Dalnessa

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Dalnessa 4 mg/10 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Dalnessa 4 mg/10 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 4 mg tert-butilamino perindoprilio (atitinkančio 3,34 mg perindoprilio) ir 10 mg amlodipino (besilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė

4 mg/10 mg. Baltos arba beveik baltos spalvos, kapsulės formos, abipus išgaubtos tabletės su laužimo vagele vienoje pusėje. Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1. Terapinės indikacijos

Dalnessa skiriamas vietoj atskirų perindoprilio ir amlodipino preparatų pirminei arterinei hipertenzijai ir (arba) stabiliajai išeminei širdies ligai gydyti pacientams, kurių būklė jau yra kontroliuojama tokiomis pat kartu vartojamų perindoprilio ir amlodipino dozėmis.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Pastovių dozių derinys netinka arterinės hipertenzijos gydymui pradėti.

Jeigu reikia keisti dozę, ją kiekvienam pacientui reikia nustatyti individualiai, palaipsniui didinant atskirų veikliųjų medžiagų dozes.

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, ir senyviems pacientams (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius)

Perindoprilato eliminacija senyvų žmonių ir pacientų, kuriems yra inkstų nepakankamumas, organizme sulėtėja. Todėl stebint pacientus, reikia dažnai matuoti kreatinino ir kalio koncentracijas. Dalnessa galima vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas (Kl_kreatinino) yra ≥ 60 ml/min., ir netinka pacientams, kurių Kl_kreatinino yra < 60 ml/min. Tokiems pacientams rekomenduojama individualiai palaipsniui nustatyti atskirų veikliųjų medžiagų dozes.

Amlodipino koncentracijos serume nuo inkstų funkcijos sutrikimo laipsnio nepriklauso.

Pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas(žr. 4.4 ir 5.2 skyrius)

Dozavimo planas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, nenustatytas. Todėl jiems skirti Dalnessa reikia atsargiai.

Vaikams ir paaugliams

Dalnessa negalima vartoti vaikams ir paaugliams, nes vieno arba kartu su amlodipinu vartojamo perindoprilio veiksmingumas ir saugumas vaikams ir paaugliams nebuvo nustatytas.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Reikia vartoti po vieną tabletę vieną kartą per parą, geriausia ryte prieš valgį.

4.3. Kontraindikacijos

Susijusios su perindopriliu

• Padidėjęs jautrumas perindopriliui arba bet kuriam kitam AKF inhibitoriui.
• Buvusi angioneurozinė edema anksčiau gydantis AKF inhibitoriumi.
• Įgimta ar idiopatinė angioneurozinė edema.
• Vartojimas antrojo ar trečiojo nėštumo trimestrų metu (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Susijusios su amlodipinu

• Sunki hipotenzija.
• Padidėjęs jautrumas amlodipinui arba bet kuriam kitam dihidropiridinų preparatui.
• Šokas, įskaitant kardiogeninį šoką.
• Kliūtis kraujui iš kairiojo skilvelio ištekėti (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).
• Hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto.

Susijusios su Dalnessa

Visos anksčiau išvardytos kontraindikacijos, susijusios su kiekviena veikliąją medžiaga, galioja ir pastovių dozių vaistiniam preparatui Dalnessa.

• Padidėjęs jautrumas bet kurioms 6.1 skyriuje nurodytoms pagalbinėms vaistinio preparato medžiagoms;
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m2), Dalnessa negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Visi toliau nurodyti įspėjimai, susiję su kiekviena veikliąją medžiaga, galioja ir pastovių dozių vaistiniam preparatui Dalnessa.

Susiję su perindopriliu

Specialūs įspėjimai

Padidėjęs jautrumas / angioneurozinė edema

Retais atvejais pranešta apie pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant perindoprilį, pasireiškusią veido, galūnių, lūpų, gleivinių, liežuvio, balso plyšio ir (arba) gerklės angioneurozinę edemą (žr. 4.8 skyrių). Ji gali pasireikšti bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Tokiais atvejais reikia nedelsiant nutraukti Dalnessa vartojimą ir pacientą tinkamai stebėti tol, kol simptomai visiškai išnyks. Tais atvejais, kai patinsta tik veidas ir lūpos, būklė paprastai praeina be gydymo, nors mažinant simptomus, buvo naudingi antihistamininiai vaistiniai preparatai.

Angioneurozinė edema susijusi su gerklų edema gali būti mirtina. Jeigu patinimas apima liežuvį, tikrąjį balso aparatą ar gerklas, kvėpavimo takai gali tapti nepraeinami, todėl pacientui turi būti nedelsiant suteikta skubioji pagalba. Šiuo tikslu galima skirti adrenalino ir (arba) palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą. Pacientas turi būti atidžiai stebimas medicinos personalo tol, kol simptomai visiškai išnyksta ir būklė stabilizuojasi.

Pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi angioneurozinė edema ne dėl gydymo AKF inhibitoriumi, gali būti didesnė angioneurozinės edemos rizika vartojant AKF inhibitorių (žr. 4.3 skyrių).

Retais atvejais buvo pranešta apie pacientams, gydomiems AKF inhibitoriumi, pasireiškusią žarnyno angioneurozinę edemą. Šiems pacientams pasireiškė pilvo skausmas (su pykinimu ir vėmimu arba be pykinimo ir vėmimo). Kai kuriais atvejais prieš ištinkant tokiai būklei nebuvo veido angioneurozinės edemos ir buvo normalus C-1 esterazės aktyvumas. Žarnyno angioneurozinė edema buvo diagnozuota tokių procedūrų, kaip pilvo kompiuterinė tomografija ar ultragarsinis tyrimas, arba chirurginės operacijos metu, o simptomai išnyko savaime, nutraukus gydymą AKF inhibitoriumi.

Atliekant AKF inhibitoriais gydomų ir pilvo skausmu besiskundžiančių pacientų diferencinę diagnostiką, reikia numatyti ir žarnyno angioneurozinės edemos galimybę (žr. 4.8 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės metu

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, atliekant mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezę su dekstrano sulfatu, retais atvejais kilo gyvybei pavojingų anafilaktoidinių reakcijų. Šių reakcijų buvo išvengta laikiniai pertraukus gydymą AKF inhibitoriumi prieš kiekvieną aferezės seansą.

Anafilaktoidinės reakcijos taikant desensibilizaciją

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, taikant desensibilizuojamąjį gydymą (pvz., plėviasparnių vabzdžių nuodais), kilo anafilaktoidinių reakcijų. Tiem patiems pacientams reakcijų pavyko išvengti, pertraukus gydymą AKF inhibitoriais, bet jos vėl pasikartojo, atsitiktinai pavartojus vaistinio preparato.

Neutropenija / agranuliocitozė / trombocitopenija / anemija

Buvo gauta pranešimų apie pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių, pasireiškusią neutropenija / agranuliocitozę, trombocitopeniją ir anemiją. Pacientams, kurių inkstų funkcija yra normali ir nėra kitų rizikos veiksnių, neutropenija pasireiškia retai. Labai atsargiai perindopriliu reikia gydyti pacientus, kurie serga kolagenoze, vartoja imunosupresantų, alopurinolį ar prokainamidą arba jeigu yra šių veiksnių derinys, ypač jeigu prieš pradedant gydymą yra sutrikusi inkstų funkcija. Kai kuriems tokiems pacientams pasireiškė sunkios infekcinės ligos, kurios kai kuriais atvejais nereagavo į intensyvų gydymą antibiotikais. Jeigu tokie pacientai vartoja perindoprilį, rekomenduojama periodiškai skaičiuoti baltųjų kraujo ląstelių kiekį, o pacientams reikia pasakyti, kad praneštų apie bet kuriuos infekcinės ligos požymius (pvz.: gerklės skausmą, karščiavimą).

Nėštumas

AKF inhibitorių vartojimo negalima pradėti nėštumo metu. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AKF inhibitoriumi, planuojančioms pastoti pacientėms gydymą reikia keisti, skiriant kitokius antihipertenzinius vaistinius preparatus, kurių saugumas nėštumo metu yra įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Dviguba renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Atsargumo priemonės

Hipotenzija

AKF inhibitoriai gali pernelyg sumažinti kraujospūdį. Retais atvejais pacientams, sergantiems nekomplikuota arterine hipertenzija, pasireiškė simptominė hipotenzija ir jos tikimybė yra didesnė pacientams, kurių organizme trūksta skysčių (pvz.: gydant diuretikais, ribojant druskos suvartojimą su maistu, atliekant dializes, viduriuojant ar vemiant), arba pacientams, kurie serga sunkia nuo renino priklausoma arterine hipertenzija (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Gydymo Dalnessa metu reikia atidžiai stebėti pacientų, kuriems yra simptominės hipotenzijos rizika, kraujospūdį, inkstų funkciją ir kalio koncentraciją serume.

Panašiai elgtis reikia gydant pacientus, kurie serga išemine širdies liga ar galvos smegenų kraujagyslių liga, kuriuos dėl pernelyg sumažėjusio kraujospūdžio gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir, jeigu būtina, suleisti 0,9 % natrio chlorido tirpalo infuziją į veną. Trumpalaikis kraujospūdžio sumažėjimas nėra kontraindikacija kitai dozei. Vaistinį preparatą galima vartoti įprasta tvarka, kai tik atstačius tūrį, kraujospūdis padidėja.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė / hipertrofinė kardiomiopatija

Perindoprilį, kaip ir kitus AKF inhibitorius, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra mitralinio vožtuvo stenozė ar kliūtis kraujui iš kairiojo skilvelio ištekėti (pvz.: dėl aortos stenozės ar hipertrofinės kardiomiopatijos).

Pacientai, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas

Inkstų funkcijos sutrikimo (kreatinino klirensas < 60 ml/min.) atvejais rekomenduojama individualiai nustatyti kiekvienos veikliosios medžiagos dozę (žr. 4.2 skyrių).

Įprastas kalio ir kreatinino koncentracijų stebėjimas yra įprastos medicininės praktikos pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, dalis (žr. 4.8 skyrių).

Kai kuriems AKF inhibitoriumi gydytiems pacientams, kuriems yra abiejų arba vienintelio inksto arterijos stenozė, buvo išmatuotos padidėjusios šlapalo koncentracijos kraujyje ir kreatinino koncentracijos serume. Toks padidėjimas dažniausiai buvo laikinas ir išnyko nutraukus gydymą. Tai ypač būdinga pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Jeigu yra renovaskulinė hipertenzija, sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo rizika dar padidėja. Kai kuriems arterine hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą nėra inkstų kraujagyslių ligos požymių, buvo išmatuotos padidėjusios šlapalo koncentracijos kraujyje ir kreatinino koncentracijos serume, toks padidėjimas dažniausiai buvo nežymus ir trumpalaikis, ypač perindoprilį vartojant kartu su diuretiku. Tokio poveikio tikimybė yra didesnė pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą yra inkstų funkcijos sutrikimas.

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos nepakankamumas

Retais atvejais AKF inhibitorių vartojimas buvo susijęs su sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja į žaibišką ir (kartais) mirtiną kepenų nekrozę. Šio sindromo mechanizmas yra neaiškus. Pacientų, kuriems vartojant AKF inhibitorių, pasireiškia gelta arba žymiai suaktyvėja kepenų fermentai, gydymą AKF inhibitoriais reikia nutraukti ir paciento būklę tinkamai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Etniniai skirtumai

AKF inhibitoriai angioneurozinę edemą juodaodžiams sukelia dažniau nei kitų rasių žmonėms. Perindoprilio, kaip ir kitų AKF inhibitorių, veiksmingumas mažinant juodaodžių kraujospūdį gali būti mažesnis greičiausiai dėl to, kad hipertenzija sergančių juodaodžių serume dažniau išmatuojama maža renino koncentracija.

Kosulys

Pranešta apie vartojant AKF inhibitorius atsirandantį kosulį. Būdinga, kad toks kosulys yra neproduktyvus, nuolatinis ir praeina nutraukus gydymą. Atliekant kosulio diferencinę diagnostiką, reikia pagalvoti apie AKF inhibitorių sukeltą kosulį.

Chirurginės operacijos / anestezija

Jeigu pacientui bus atliekama chirurginė operacija arba anestezija sukeliama vaistiniais preparatais, kurie sukelia hipotenziją, Dalnessa gali slopinti angiotenzino II susiformavimą dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Gydymą reikia nutraukti likus vienai dienai iki chirurginės operacijos. Jeigu pasireiškia hipotenzija ir manoma, kad ji pasireiškė dėl šio mechanizmo, hipotenziją galima koreguoti padidinus skysčių suvartojimą.

Hiperkalemija

Kai kurių AKF inhibitoriais, įskaitant perindoprilį, gydytų pacientų serume buvo išmatuotas kalio koncentracijos padidėjimas. Hiperkalemijos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos blogėjimas, amžius (> 70 metų), cukrinis diabetas, gretutinės būklės, ypač dehidratacija, ūminis širdies nepakankamumas, metabolinė acidozė ir kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz.: spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų ar druskos pakaitalų, kurių sudėtyje yra kalio, o taip pat kitų vaistinių preparatų, kurių vartojimas susijęs su kalio koncentracijos padidėjimu (pvz., heparino), vartojimas. Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų ar druskos pakaitalų, kurių sudėtyje yra kalio, vartojimas pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, gali labai padidinti kalio koncentraciją serume. Hiperkalemija gali sukelti sunkias, kartais mirtinas aritmijas. Jeigu nusprendžiama, kad būtina perindoprilį vartoti su kuriuo nors iš anksčiau išvardytų vaistinių preparatų, gydyti reikia atsargiai ir dažnai matuoti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Pacientai, sergantys diabetu

Pirmąjį gydymo AKF inhibitoriumi mėnesį reikia atidžiai matuoti diabetu sergančių pacientų, kurie gydomi geriamaisiais vaistiniais preparatais nuo diabeto ar insulinu, gliukozės koncentracijas kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Susiję su amlodipinu

Atsargumo priemonės

Pacientai, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas

Amlodipino, kaip ir kitų kalcio antagonistų, pusinės eliminacijos periodas pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme pailgėja. Todėl tokiems pacientams vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai ir jiems atidžiai matuoti kepenų fermentų aktyvumą.

Pacientai, kuriems yra širdies nepakankamumas

Pacientus, kuriems yra širdies nepakankamumas, gydyti reikia atsargiai.

Ilgalaikio placebu kontroliuojamojo amlodipino tyrimo duomenimis, amlodipino vartojimas pacientams, kuriems buvo diagnozuotas III ar IV klasės pagal NYHA neišeminės kilmės širdies nepakankamumas, dažniau buvo susijęs su plaučių edema, nors palyginti su placebu, širdies nepakankamumo pasunkėjimo atvejai nebuvo reikšmingai dažnesni (žr. 5.1 skyrių).

Susiję su Dalnessa

Atsargumo priemonės

Sąveika

Dalnessa nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu, kalį organizme sulaikančiais diuretikais ar kalio papildais (žr. 4.5 skyrių).

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Susijusi su perindopriliu

Vartoti kartu nerekomenduojama

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai ar druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio

Kalio koncentracijos serume dažniausiai būna normos ribose, vis dėlto kai kuriems pacientams gali pasireikšti hiperkalemija. Kalį organizme sulaikantys diuretikai (pvz.: spironolaktonas, triamterenas, amiloridas), kalio papildai arba druskos pakaitalai, kurių sudėtyje yra kalio, gali reikšmingai didinti kalio koncentracijas serume. Todėl perindoprilį vartoti kartu su anksčiau išvardytais vaistiniais preparatais nerekomenduojami (žr. 4.4 skyrių). Jeigu šiuos vaistinius preparatus reikia vartoti dėl diagnozuotos hipokalemijos, gydyti reikia atsargiai ir dažnai matuoti kalio koncentraciją serume.

Litis

Kartu su AKF inhibitoriais vartojamo ličio koncentracija laikinai padidėdavo ir sukeldavo toksinį poveikį (sunkų neurotoksiškumą). Perindoprilio nerekomenduojama vartoti kartu su ličiu. Jeigu nusprendžiama, kad šiuos vaistinius preparatus būtina vartoti kartu, rekomenduojama atidžiai matuoti ličio koncentracijas serume (žr. 4.4 skyrių).

Estramustinas

Padidėja nepageidaujamo poveikio (pvz., angioneurozinės edemos) rizika.

Vartojant kartu, reikia imtis specialių atsargumo priemonių

Nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant acetilsalicilo rūgštį (≥ 3 g/parą)

AKF inhibitorius vartojant kartu su nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (pvz.: acetilsalicilo rūgštimi pagal priešuždegiminio gydymo planą, COX-2 inhibitoriais ir neselektyviaisiais NVNU), antihipertenzinis poveikis gali susilpnėti. AKF inhibitorius vartojant kartu su NVNU, padidėja inkstų funkcijos blogėjimo, įskaitant galimą ūminį inkstų nepakankamumą, ir kalio koncentracijos serume padidėjimo rizika, ypač pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą yra inkstų funkcijos sutrikimas. Šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu reikia atsargiai, ypač senyviems pacientams. Pacientams reikia vartoti pakankamai skysčių ir apgalvotai reikia tirti jų inkstų funkciją pradėjus vartoti vaistus kartu ir periodiškai vėliau.

Antidiabetiniai vaistiniai preparatai (insulinas, hipoglikeminiai sulfonamidai)

AKF inhibitoriai gali sustiprinti insulino ar hipoglikeminių sulfonamidų hipoglikeminį poveikį diabetu sergantiems pacientams. Hipoglikemijos epizodai pasireiškia labai retai (turbūt dėl pagerėjusios gliukozės tolerancijos ir sumažėjusio insulino poreikio).

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti

Diuretikai

Pradėjus gydymą AKF inhibitoriumi, gali pernelyg sumažėti diuretikais gydomų pacientų kraujospūdis, ypač jeigu organizme trūksta druskų ir (arba) skysčių. Hipotenzijos atsiradimo tikimybę galima sumažinti, nutraukus diuretiko vartojimą, padidinus skysčių ar druskų suvartojimą prieš pradedant gydymą maža perindoprilio doze ir didinant perindoprilio dozes.

Simpatomimetikai

Simpatomimetikai gali mažinti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Aukso preparatai

Injekuojamą auksą (natrio aurotiomalatą) skiriant kartu su AKF inhibitoriais (tame tarpe ir perindopriliu) retai gali pasireikšti nitritoidinės reakcijos (veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Susijusi su amlodipinu

Vartojant kartu, reikia imtis specialių atsargumo priemonių

CYP3A4 inhibitoriai

Vartojant kartu su CYP3A4 inhibitoriumi eritromicinu jauniems pacientams ir diltiazemu senyviems pacientams, amlodipino koncentracijos plazmoje padidėjo atitinkamai 22 % ir 50 %. Visgi klinikinė šio reiškinio reikšmė neaiški. Negalima paneigti, kad stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriai (pvz.: ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras) gali padidinti amlodipino koncentracijas didesniu mastu nei diltiazemas. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 inhibitoriais reikia atsargiai. Vis dėlto apie su tokia sąveika susijusius nepageidaujamus reiškinius nepranešta.

CYP3A4 sužadinantys vaistiniais preparatai (rifampicinas, jonažolė [Hypericum perforatum], vaistiniai preparatai traukuliams gydyti, pavyzdžiui: karbamazepinas, fenobarbitalis, fenitoinas, fosfenitoinas, primidonas)

Vartojant kartu CYP3A4 sužadinančius vaistinius preparatus, amlodipino koncentracijos plazmoje gali sumažėti, nes veikiant šiems fermentus sužadinantiems vaistiniams preparatams, daugiau amlodipino metabolizuojama kepenyse. Amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 sužadinančiais vaistiniais preparatais reikia atsargiai ir, prireikus, reikia keisti amlodipino dozavimą.

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti

Beta adrenoreceptorių blokatorių vartojimas širdies nepakankamumui gydyti (bizoprololis, karvedilolis, metoprololis)

Hipotenzijos, širdies silpnėjimo pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas (latentinis ar nekontroliuojamas) rizika (dėl sustiprėjusio neigiamo inotropinio poveikio). Be to, beta adrenoreceptorių blokatoriai gali mažinti refleksinę simpatomimetinę reakciją į pernelyg sumažėjusį kraujospūdį.

Kiti deriniai

Atskiras amlodipino preparatas buvo saugiai vartojamas kartu su tiazidiniais diuretikais, beta adrenoreceptorių blokatoriais, AKF inhibitoriais, ilgai veikiančiais nitratais, nitroglicerinu po liežuviu, digoksinu, varfarinu, atorvastatinu, sildenafiliu, antacidiniais preparatais (aliuminio hidroksido geliu, magnio hidroksidu, simetikonu), cimetidinu, nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo, antibiotikais ir geriamaisiais hipoglikeminiais vaistiniais preparatais.

Tiesą sakant, su kai kuriais vaistiniais preparatais atlikti specialūs tyrimai parodė, kad įtakos amlodipino poveikiui neturi šios medžiagos:

• kartu su cimetidinu vartojamo amlodipino farmakokinetika nepakito;
• sildenafilį vartojant kartu su amlodipinu, kiekviena medžiaga nepriklausomai sukėlė jai būdingą kraujospūdžio sumažėjimą;
• greipfrutų sultys: 20-čiai sveikų savanorių išgėrus 240 ml greipfrutų sulčių kartu su vienkartine 10 mg amlodipino doze per burną, reikšmingo poveikio amlodipino farmakokinetikai nebuvo.

Be to, atlikti specialūs tyrimai su kai kuriais vaistiniais preparatais parodė, kad amlodipinas neturi įtakos jų farmakokinetiniams parametrams:

• atorvastatinas: vartojant kartotines 10 mg amlodipino dozes kartu su 80 mg atorvastatino, atorvastatino pusiausvyros apykaitos farmakokinetiniai parametrai reikšmingai nepakito;
• digoksinas: amlodipiną vartojant kartu su digoksinu, digoksino koncentracijos sveikų savanorių serume ar klirensas nepakito;
• varfarinas: sveikiems savanoriams vyrams amlodipiną vartojant kartu su varfarinu, protrombino reakcijos į varfariną laikas nepakito;
• ciklosporinas: ciklosporino farmakokinetikos tyrimai parodė, kad amlodipino įtaka ciklosporino farmakokinetikai yra nereikšminga.

 Vartojant kartu, reikia imtis specialių atsargumo priemonių

Baklofenas sustiprina antihipertenzinį amlodipino poveikį. Reikia matuoti kraujospūdį ir tirti inkstų funkciją, o prireikus, keisti antihipertenzinio vaistinio preparato dozę.

Vartojant kartu, reikia atsižvelgti

• Antihipertenziniai vaistiniai preparatai (pvz., beta adrenoreceptorių blokatoriai) ir vazodilatatoriai:
• šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu, gali sustiprėti perindoprilio ir amlodipino hipotenzinis poveikis.
• Vartojant kartu su nitroglicerinu ir kitais nitratais ar kitais vazodilatatoriais, gali dar labiau sumažėti kraujospūdis, todėl taip gydyti reikia atsargiai.
• Kortikosteroidai, tetrakozaktidai: antihipertenzinis poveikis susilpnėja (kortikosteroidai sulaiko druskas ir vandenį).
• Alfa adrenoreceptorių blokatoriai (prazozinas, alfuzozinas, doksazozinas, tamsulozinas, terazozinas): antihipertenzinis poveikis sustiprėja ir padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika.
• Amifostinas gali sustiprinti antihipertenzinį amlodipino poveikį.
• Tricikliai antidepresantai / vaistiniai preparatai psichozėms gydyti / anestetikai: antihipertenzinis poveikis sustiprėja ir padidėja ortostatinės hipotenzijos rizika.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Atsižvelgiant į kiekvienos šio vaistinio preparato sudėtyje esančios veikliosios medžiagos poveikį nėštumui ir laktacijai

• Dalnessa nerekomenduojama vartoti pirmo nėštumo trimestro metu. Dalnessa negalima vartoti antro ir trečio nėštumo trimestrų metu.
• Dalnessa nerekomenduojama vartoti žindymo metu. Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo Dalnessa.

Nėštumas

Susiję su perindopriliu

AKF inhibitorių nerekomenduojama vartoti pirmojo nėštumo trimestro metu (žr. 4.4 skyrių). AKF inhibitorių negalima vartoti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestrų metu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologiniai duomenys apie teratogeninio poveikio riziką po AKF inhibitorių ekspozicijos pirmojo nėštumo trimestro metu yra negalutiniai. Vis dėlto nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad ir toliau būtina gydyti AKF inhibitoriumi, planuojančioms pastoti pacientėms turi būti paskirtas kitoks antihipertenzinis gydymas, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu reikia, pradėti kitokį gydymą.

Žinoma, kad AKF inhibitorių ekspozicija antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro metu gali daryti toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnijonas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių). Jeigu nuo antrojo nėštumo trimestro buvo AKF inhibitorių ekspozicija, rekomenduojama ultragarsu tikrinti inkstų funkciją ir kaukolės būklę. Reikia atidžiai stebėti, ar motinų, kurios vartojo AKF inhibitorių, naujagimiams nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Susiję su amlodipinu

Amlodipino saugumas žmogui nėštumo metu nebuvo nustatytas.

Nedidelis kiekis duomenų apie ekspoziciją nėštumo metu nerodo, kad amlodipinas ar kiti kalcio receptorių blokatoriai darytų kenksmingą poveikį vaisiaus sveikatai. Vis dėlto gali kilti gimdymo pailgėjimo rizika. Tyrimų su gyvūnais duomenimis, vartojant dideles vaistinio preparato dozes, pasireiškė toksinis poveikis reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Vaistinį preparatą vartoti nėštumo metu rekomenduojama tik tada, kai nėra kitų saugesnių gydymo būdų ir pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Žindymas

Susiję su perindopriliu

Nėra pakankamai informacijos apie perindoprilio vartojimą žindymo metu, todėl Dalnessa vartoti nerekomenduojama ir žindymo metu geriau skirti kitokį gydymą, kurio saugumas žindymo metu įrodytas, ypač kai žindomas naujagimis arba neišnešiotas kūdikis.

Susiję su amlodipinu

Nežinoma, ar amlodipino išsiskiria į motinos pieną. Panašūs dihidropiridinų tipo kalcio kanalų blokatoriai išsiskiria į motinos pieną.

Atsižvelgiant į žindymo naudą kūdikiui ir gydymo amlodipinu naudą motinai, reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą ar nutraukti / susilaikyti nuo gydymo amlodipinu.

Vaisingumas

Klinikinių duomenų apie galimą amlodipino poveikį vaisingumui nepakanka. Vieno tyrimo su žiurkėmis duomenimis, pasireiškė nepageidaujamas poveikis patinų vislumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Dalnessa poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vairuojant ar valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad kartais gali pasireikšti svaigulys arba nuovargis.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Gydant perindopriliu ar amlodipinu atskirai, buvo pastebėtas toliau išvardytas nepageidaujamas poveikis, kuris sugrupuotas pagal MedDRA organų sistemų klases, naudojant tokius sutrikimų dažnio apibūdinimus:

• labai dažni (≥ 1/10);
• dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
• nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
• reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);
• labai reti (< 1/10 000);
• dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

 Papildoma informacija, susijusi su amlodipinu

Vartojant kalcio kanalų blokatorius, pavieniais atvejais buvo pranešta apie ekstrapiramidinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Pranešimų apie Dalnessa perdozavimą žmogui negauta.

Sąmoningo amlodipino perdozavimo žmogui patirties yra nedaug. Apsinuodijus labai didele doze, gali pernelyg išsiplėsti periferinės kraujagyslės, dėl to gali pasireikšti refleksinė tachikardija ir greičiausiai ilgalaikė sisteminė hipotenzija. Pasireiškus hipotenzijai dėl amlodipino perdozavimo, pacientą būtina stebėti kardiologinės intensyviosios terapijos skyriuje. Gali būti naudinga normalizuoti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį tuo atveju, kai nėra kontraindikacijų tokį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų vartojimui. Gali būti naudinga skirti kalcio gliukonato kalcio kanalų blokadai pašalinti.

Amlodipinas nepasišalina iš organizmo dializės metu.

Duomenų apie perindoprilio perdozavimą žmogui yra nedaug. Su AKF inhibitorių perdozavimu susiję simptomai gali būti hipotenzija, kraujo apytakos šokas, elektrolitų sutrikimai, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacijos, bradikardija, svaigulys, nerimas ir kosulys.

Perdozavimo atveju rekomenduojama skirti fiziologinio tirpalo infuziją į veną. Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti į šoko poziciją. Jeigu galima, reikia apsvarstyti angiotenzino II infuzijos ir (arba) katecholaminų skyrimą į veną. Periondoprilį galima pašalinti iš sisteminės kraujotakos atliekant hemodializę (žr. 4.4 skyrių). Gydymui atsparios bradikardijos atveju turi būti skiriama širdies stimuliacija. Reikia nepertraukiamai stebėti gyvybinius požymius, elektrolitų ir kreatinino koncentracijas serume.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai.

ATC kodas – C09BB04.

Perindoprilis

Perindoprilis yra fermento, kuris konvertuoja angiotenziną I į angiotenziną II (angiotenziną konvertuojančio fermento, AKF), inhibitorius. Konvertuojantis fermentas arba kinazė yra egzopeptidazė, kuriai veikiant, angiotenzinas I konvertuojamas į kraujagysles susiaurinantį angiotenziną II, o taip pat kraujagysles plečiantį bradikininą suardo į neaktyvius heptapeptidus. Dėl AKF slopinimo plazmoje sumažėja angiotenzino II, todėl padidėja renino aktyvumas plazmoje (slopinamas neigiamas grįžtamasis renino išskyrimo ryšys) ir sumažėja aldosterono sekrecija. Be to, AKF inaktyvina bradikininą, tai dėl AKF slopinimo suaktyvėja kraujyje esanti ir vietinė kalikreino kinino sistemos (taigi, suaktyvėja ir prostaglandinų sistema). Gali būti, kad šis mechanizmas prisideda prie kraujospūdį mažinančio AKF inhibitorių poveikio ir, iš dalies, lemia tam tikrą nepageidaujamą poveikį (pvz., kosulį).

Perindoprilis veikia per savo aktyvų metabolitą perindoprilatą. Kiti metabolitai neslopina AKF in vitro.

Arterinė hipertenzija

Perindoprilis veikia visų laipsnių arterinę hipertenziją (lengvą, vidutinę, sunkią), mažindamas sistolinį ir diastolinį kraujospūdį ir gulint, ir stovint.

Perindoprilis mažina kraujospūdį, nes sumažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą. Dėl to pagerėja kraujotaka periferinėmis kraujagyslėmis, nors poveikio širdies susitraukimų dažniui nebūna.

Paprastai pagerėja inkstų kraujotaka, nors glomerulų filtracijos greitis (GFG) dažniausiai nepakinta. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia praėjus 4‑6 valandoms po vienkartinės dozės pavartojimo ir išsilaiko mažiausiai 24 valandas: esant mažiausiai koncentracijai, poveikis sudaro maždaug 87‑100 % to poveikio, kuris pasireiškia, kai koncentracija būna didžiausia.

Kraujospūdis sumažėja greitai. Pacientams, kuriems pasireiškia atsakas, kraujospūdis normalizuojasi per vieną mėnesį ir toks išsilaiko (nebūna tachifilaksijos).

Nutraukus gydymą, atoveiksmio poveikio nebūna.

Perindoprilis mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Nustatyta, kad perindoprilis plečia žmogaus kraujagysles. Jis gerina didžiųjų kraujagyslių elastingumą ir mažina mažų kraujagyslių sienelės vidurinio sluoksnio ir spindžio santykį.

Pacientai, kuriems pasireikia stabilioji krūtinės angina

EUROPA klinikinis tyrimas yra keliuose centruose atliktas tarptautinis atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamasis 4 metus trukęs tyrimas.

Dvylika tūkstančių du šimtai aštuoniolika (12 218) vyresnių kaip 18 metų pacientų atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 8 mg perindoprilio tert-butilamino (atitinka 10 mg perindoprilio arginino) (n = 6 110) ir placebo (n = 6 108) vartojimo grupes.

Tiriamosios populiacijos pacientams buvo diagnozuota išeminė širdies liga ir nebuvo klinikinių širdies nepakankamumo požymių. Iš viso 90 % pacientų buvo patyrę miokardo infarktą ir (arba) jiems buvo atlikta revaskuliarizacijos procedūra. Dauguma pacientų tiriamąjį vaistinį preparatą vartojo kartu su įprastiniais vaistiniais preparatais, įskaitant trombocitų inhibitorius, lipidų koncentraciją mažinančius vaistinius preparatus ir beta adrenoreceptorių blokatorius.

Pagrindiniu veiksmingumo kriterijumi buvo bendrasis kardiovaskulinis mirtingumas, nemirtinas miokardo infarktas ir (arba) širdies sustojimas su sėkmingu atgaivinimu. 8 mg perindoprilio tert-butilamino dozės (atitinka 10 mg perindoprilio arginino) vartojimas vieną kartą per parą lėmė reikšmingą absoliutų svarbiausiosios vertinamosios baigties sumažėjimą 1,9 % (santykinis rizikos sumažėjimas 20 %, 95 % PI [9,4, 28,6] – p < 0,001).

Pacientams, patyrusiems miokardo infarktą ir (arba) revaskuliarizacijos procedūrą, buvo nustatytas absoliutus sumažėjimas 2,2 %, tai atitinka SR sumažėjimą 22,4 % (95 % PI [12,0, 31,6] – p < 0,001), palyginti su placebu.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Amlodipinas

Amlodipinas yra kalcio antagonistas, jis slopina kalcio jonų patekimą į širdies ir kraujagyslių lygiuosius raumenis. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia dėl tiesioginio atpalaiduojančio poveikio kraujagyslių lygiesiems raumenims. Tikslus mechanizmas, kuriuo amlodipinas mažina krūtinės anginą, iki galo neišaiškintas, bet nustatytas dvejopas poveikis.

• Amlodipinas plečia periferines arterioles ir dėl to mažina bendrąjį periferinį pasipriešinimą (pokrūvį), kurį turi nugalėti širdis. Sumažėjus širdies krūviui, miokardas naudoja mažiau energijos ir deguonies.
• Be to, amlodipinas greičiausiai išplečia pagrindines vainikines arterijas ir arterioles. Dėl to Prinzmetal anginos priepuolio ištiktų pacientų miokardas geriau aprūpinamas deguonimi.

Vieną kartą per parą vartojamas vaistinis preparatas reikšmingai mažina arterine hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdį (ir gulint, ir stovint) 24 valandų laikotarpiu.

Vieną kartą per parą vartojamas amlodipinas pailgina bendrąją fizinio krūvio trukmę, laikotarpį iki anginos pradžios ir laikotarpį, per kurį ST segmentas nusileidžia per 1 mm, pacientams, kuriems pasireiškia krūtinės angina. Amlodipinas retina anginos priepuolius ir glicerino trinitrato tablečių vartojimą.

Amlodipinas nesusijęs su nepalankiais metabolizmo ar lipidų koncentracijų plazmoje pokyčiais ir tinka pacientams, kurie serga astma, diabetu ar podagra.

Buvo atliktas ALLHAT tyrimas (angl., The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial –širdies priepuolio profilaktikos taikant antihipertenzinį ir lipidų koncentracijas mažinantį gydymą, tyrimas), siekiant palyginti gydymą naujaisiais vaistiniais preparatais (pirmos eilės gydymą amlodipinu ar AKF inhibitoriumi) su tiazidinių diuretikų vartojimu pacientams, kuriems buvo diagnozuota lengva ar vidutinio sunkumo arterinė hipertenzija. Reikšmingo kardiovaskulinių vertinamųjų baigčių skirtumo taikant gydymą, kurio pagrindą sudaro amlodipinas, ir gydymą, kurio pagrindą sudaro tiazidiniai diuretikai, nebuvo.

Vaikų populiacija

Tyrimo, kuriame dalyvavo 268 vaikai (6‑17 metų), daugiausia sergantys antrine arterine hipertenzija, ir kuriuo 2,5 mg ir 5,0 mg amlodipino dozės buvo palygintos su placebu, duomenys rodo, kad abi vaistinio preparato dozės sistolinį kraujospūdį mažino reikšmingai daugiau už placebą. Skirtumas tarp dviejų dozių buvo statistiškai nereikšmingas.

Ilgalaikis amlodipino poveikis augimui, brendimui ir bendrajam vystymuisi nebuvo tirtas. Ilgalaikis gydymo amlodipinu vaikystėje veiksmingumas mažinant kardiovaskulinį sergamumą ir mirtingumą suaugus irgi nebuvo įrodytas.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Vartojant Dalnessa, perindoprilio ir amlodipino absorbcijos greitis ir mastas reikšmingai nesiskiria nuo perindoprilio ir amlodipino absorbcijos greičio ir masto vartojant atskirų veikliųjų medžiagų tabletes.

Perindoprilis

Išgertas perindoprilis greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija pasiekiama per 1 valandą. Perindoprilio pusinis periodas iš plazmos trunka 1 valandą.

Perindoprilis yra provaistas. 27 % išgertos perindoprilio dozės pasiekia kraujotaką veikliojo metabolito perindoprilato pavidalu. Be veikliojo perindoprilato, iš perindoprilio susidaro dar penki metabolitai, kurie visi yra neaktyvūs. Didžiausia perindoprilato koncentracija serume pasiekiama per 3‑4 valandas.

Kartu vartojamas maistas mažina perindoprilio virtimą perindoprilatu, taigi ir biologinį prieinamumą, todėl perindoprilį reikia vartoti per burną vieną kartą per parą ryte prieš valgį.

Nustatyta, kad perindoprilio dozę su ekspozicija plazmoje sieja linijinė priklausomybė.

Nesujungto perindoprilato pasiskirstymo tūris yra maždaug 0,2 l/kg. 20 % perindoprilato prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia prie angiotenziną konvertuojančio fermento, bet tai priklauso nuo koncentracijos. Perindoprilatas eliminuojamas į šlapimą, laisvos frakcijos galutinės pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 17 valandų, todėl pusiausvyros apykaita pasiekiama per 4 paras.

Iš senyvų žmonių ir pacientų, kuriems yra širdies arba inkstų funkcijos nepakankamumas, organizmo perindoprilatas šalinamas lėčiau (žr. 4.2 skyrių). Todėl įprastai stebint pacientą, reikia dažnai matuoti kreatinino ir kalio koncentracijas serume.

Perindoprilato klirensas dializės metu yra 70 ml/min.

Pacientų, sergančių ciroze, organizme perindoprilio kinetika pakinta: nepakitusios molekulės klirensas per kepenis sumažėja perpus. Vis dėlto susidariusio perindoprilato kiekis nepakinta, todėl vaistinio preparato dozės keisti nereikia (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Amlodipinas

Išgėrus gydomąją vaistinio preparato dozę, amlodipinas lengvai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija pasiekiama per 6 -12 valandų po dozės išgėrimo. Absoliutus biologinis prieinamumas yra nuo 64 iki 80 %. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. Maistas įtakos biologiniam prieinamumui neturi. Tyrimais in vitro nustatyta, kad maždaug 97,5 % kraujyje esančio amlodipino būna susijungusio su plazmos baltymais.

Galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 35‑50 valandų, todėl vaistinį preparatą galima vartoti vieną kartą per parą.

Didelė dalis amlodipino metabolizuojama kepenyse į neveiklius metabolitus. Maždaug 60 % suvartotos dozės šalinama su šlapimu, 10 % – nepakitusio amlodipino pavidalu.

Vartojimas senyviems pacientams. Laikotarpis, per kurį buvo pasiektos didžiausios koncentracijos senyvų žmonių plazmoje, buvo panašios į jaunesnių tiriamųjų. Pastebėtos amlodipino klirenso senyvų žmonių organizme mažėjimo tendencijos, todėl didėja AUC ir ilgėja pusinės eliminacijos periodas. Senyviems pacientams rekomenduojamas toks pat dozavimo planas, tačiau dozę didinti reikia atsargiai.

Vartojimas pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas. Žr. 4.2 skyriuje.

Vartojimas pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas. Amlodipino, kaip ir visų kalcio antagonistų, pusinės eliminacijos periodas pacientų, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, organizme pailgėja.

Vaikai

Farmakokinetikos tyrime dalyvavo 74 arterine hipertenzija sergantys kūdikiai, vaikai ir paaugliai nuo 12 mėnesių iki 17 metų (34 pacientams buvo 6‑12 metų ir 28 pacientams buvo 13‑17 metų) ir vartojo nuo 1,25 mg iki 20 mg amlodipino dozes vieną kartą arba du kartus per parą. Būdingas išgerto vaistinio preparato klirensas (KL/F) 6‑12 metų vaikų ir 13‑17 metų paauglių organizme buvo atitinkamai 22,5 l/val. ir 27,4 l/val. berniukams ir 16,4 l/val. ir 21,3 l/val. mergaitėms. Buvo pastebėtas didelis ekspozicijos kintamumas tarp tiriamųjų. Gauti riboti duomenys apie jaunesnius kaip 6 metų vaikus.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Perindoprilis

Kartotinių dozių toksiškumo tyrimo (su žiurkėmis ir beždžionėmis) duomenimis, organas taikinys yra inkstai, kuriuose atsiranda grįžtama pažaida.

Mutageninio poveikio tyrimuose in vitro ar in vivo nepastebėta.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai (su žiurkėmis, pelėmis, triušiais ir beždžionėmis) embriotoksinio ar teratogeninio poveikio požymių neparodė. Vis dėlto nustatyta, kad angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių grupės vaistiniai preparatai sukelia nepageidaujamą poveikį vaisiaus vystymuisi nėštumo pabaigoje, tai lėmė graužikų ir triušių vaisių žūtį ir apsigimimus: inkstų pažaidą bei perinatalinio ir postnatalinio mirtingumo padidėjimą.

Ilgalaikiuose tyrimuose su žiurkėmis ir pelėmis kancerogeninio poveikio nepastebėta.

Amlodipinas

Kancerogeniškumas, mutageniškumas, vaisingumo sutrikimas

Žiurkėms ir pelėms dvejus metus su maistu vartojant 0,5, 1,25 ir 2,5 mg/kg per parą dozes, kancerogeninio poveikio nenustatyta. Didžiausia dozė (pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, dvigubai* didesnė už didžiausią rekomenduojamą gydomąją 10 mg dozę, apskaičiavus mg/m²) buvo artima didžiausiai pelių, bet ne žiurkių toleruojamai dozei.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistinio preparato vartojimu susijusio poveikio genams ar chromosomoms neparodė.

Reprodukcijos tyrimai rodo, kad kalcio antagonistai sukelia embriotoksinį ir (arba) teratogeninį poveikį įvairių rūšių gyvūnams, daugiausia distalinio skeleto apsigimimus.

Poveikio žiurkių, gydytų iki 10 mg/kg amlodipino dozėmis (8 kartus* didesnėmis už didžiausią rekomenduojamą gydomąją 10 mg dozę žmogui, apskaičiavus pagal mg/m²) per parą (patinai 64 paras ir patelės 14 parų prieš poravimąsi), vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų buvo gydyti amlodipino besilato doze, panašia į vartojamą žmogui, apskaičiavus pagal mg/kg, buvo išmatuotos sumažėjusios folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir spermos tankio bei subrendusių spermatozoidų ir Sertoli ląstelių kiekio sumažėjimas.

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė, kad vartojant maždaug 50 kartų didesnes dozes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, vėliau prasidėjo ir pailgėjo atsivedimas bei sumažėjo žiurkiukų ir peliukų išgyvenimas.

* Kai paciento kūno masė 50 kg

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio-vandenilio karbonatas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E572)

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

Šiam vaistiniam preparatui specialių temperatūrinių laikymo sąlygų nereikia.

6.5. Pakuotė ir jos turinys

Lizdinė plokštelė (OPA / aliuminio / PVC / aliuminio folijos): 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 ir 100 tablečių kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.