinis toksinis poveikis audiniams, audinių celiulitas, fibrozė, nekrozė (dažnai), skausmas (dažnai), edema (dažnai), eritema (dažnai) yra ekstravazacijos paseka.

Pranešimas apie įtariamą nepageidaujamą poveikį

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi nacionaline pranešimo sistema: VVKT prie LR SAM, Žirmūnų g. 139A, LT 09120, Vilnius,tel: 8 800 73568, faksas: 8 800 20131, el. paštas: NepageidaujamaR@vvkt.lt, interneto svetainė: www.vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Cisplatinos perdozavus, gali pasireikšti aukščiau minėtas nepageidaujamas poveikis, kuris būna pernelyg stiprus. Toksinis poveikis susilpnėja, jeigu tuoj pat po perdozavimo pacientui taikoma veiksminga hidracija ir sukeliama osmosinė diurezė.

Perdozavimo atveju (> 200 mg/m²), dėl prasiskverbimo per kraujo ir smegenų barjerą jis gali tiesiogiai veikti kvėpavimo centrą, todėl galimas gyvybei pavojingas kvėpavimo sutrikimas ir šarmų bei rūgščių pusiausvyros sutrikimas.

Cisplatinos ūminis perdozavimas gali sukelti inkstų, kepenų nepakankamumą, kurtumą, toksinį akių pažeidimą (įskaitant nuosėdas tinklainėje), reikšmingą kaulų čiulpų slopinimą, nepagydomą pykinimą ir vėmimą ir (arba) neuritą. Perdozavimas gali sukelti mirtį.

Specifinio priešnuodžio nėra. Netgi per 4 valandas po perdozavimo pradėjus dializę, cisplatinos eliminacijai iš organizmo ji mažai reikšminga, nes cisplatina greitai ir stipriai prisijungia prie baltymų.

Perdozavimo atveju gydymo pagrindą sudaro bendrosios gyvybines funkcijas palaikančios priemonės.

Traukulius galima gydyti skiriant tinkamų juos slopinančių preparatų. Būtina stebėti inkstų ir širdies bei kraujagyslių sistemos funkciją ir kraujo ląstelių kiekį, taip siekiant įvertinti galimą toksinį poveikį minėtoms sistemoms. Būtina dažnai tirti magnio ir kalcio koncentraciją kraujyje bei stebėti, ar neatsiranda su valingai valdomų raumenų dirglumu susijusių simptomų ir požymių. Jei atsiranda simptominė tetanija, būtina skirti elektrolitų papildų. Ūminio perdozavimo atveju būtina kasdien tirti kepenų fermentų ir šlapimo rūgšties koncentraciją serume.

Jei ilgalaikio kaulų čiulpų slopinimo laikotarpiu atsiranda karščiavimas, po pasėlio paėmimo būtina pradėti numatomą tinkamą gydymą antibiotikais.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - kiti priešnavikiniai vaistiniai preparatai, platinos preparatai, ATC kodas - L01XA01

Cisplatina yra neorganinis junginys, kuriame yra sunkiojo metalo [cis-diamindichlorplatinos (II)]. Ji slopina DNR sintezę, kadangi suformuoja kryžmines jungtis DNR grandinėje. RNR ir baltymų sintezė slopinama silpniau.

Nors svarbiausias cisplatinos veikimo mechanizmas yra DNR sintezės slopinimas, tačiau ir kiti cisplatinos mechanizmai gali prisidėti prie antinavikinio aktyvumo, įskaitant naviko imunogeniškumo didinimą. Onkolizinės cisplatinos savybės yra panašios į alkilinamųjų preparatų. Cisplatina taip pat slopina imuninę sistemą, didina jautrumą radioaktyviesiems spinduliams, sukelia antimikrobinį poveikį. Manoma, kad cisplatinos poveikis ląstelės ciklui yra nespecifinis. Citotoksinį poveikį ji sukelia, prisijungdama prie visų DNR bazių, visų pirma prie N-7 padėtyje esančių guanino ir adenozino.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Suleista į veną cisplatina greitai pasiskirsto visuose audiniuose, į centrinę nervų sistemą cisplatina prasiskverbia silpnai. Didžiausia koncentracija pasiekiama kepenyse, inkstuose, šlapimo pūslėje, raumeniniame audinyje, odoje, sėklidėse, prostatoje, kasoje ir blužnyje.

Po suleidimo į veną nesusijungusi su baltymais cisplatina filtruojama, jos eliminacija yra dvifazė: pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas trunka 10‑20 min. ir 32‑53 min., atitinkamai. Viso cisplatinos kiekio eliminacija yra trifazė ir kiekvienos fazės metu vaisto pusinės eliminacijos laikas trunka atitinkamai 14 min., 274 min. ir 53 paras.

90% cisplatinos yra junginių su plazmos baltymais pavidalu.

Šalinimas vyksta visų pirma su šlapimu: per pirmąsias penkias paras po gydymo su šlapimu pašalinama 27‑43% dozės. Be to, platina šalinama su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinis toksinis poveikis

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu pastebėtas inkstų pažeidimas, kaulų čiulpų slopinimas, virškinimo trakto sutrikimai ir ototoksinis poveikis.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Daugybėje tyrimų (bakterijų tyrimo sistemos, chromosomų sutrikimų gyvūnų ląstelėse ir audinių kultūrose) in vitro ir in vivo metu cisplatina sukėlė mutageninį poveikį. Ilgalaikių tyrimų metu nustatyta, kad žiurkėms ir pelėms cisplatina sukelia kancerogeninį poveikį.

Poveikis dauginimosi funkcijai

Pelėms pastebėtas lytinių liaukų slopinimas, pasireiškiantis amenorėja ir azoospermija, jis gali būti negrįžtamas ir pasireikšti nevaisingumu. Žiurkių patelėms cisplatina sukėlė kiaušidžių morfologinius pokyčius, sukeliančius dalinį ar grįžtamą nevaisingumą.

Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad esant ekspozicijai nėštumo metu suaugusiems palikuonims gali atsirasti navikų.

Gauta pranešimų, kad peles ir žiurkes cisplatina veikia embriotoksiškai, abiejoms rūšims nustatoma deformacijų. Cisplatina patenka į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Nelaikyti sąlytyje su aliuminiu. Cisplatina, reaguodama su metaliniu aliuminiu sudaro juodas platinos nuosėdas. Reikia vengti infuzinių sistemų, adatų, kateterių ir švirkštų, kuriuose yra aliuminio. Cisplatina suyra tirpaluose, kuriuose yra mažai chloridų; chloridų koncentracija turi būti bent jau ekvivalentiška koncentracijai, esančiai 0,45% natrio chlorido tirpale.

Suderinamumo tyrimų neatlikta, todėl šio vaistinio preparato maišyti su kitais negalima.

Antioksidantai (tokie kaip natrio metabisulfitas), vandenilio karbonatai (natrio- vandenilio karbonatas), sulfatai, fluoruracilas bei paklitakselis gali inaktyvinti cisplatiną infuzinėse sistemose.

Platina turi būti vartojama tik su tirpikliais, nurodytais 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Prieš atidarymą

3 metai

Po praskiedimo

Cheminis ir fizinis stabilumas po praskiedimo infuziniais tirpalais, aprašytas 6.6 skyriuje. Jame nurodoma, kad praskiedus rekomenduojamais intraveniniais tirpalais, Cisplatin Accord išlieka stabilus 24 valandas kambario temperatūroje 20‑25 °C. Praskiestą tirpalą reikia saugoti nuo šviesos. Praskiesto tirpalo negalima laikyti šaldytuve ar šaldiklyje.

Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestas tirpalas turėtų būti vartojamas nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas ir praskiedimas turėtų būti vykdomas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Nepraskiestas tirpalas

Buteliuką laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

10 ml

10 ml I tipo oranžinio stiklo buteliukas su pilku chlorobutilo kamščiu, užsandarintu skaidriu baltu nuplėšiamu aliuminio dangteliu / 20 mm skaidriu nuplėšiamu dangteliu.

25 ml

30 ml I tipo oranžinio stiklo buteliukas su pilku chlorobutilo kamščiu, užsandarintu skaidriu baltu nuplėšiamu aliuminio dangteliu/ 20 mm skaidriu nuplėšiamu dangteliu.

50 ml

50 ml I tipo oranžinio stiklo buteliukas su pilku chlorobutilo kamščiu, užsandarintu skaidriu baltu nuplėšiamu aliuminio dangteliu/ 20 mm skaidriu nuplėšiamu dangteliu.

100 ml

100 ml I tipo oranžinio stiklo buteliukas su 20 mm, S127 – 4432/50 pilku guminiu kamščiu, 20 mm užsandarintu skaidriu baltu nuplėšiamu aliuminio dangteliu/ 20 mm skaidriu nuplėšiamu dangteliu.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vaistinio preparato paruošimas ir tvarkymas

Kaip ir visus antinavikinius preparatus, cisplatiną reikia ruošti atsargiai. Prieš vartojimą būtina praskiesti. Skiesti aseptinėse sąlygose, specialiai tam skirtoje vietoje; tai turi atlikti apmokytas personalas. Būtina mūvėti apsaugines pirštines ir saugotis, kad preparato nepatektų ant odos ar gleivinės. Jeigu preparato ant odos vis tiek patenka, ją reikia nedelsiant nuplauti muilu ir vandeniu. Patekęs ant odos preparatas sukelia dilgčiojimą, deginimą ir paraudimą. Preparato sąlyčio su gleivine atveju, ją reikia gausiai praskalauti vandeniu. Preparato įkvėpus pasireiškė dusulys, skausmas krūtinėje, gerklės dirginimas ir pykinimas.

Nėščios moterys turi vengti kontakto su citostatiniais vaistais.

Valant išskyras ir vėmalus būtina laikytis atsargumo.

Jeigu tirpalas drumstas arba jame pastebima netirpių nuosėdų, buteliuką reikia sunaikinti.

Su pažeistu buteliuku būtina elgtis taip pat atsargiai ir jis turi būti laikomas taip, kaip užterštos atliekos. Užterštos atliekos turi būti laikomos tinkamai specialiai pažymėtose atliekų talpyklėse (žr. skyrių „Atliekos“).

Paruošimas vartoti į veną

Paimkite iš buteliuko reikiamą kiekį tirpalo ir jį praskieskite ne mažiau kaip 1 litru šių tirpalų:

• 0,9% natrio chlorido;
• 0,9% natrio chlorido ir 5% gliukozės tirpalų mišiniu 1:1 (galutinė natrio chlorido koncentracija tirpale būna 0,45%, gliukozės - 2,5%);
• 0,9% natrio chlorido ir 1,875% manitolio injekciniu tirpalu;
• 0,45% natrio chlorido, 2,5% gliukozės ir 1,875% manitolio injekciniu tirpalu.

Prieš vartojant, injekcinį tirpalą visada būtina apžiūrėti. Jeigu tirpalas neskaidrus arba yra netirpių dalelių, jo vartoti negalima. Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra matomų dalelių.

VENKITE sąlyčio su injekcijai naudojamomis medžiagomis, kuriose yra aliuminio.

NEVARTOKITE nepraskiesto tirpalo.

Būtina atsižvelgti į nepraskiesto tirpalo mikrobiologinį, cheminį ir fizinį stabilumą (žr. 6.3 skyrių).

Atliekos

Visas vaistinio preparato paruošimui ir vartojimui panaudotas medžiagas arba medžiagas, kurios bet kokiu būdu lietėsi su cisplatina, reikia sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų citotoksiniams preparatams.