Co-Diovan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Co-Diovan 80 mg/12,5 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Veikliosios medžiagos.Vienoje tabletėje yra 80 mg valsartano (cheminis jo pavadinimas yra (S)-N-valeryl-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-valine) ir 12,5 mg hidrochlortiazido.
3. VAISTO FORMA
Plėvele dengtos tabletės
Tabletės su apvalkalu. Jos yra ovalios, šviesiai oranžinės, vienoje pusėje įspaustas užrašas “HGH’, kitoje  ”CG”. Tabletės skersmuo yra apie 10,2-5,4 mm, storis  3,7 mm, sveria 156 mg. Dalyti jų negalima.
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1. Terapinės indikacijos
Hipertenzijos gydymas tuo atveju, jeigu vienu vaistu kraujospūdžio reikiamai sunormalinti nepavyksta. Šis vaistas vartojamas kaip antraeilis preparatas.
4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas
Rekomenduojama Co-Diovan dienos dozė yra viena tabletė. Stipriausias antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 2-4 savaičių. Ligoniams, sergantiems lengvu arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas yra didesnis nei 30 ml/min.), lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu, nesusijusiu su tulžies sutrikimu ir gelta, dozės keisti nereikia.
Ar Co-Diovan saugu ir veiksminga gydyti vaikus, netirta.
4.3. Kontraindikacijos
 Padidėjęs organizmo jautrumas bet kuriai sudedamajai Co-Diovan tablečių daliai.
 Nėštumo laikotarpis (žr. 4.6 “Nėštumo ir žindymo laikotarpis”).
 Sunkus kepenų nepakankamumas, tulžinė kepenų cirozė, tulžies stazė.
 Anurija, sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min.).
 Atspari hipokaliemija, hiponatremija, hiperkalcemija, simptominė hiperurikemija.
4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Elektrolitų kiekis kraujo serume
Kalio preparatų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, bei kalio kiekį organizme didinančių kitokių medikamentų (pvz., heparino), kartu su Co-Diovan reikia vartoti atsargiai. Gydant tiazidiniais diuretikais, gali pasireikšti hipokaliemija. Jų vartojant, patariama dažnai matuoti kalio kiekį kraujo serume. Tiazidiniai diuretikai gali sukelti hiponatremiją, hipochloreminę alkalozę bei hipomagnezemiją (dėl magnio išsiskyrimo pro inkstus padidėjimo).
Natrio ir skysčių trūkumas organizme
Jeigu paciento organizme yra didelis natrio ar (ir) vandens trūkumas, pvz., vartojančių didelę diuretikų dozę, pradėjus gydyti Co-Diovan, gali (retai) pasireikšti simptominė hipotenzija. Vadinasi, prieš gydymą šiuo preparatu būtina normalizuoti natrio ir (arba) skysčių kiekį organizme. Jeigu hipotenzija pasireiškia, pacientą reikia paguldyti ant nugaros, prireikus į veną infuzuoti fiziologinio natrio chlorido tirpalo.
Inkstų arterijų stenozė
Ar saugu Co-Diovan gydyti ligonius, kuriems yra vienpusė arba abipusė inkstų arterijų stenozė (arba vieno inksto arterijos stenozė, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu), netirta.
Inkstų funkcijos pažeidimas
Jeigu kreatinino klirensas didesnis nei 30 ml/min., inkstų funkcijos nepakankamumu sergantiems žmonėms Co-Diovan dozės keisti nereikia.
Kepenų pažeidimas
Ligonius, sergančius lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu, nesusijusiu su tulžies staze, Co-Diovan reikia gydyti atsargiai. Jiems dozės koreguoti nereikia, kadangi vaisto sudėtyje esanti valsartano dozė neviršija rekomenduojamos didžiausios, t. y. 80 mg, ir kadangi kepenų ligos pastebimo poveikio hidrochlortiazido farmakokinetikai nedaro.
Sisteminė raudonoji vilkligė
Pastebėta, kad diuretikai gali pasunkinti arba suaktyvinti sisteminę raudonąją vilkligę.
Medžiagų apykaitos sutrikimas
Vartojant tiazidinių diuretikų, gali kisti gliukozės toleravimas, padidėti cholesterolio, trigliceridų bei šlapimo rūgšties kiekis kraujo serume.
4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Co-Diovan vartojant kartu su kitais antihipertenziniais vaistais, gali dar labiau sumažėti kraujospūdis. Kalio preparatų, kalį organizme sulaikančių diuretikų, druskų pakaitalų, kuriose yra kalio, bei kitokių medikamentų, keičiančių kalio kiekį organizme (pvz., heparino), kartu su Co-Diovan reikia vartoti atsargiai ir dažnai matuoti kalio kiekį kraujo serume.
Angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitorių (AKFI) vartojant kartu su ličiu, gali laikinai padidėti ir ličio koncentracija kraujo serume, ir toksinis jo poveikis. Nors valsartano kartu su ličiu nevartota, tačiau taip gydant rekomenduojama matuoti pastarojo medikamento kiekį kraujyje.
Valsartano sąveikos su cimetidinu, varfarinu, furosemidu, digoksinu, atenololiu, indometacinu, hidrochlortiazidu, amlodipinu ar glibenklamidu nepastebėta.
Tiazidinių diuretikų sąveika
Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo (pvz., salicilo rūgšties dariniai, indometacinas) gali silpninti ir diurezę didinantį, ir antihipertenzinį tiazidinių diuretikų poveikį. Jeigu yra hipovolemija, gali pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas.
Kalio išskyrimą iš organizmo didinantys diuretikai, kortikosteroidai, adrenokortikotropinis hormonas, amfotericinas, karnenoksolonas, penicilinas G, salicilo rūgšties dariniai gali didinti tiazidinių diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo.
Dėl tiazidų sukeliamos hipokaliemijos ir hipomagnezemijos gali greičiau pasireikšti rusmenės glikozidų sukeliama širdies aritmija.
Tiazidinių diuretikų vartojant kartu su insulinu arba geriamaisiais preparatais nuo cukrinio diabeto, gali tekti mažinti vaistų nuo diabeto dozę.
Tiazidiniai diuretikai gali dažninti alopurinolio sukeliamą padidėjusio organizmo jautrumo reakciją, didinti amantadino nepageidaujamo poveikio riziką, stiprinti diazoksido hiperglikeminį poveikį, mažinti citotoksinių preparatų (pvz., ciklofosfamido, metotreksato) išsiskyrimą pro inkstus ir stiprinti jų slopinamąjį poveikį mieloidiniam audiniui.
Tiazidinių diuretikų biologinį prieinamumą gali didinti anticholinerginiai preparatai (pvz., atropinas, biperidenas), matyt, slopindami skrandžio ir žarnyno motoriką bei lėtindami skrandžio ištuštinimą.
Hidrochlortiazido vartojant kartu su metildopa, buvo hemolizinės anemijos atvejų.
Cholestiraminas mažina tiazidinių diuretikų rezorbciją.
Kartu su tiazidiniais diuretikais vartojant vitamino D arba kalcio druskų, gali labiau padidėti kalcio kiekis kraujyje, o ciklosporino  padidėti hiperurikemijos ir podagros tipo komplikacijų rizika.
4.6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis
Co-Diovan poveikis nėščioms moterims netirtas. Žinoma, paskutinius šešis nėštumo mėnesius vartojami AKFI gali pažeisti vaisių ir net sukelti jo mirtį. Tiazidinių diuretikų vartojimas nėštumo metu siejamas su vaisiaus ir naujagimio trombocitopenija, jį galima susieti ir su kitokiu nepageidaujamu poveikiu, pasireiškiančiu suaugusiems žmonėms. Vadinasi, nėštumo ir žindymo laikotarpiu Co-Diovan, kaip ir kitokių renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą slopinančių preparatų, vartoti negalima. Jeigu moteris pastoja gydymo metu, medikamento vartojimą būtina kiek galima greičiau nutraukti.
Ar valsartano patenka į motinos pieną, nežinoma. Su žiurkių pienu jo išsiskiria. Hidrochlortiazido per placentos barjerą prasiskverbia, patenka į motinos pieną. Vadinasi, žindyvėms Co-Diovan vartoti nerekomenduojama.
4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti arba valdyti mechanizmus
Vartojant Co-Diovan, kaip ir kitokių antihipertenzinių preparatų, vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.
4.8. Nepageidaujamas poveikis
Co-Diovan saugumas nustatinėtas tyrimų, kuriuose dalyvavo 1300 pacientų, metu. Nepageidaujamas poveikis paprastai buvo silpnas ir laikinas.
Toliau pateiktoje lentelėje įrašyti 2 kontrolinių tyrimų su 1570 pacientų rezultatai. 730 iš jų vartojo valsartano kartu su hidrochlortiazidu. Co-Diovan sukelto nepageidaujamo poveikio dažnis buvo toks pat kaip placebo.
Lentelėje surašyti simptomai, pasireiškę 1 arba daugiau Co-Diovan gydytų ligonių, nepriklausomai nuo juos sukėlusios priežasties.

Simptomai
Co-Diovan
(N730)

Placebas
(N93)

Galvos skausmas
10,8
17,2
Galvos svaigimas
8,8
6,5
Nuovargis
4,7
1,1
Sinusitas
3,2
3,2
Faringitas
3
1,1
Viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga
3
2,2
Kosulys
2,9
0
Nugaros skausmas
2,7
3,2
Viduriavimas
2,5
0
Virusų sukelta liga
2,5
1,1
Krūtinės skausmas
2,5
1,1
Pykinimas
1,9
1,1
Rinitas
1,9
1,1
Dispepsija
1,6
1,1
Šlapimo organų infekcinė liga
1,6
1,1
Pilvo skausmas
1,4
0
Dažnas šlapinimasis
1,2
1,1
Rankų skausmas
1,2
0
Bronchitas
1,1
2,2
Dispnėja
1,1
1,1
Kojų skausmas
1,1
0
Sausgyslių patempimas ar pertempimas
1,1
0
Regos sutrikimas
1,1
0
Artritas
1
0
Kojų mėšlungis
1
3,2
Impotencija
1
1,1
Nemiga
1
2,2
Išbėrimas
1
1,1

Mažiau nei 1 pacientų pasireiškė kitoks nepageidaujamas poveikis, įskaitant edemą, asteniją, galvos sukimąsi. Ar šį poveikį sukėlė Co-Diovan, nenustatyta.
Laboratorinių tyrimų duomenys
5,8 proc. Co-Diovan gydytų ligonių kraujo serume sumažėjo kalio kiekis, o vartojusių placebo  3,3 proc. (žr. 4.4 “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).
Valsartanas
Klinikinių tyrimų metu ligoniams, vartojusiems tik valsartano, pasireiškė dar ir kitoks poveikis, kurio priežastinis ryšys nenustatytas: 1 proc. pacientų atsirado artralgija, mažiau negu 1 proc.  edema, astenija, nemiga, išbėrimas, galvos sukimasis, lytinio potraukio sumažėjimas.
Hidrochlortiazidas
Šiuo medikamentu gydoma jau daug metų, dažnai didesnėmis dozėmis, negu yra kodiovano sudėtyje. Ligoniams, gydytiems vien diuretikais, įskaitant ir hidrochlortiazidą, pasireiškęs poveikis nurodytas toliau.
Elektrolitų pusiausvyros ir medžiagų apykaitos sutrikimas (žr. 4.4 “Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės”).
Kitoks poveikis
Dažnai pasireiškiantis. Urtikarija, kitokios rūšies išbėrimas, apetito stoka, silpnas pykinimas ar vėmimas, impotencija bei ortostatinė hipotenzija, kurią gali stiprinti alkoholis, anestetikai arba raminamieji medikamentai.
Retai pasireiškiantis. Jautrumo šviesai padidėjimas, pilvo distresas, vidurių užkietėjimas arba viduriavimas, nemalonus pojūtis skrandyje ir žarnyne, tulžies stazė kepenyse arba gelta, širdies aritmija, galvos skausmas arba svaigimas, apsvaigimas, miego sutrikimas, depresija, parestezija, regos sutrikimas, trombocitopenija, kartais kartu su purpura.
Labai retai pasireiškiantis. Nekrozinis vaskulitas, toksinė epidermolizė, į raudonąją vilkligę panašus odos pokytis, pankreatitas, leukopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, hemolizinė anemija, padidėjusio organizmo jautrumo reakcija, kvėpavimo distresas, įskaitant pneumoniją ir plaučių edemą.
4.9. Perdozavimas
Nors Co-Diovan perdozavimo atvejų nebuvo, taip atsitikus galima didelė hipotenzija.
Jeigu vaisto išgerta neseniai, reikia sukelti vėmimą. Prireikus į veną galima infuzuoti natrio chlorido tirpalo.
Hemodialize valsartano iš organizmo pašalinti neįmanoma, kadangi jis stipriai prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Hidrochlortiazidą dialize pašalinti galima.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1. Farmakodinaminės savybės
Veiklioji renino ir angiotenzino sistemos medžiaga yra angiotenzinas II, atsirandantis iš angiotenzino I, veikiant angiotenziną konvertojantiems fermentams (AKF). Jis jungiasi prie specifinių receptorių, esančių įvairių audinių ląstelių membranose. Angiotenzino sukeliamas pokytis yra įvairus, įskaitant ir tiesioginį bei netiesioginį arterinio kraujospūdžio reguliavimą. Veikdamas tiesiogiai jis stipriai sutraukia kraujagysles. Be to, angiotenzinas II skatina natrio kaupimąsi organizme, stimuliuoja aldosterono sekreciją.
Išgertas valsartanas yra veiklus. Jis stipriai ir specifiškai blokuoja angiotenzinui II jautrius receptorius. Vaistas selektyviai veikia angiotenzino II poveikiui būtinus AT1 receptorius. Dalinio agonistinio poveikio šiems receptoriams valsartanas nesukelia, juos blokuoja apie 20000 kartų stipriau negu AT2 receptorius.
AKF (kinazė II), kuris angiotenziną I verčia angiotenzinu II ir ardo bradikininą, valsartanas neslopina. Vadinasi, nepageidaujamo poveikio, priklausomo nuo bradikinino padaugėjimo, šis vaistas neturėtų sukelti.
Klinikinių tyrimų metu valsartano vartojantiems pacientams sausas kosulys prasidėdavo daug rečiau (P 0,05), negu vartojantiems AKF inhibitorių (atitinkamai 2,6 ir 7,9). Klinikinių tyrimų metu iš tų ligonių, kuriems anksčiau AKF inhibitoriai buvo sukėlę sausą kosulį, valsartanas kosulį sukėlė 19,5, tiazidiniai diuretikai  19, AKF inhibitoriai  68,5 pacientų (P 0,05).
Kitoms biologiškai aktyvioms medžiagoms jautrių receptorių arba ląstelių membranose funkcionuojančių jonų srovės kanalų, kurie svarbūs reguliuojant širdies ir kraujagyslių funkciją, valsartanas neblokuoja.
Arterine hipertenzija sergantiems ligoniams valsartanas mažina kraujospūdį, tačiau nekeičia pulso dažnio.
Daugumai pacientų, išgėrusių vienkartinę šio vaisto dozę, kraujospūdis pradeda mažėti per 2 val., stipriausias poveikis pasireiškia po 4-6 val. Vienkartinės dozės antihipertenzinis poveikis išlieka 24 val. Vartojant valsartano pakartotinai, daugiausia kraujospūdis sumažėja po 2-4 gydymo savaičių. Vaisto vartojant ilgai, jo poveikis išlieka.
Jeigu medikamento vartojama kartu su hidrochlortiazidu, poveikis kraujospūdžiui gerokai sustiprėja.
Tiazidiniai diuretikai veikia daugiausiai distaliniuose inkstų kanalėliuose. Nustatyta, jog pirmiausiai jie jungiasi prie receptorių, esančių inkstų žievinėje dalyje, o distaliniuose inkstų kanalėliuose slopina natrio ir chlorido reabsorbciją. Tiazidai slopina procesą, kurio metu natris reabsorbuojamas kartu su chloru, tikriausiai konkurenciniu būdu blokuodami reabsorbcijai būtinas chloro prisijungimo vietas. Dėl šio tiesioginio poveikio nereabsorbuojamas vienodas natrio ir chloro kiekis. Padidėjus diurezei, netiesiogiai mažėja kraujo plazmos tūris, didėja renino kiekis plazmoje, aldosterono sekrecija ir kalio išskyrimas su šlapimu. Dėl pastarojo poveikio mažėja kalio koncentracija kraujo serume. Šį diuretikų poveikį silpnina angiotenzino II receptorių blokatoriai, slopindami renino ir aldosterono sistemą.
5.2. Farmakokinetinės savybės
Valsartanas
Išgertas valsartanas rezorbuojamas greitai, tačiau rezorbuojamo vaisto kiekis labai skiriasi. Vidutinis absoliutus biologinis pasisavinimas yra 23. Medikamento kinetika yra fazinė:  fazės metu pusinės eliminacijos laikas yra 1 val.,   maždaug 9 val.
Tirtų valsartano dozių farmakokinetika yra linijinė. Vartojant vaisto pakartotinai, jo kinetika nekinta. Geriant 1 kartą per dieną, preparato organizme kaupiasi mažai. Vyrų ir moterų kraujo plazmoje valsartano koncentracija būna tokia pat.
94-97 valsartano jungiasi prie kraujo serumo baltymų, daugiausia albuminų. Tariamasis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pastovi, yra mažas (apie 17 l). Klirensas plazmoje (apie 2 l/val.), palyginti su kepenų kraujotaka (apie 30 l/val.), yra lėtas. Iš organizmo vaistas išskiriamas daugiausia nepakitęs: 70 rezorbuotos dozės  su išmatomis, 30  su šlapimu.
Valsartano išgėrus valgio metu, plotas, kurį koordinačių sistemoje apibrėžia vaisto koncentracijos kreivė (AUC ), sumažėja 48, tačiau praėjus maždaug 8 val. po pavartojimo vaisto koncentracija kraujo plazmoje būna tokia pat kaip ir tų žmonių, kurie medikamento išgėrė ne valgio metu. Kadangi AUC mažėjimas su terapinio poveikio silpnėjimu nesusijęs, todėl valsartano galima gerti ir valgio metu, ir nevalgius.
Hidrochlortiazidas
Išgertas hidrochlortiazidas tiek suspensijos, tiek tablečių pavidalu rezorbuojamas greitai, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda maždaug po 2 val. Pasiskirstymas ir eliminacija yra dvifazė, galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 6-15 val.
Vartojant terapinę dozę, AUC didėjimas yra linijinis ir priklauso nuo dozės. Pakartotinių dozių kinetika nekinta. Geriant 1 dozę per dieną, vaisto organizme kaupiasi labai mažai.
Išgerto hidrochlortiazido absoliutus biologinis prieinamumas yra 60-80 proc. Daugiau negu 95 proc. rezorbuoto kiekio išsiskiria nepakitusio vaisto, 4 proc.  hidrolizato 2-amino-4-chlor-m-benzendisulfamido pavidalu. Vaisto geriant valgio metu, jo biologinis prieinamumas gali būti ir didesnis, ir mažesnis, negu geriant nevalgius, tačiau skirtumas yra mažas ir klinikai nereikšmingas.
Kompleksinis valsartano ir hidrochlortiazido preparatas
Valsartano vartojant kartu su hidrochlortiazidu, pastarojo medikamento biologinis prieinamumas yra 30 proc. mažesnis, o valsartano kinetika pastebimai nekinta. Šios sąveikos tyrimo rezultatai nerodo, jog valsartano kartu su hidrochlortiazidu vartoti negalima, kadangi klinikiniais tyrimais įrodyta, jog kompleksinis preparatas sukelia stipresnį antihipertenzinį poveikį negu kiekviena veiklioji medžiaga atskirai arba placebas.
Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme
Senyvi žmonės
Į senyvų žmonių organizmą valsartano patenka šiek tiek daugiau negu į jaunesnių, tačiau klinikai tai nereikšminga.
Kai kurie duomenys rodo, jog ir sveikų, ir hipertenzija sergančių senyvų žmonių organizme sisteminis hidrochlortiazido klirensas yra mažesnis negu jaunų sveikų žmonių.
Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Jeigu kreatinino klirensas yra 30-70 ml/min., rekomenduojamos Co-Diovan dozės keisti nereikia. Tyrimų su sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.) sergančiais arba dializuojamais ligoniais neatlikta. Kadangi daug valsartano jungiasi prie kraujo baltymų, dialize jo iš organizmo pašalinti neįmanoma, hidrochlortiazidą šiuo būdu pašalinti galima.
Hidrochlortiazidas pašalinamas pro inkstus pasyvios filtracijos ir aktyvios sekrecijos į inkstų kanalėlius būdu. Vadinasi, jo, kaip ir kitų vaistų, kurie eliminuojami beveik tik pro inkstus, farmakokinetikai inkstų funkcijos reikšmė yra didelė (žr. “Kontraindikacijos”).
Pacientai, kurių kepenų funkcija pažeista
Farmakokinetikos tyrimu, kuriame dalyvavo lengvu (6 pacientai) arba vidutinio sunkumo (5 pacientai) kepenų funkcijos nepakankamumu sergantys ligoniai, nustatyta, jog į jų organizmą, palyginti su sveikų savanorių, valsartano patenka maždaug 2 kartais daugiau. Kokia valsartano kinetika sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių žmonių organizme, nenustatyta.
5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Tyrimų su įvairiomis gyvūnų rūšimis metu sisteminio toksinio arba toksinio poveikio organams valsartanas, hidrochlortiazidas bei kompleksinis preparatas nesukėlė. Didelės valsartano, vartojamo kartu su hidrochlortiazidu, dozės (100:31,25-600:187,5 mg/kg kūno svorio) žiurkėms sukėlė tokį poveikį: sumažino eritrocitų parametrus (ląstelių kiekį, hemoglobino kiekį, hematokrito duomenis), sutrikdė inkstų kraujotaką (kraujo plazmoje padaugėjo kalio bei magnio ir vidutiniškai arba stipriai padidėjo karbamido kiekis, šiek tiek padidėjo diurezė ir išskiriamų elektrolitų kiekis, atsirado silpna arba vidutinio stiprumo kanalėlių bazofilija, o didžiausia vartota dozė sukėlė aferentinių arteriolių hipertrofiją). Marmozetėms (vartotos 30:9,375-400:125 mg/kg kūno svorio dozės) vaistas sukėlė panašius pokyčius, tačiau jie buvo stipresni, daugiausiai didžiausią dozę vartojusiems gyvūnams (ypač inkstams): atsirado net nefropatija, kurios metu padaugėjo karbamido ir kreatinino kiekis kraujyje. Be to, abiejų rūšių gyvūnams atsirado inkstų ląstelių, esančių arti glomerulų, hipertrofija. Manoma, kad šių pokyčių atsiranda dėl farmakologinio valsartano ir hidrochlortiazido poveikio, kuris yra greičiau sinergetinis (kompleksinio preparato poveikis yra 10 kartų stipresnis negu valsartano) negu adityvus, dėl kurio pailgėja hipotenzinis poveikis, ypač marmozetėms. Terapinė valsartano ir hidrochlortiazido dozės sukeliama inkstų ląstelių, esančių arti prie glomerulų, hipertrofija žmogui yra nereikšminga.
Svarbiausias faktas, nustatytas ikiklinikinių tyrimų metu, yra tas, kad veikliosios kompleksinio preparato medžiagos sukelia sinergetinį poveikį, tačiau tarpusavyje nesąveikauja. Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog jų poveikis yra adityvus, vadinasi, ikiklinikinių tyrimų duomenys žmogui nėra reikšmingi. Ar kompleksinis preparatas gali sukelti mutageninį, klastogeninį ar kancerogeninį poveikį, netirta, kadangi įrodyta, jog tarpusavyje veikliosios medžiagos nesąveikauja, ir tyrimais nustatyta, jog atskirai vartojamos kiekviena veiklioji medžiaga minėto poveikio nesukelia.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas
Koloidinis silicio oksidas, krospovidonas, hidroksipropilmetilceliuliozė, magnio stearatas, mikrokristalinė celiuliozė, makrogolis, talkas, raudonasis geležies oksidas (E171), geltonasis geležies oksidas, titano dioksidas (E 171).
6.2. Nesuderinamumas
Nepastebėtas.
6.3. Tinkamumo laikas
3 metai
6.4. Specialios laikymo sąlygos
Laikyti sausoje vietoje, ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje. Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.
6.5. Pakuotė ir jos turinys
Tabletės supakuotos į PVC/PE/PVDC lakštus arba supiltos į HDPE buteliukus.
Pakuotėje yra 28 plėvele dengtos tabletės.
6.6. Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo likučių naikinimo instrukcija
Specifinė instrukcija nereikalinga.