Finlepsin

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Finlepsin 200 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 200 mg karbamazepino.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Baltos ar gelsvos, apvalios, plokščios, dobilo lapo formos tabletės nuožulniais kraštais, su kryžiaus pavidalo laužimo vagele abiejose pusėse, 4 įrantomis ir lygiu paviršiumi.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Epilepsijos, pasireiškiančios paprastais ar sudėtiniais (kompleksiniai) židininiais priepuoliai,kurių metu gali pasireikšti antrinė generalizacija ir kurių metu ligonis praranda sąmonę arba lieka sąmoningas, gydymas.
• Epilepsijos, pasireiškiančios generalizuotais toniniais-kloniniais traukuliais ar mišrių formų priepuoliais gydymas.

Galima vartoti vien Finlepsin arba jo ir kitokių vaistinių preparatų nuo epilepsijos.

Finlepsin paprastai neveiksminga gydyti absansus (petit mal) ir miokloninius traukulius (žr. 4.4 skyrių).

• Idiopatinės ar dėl išsėtinės sklerozės atsiradusios trišakio nervo neuralgijos (tipinės ar atipinės) ar idiopatinės liežuvinio ryklės nervo neuralgijos gydymas.
• Alkoholio nutraukimo sindromo gydymas.
• Skausmingos diabetinės neuropatijos gydymas.
• Dvipolio afektinio sutrikimo epizodų profilaktika, kai netinka ličio preparatai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydyti pradedama mažomis individualiai skirtomis dozėmis atsižvelgiant į simptomų pobūdį bei jų sunkumą. Vėliau dozė palaipsniui didinama, kol pasiekiamos veiksmingiausios palaikomosios dozės. Dozę reikėtų skirti atsižvelgiant į vaistinio preparato kiekį plazmoje, ypač jei pacientas vartoja kelis vaistinius preparatus. Gydomoji karbamazepino koncentracija yra 4-12 µg/ml. Ji atitinka 400-1200 mg paros dozę. Paros dozė negali būti didesnė kaip 1600 mg, nes didesnės dozės gali sukelti daugiau šalutinių reakcijų.

Paros dozė paprastai suvartojama per 1-2 kartus valgant arba po valgio užsigeriant vandens. Pailginto atpalaidavimo tabletes taip pat galima gerti ištirpinus jas vandenyje, nes pailgintas atpalaidavimas išlieka ir suspensijoje.

Pacientams, sergantiems sunkia širdies ir kraujagyslių liga, kepenų liga, kai pažeisti inkstai, taip pat senyvo amžiaus pacientams gali užtekti mažesnės dozės. Be to, kai kuriems pacientams kartais būtina dozė gali gerokai skirtis nuo rekomenduojamos pradinės ir palaikomosios dozių, pvz., suaktyvėjus metabolizmui dėl kepenų fermentų indukcijos arba vaistų sąveikos, kai gydoma keliais preparatais.

Dozavimo rekomendacijos

Epilepsijos gydymas

Epilepsija paprastai gydoma vien karbamazepinu (monoterapija). Keičiant gydymą, karbamazepinas pradedamas vartoti palaipsniui mažinant anksčiau vartoto vaistinio preparato dozę.

Epilepsijos gydymas paprastai trunka ilgai. Jį galima baigti tik tada, jei 2-3 metus nebebūna priepuolių. Gydymas baigiamas per 1-2 metus iš lėto mažinant dozę. Vaikai “išauga iš savo dozės”, nes jiems augant didėja kūno svoris, todėl dozės mažinti nereikia – ji savaime tampa mažesnė, bet EEG rodmenys neturi blogėti.

Jaunesni kaip 6 metų vaikai

Karbamazepino pailginto atpalaidavimo tabletės dažniausiai netinka jaunesniems kaip šešerių metų vaikams (reikėtų vartoti kitų karbamazepino preparatų).

Idiopatinės ar dėl išsėtinės sklerozės atsiradusios trišakio nervo neuralgijos (tipinės ar atipinės) ar idiopatinės liežuvinio ryklės nervo neuralgijos gydymas

Įprasta pradinė karbamazepino paros dozė yra 200‑400 mg. Senyviems ir vaistinio preparato poveikiui jautresniems pacientams gali užtekti mažesnės pradinės dozės. Dozė didinama iki tol, kol paciento nevargina skausmas. Dažniausiai paros dozė yra 400‑800 mg, išgeriama per 1‑2 kartus. Šią dozę, jei pacientui neskauda, galima palaipsniui mažinti, o po kelių savaičių, jei skausmo priepuoliai nesikartoja, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu vėl pradeda skaudėti, skiriama ankstesnė palaikomoji dozė.

Alkoholio nutraukimo sindromo gydymas

Vidutinė paros dozė yra 600 mg (200 mg rytą ir 400 mg vakare). Sunkiais atvejais pradinę dozę galima didinti iki 1200 mg per parą. Nepatariama karbamazepino vartoti kartu su raminamaisiais arba migdomaisiais vaistiniais preparatais, bet jį galima skirti su kitais preparatais, kurie paprastai vartojami alkoholio abstinencijai gydyti. Karbamazepino kiekis kraujyje turi būti nuolat tiriamas. Dėl šalutinio poveikio centrinei ir periferinei nervų sistemai, tokius pacientus reikia stebėti ypač atidžiai. Gydymas baigiamas po 7-10 dienų, palaipsniui mažinant dozę.

Skausmingos diabetinės neuropatijos gydymas

Vidutinė paros dozė yra 600 mg (200 mg rytą ir 400 mg vakare). Išskirtiniais atvejais paros dozė gali būti didinama iki 1200 mg (du kartus per parą po 600 mg).

Pastaba. Pacientams, sergantiems sunkiomis širdies ir kraujagyslių, kepenų ir inkstų ligomis bei senyviems pacientams reikia skirti mažesnes dozes.

Dvipolio afektinio sutrikimo epizodų profilaktika, kai netinka ličio preparatai

Pradinė dozė yra 200‑400 mg per parą. Šios dozės paprastai pakanka ir gydymui palaikyti, bet prireikus ją galima didinti iki 800 mg.

Norint išvengti dvipolio afektinio sutrikimo paūmėjimų, gydymo trukmė ilgesnė.

Išskirtiniais atvejais (kai dvipolio afektinio sutrikimo profilaktikai nepakanka vien ličio) kartu su ličio preparatais skiriama karbamazepino. Tokiais atvejais, norint išvengti vaistinių preparatų sąveikos, karbamazepino koncentracija plazmoje turėtų būti mažesnė nei 8 µg/ml, o ličio skiriama mažomis dozėmis (0,3‑0,8 mval/l). Kartu skirti neuroleptikų negalima. Juos reikia baigti vartoti mažiausiai prieš aštuonias savaites iki pradedant vartoti karbamazepiną.

Kinų ir tailandiečių kilmės pacientus prieš pradedant gydymą, jei įmanoma, reikia patikrinti dėl HLA-B*1502, nes šis alelis gali išprovokuoti karbamazepino sukeltą Stevens-Johnson sindromą (žr. informaciją apie genetinius tyrimus ir odos reakcijas skyriuje „Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Atrioventrikulinė blokada.
• Yra buvusi susilpnėjusi kaulų čiulpų veikla.
• Pacientui buvo atsiradusios hepatinės porfirijos (pvz., ūminė protarpinė porfirija, įvairiaspalvė porfirija, lėtinė odos porfirija).
• Karbamazepino draudžiama vartoti kartu su monoaminooksidazės inhibitoriais (MAOI). Prieš pradedant gydyti karbamazepinu, MAOI vartojimas turi būti nutrauktas ne mažiau kaip prieš 2 savaites, arba dar anksčiau, jeigu klinikinė situacija tam palanki (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Karbamazepino galima vartoti tik prižiūrint gydytojui. Karbamazepino galima skirti tik kritiškai įvertinus gydymo naudos ir galimo žalingo vaistinio preparato poveikio santykį. Būtina atidžiai stebėti pacientus, sergančius širdies, kepenų arba inkstų funkcijos sutrikimu, taip pat tuos žmones, kuriems kitokie vaistiniai preparatai buvo sukėlę nepageidaujamą poveikį kraujodarai arba kurie anksčiau nebaigė gydymo karbamazepinu kurso.

Pacientams, vartojantiems karbamazepino, gali atsirasti agranulocitozė ir aplazinė anemija. Kadangi šis nepageidaujamas poveikis pasireiškia labai retai, sunku nustatyti karbamazepino sukeliamo pavojaus mastą. Agranulocitozė pasireiškia maždaug 4,7, aplazinė anemija – 2 pacientams iš milijono per metus.

Žmonėms, vartojantiems karbamazepino, dažnai trumpam ar ilgam sumažėja trombocitų ar leukocitų kiekis. Prieš pradedant vartoti karbamazepino, reikia atlikti išsamų kraujo tyrimą, nustatyti trombocitų, retikulocitų ir geležies kiekį plazmoje, ir gydymo metu minėtus tyrimus reguliariai kartoti.

Jeigu leukocitų ar trombocitų yra mažai arba jų kiekis sumažėjo gydymo metu, reikia nuolat atidžiai stebėti ligonio būklę ir kiekybinę kraujo ląstelių sudėtį (žr. skyrių „Nepagaidaujamas poveikis“). Vis dėlto, jei pasireiškia sunki, progresuojanti arba lydima klinikinių reiškinių (pvz., karščiavimas arba gerklės skausmas) leukopenija, gydymą karbamazepinu reikia nutraukti. Gydymą karbamazepinu reikia nutraukti, jei pasireiškia bet kokie reikšmingo kaulų čiulpų slopinimo požymiai.

Pacientus arba jų artimuosius reikia informuoti apie galimus ankstyvuosius toksinio poveikio kraujodarai požymius ir simptomus, taip pat apie odos arba kepenų pažeidimo reakcijas. Jeigu prasideda karščiavimas, atsiranda gerklės skausmas, bėrimas, opos burnoje, lengvai sukeliamos mėlynės, petechijos arba hemoraginė purpura, ligonis privalo nedelsdamas kreiptis į gydytoją.

Odos reakcijos

Gauta pranešimų apie sunkias su gydymu karbamazepinu susijusias sunkias, kartais mirtį sukeliančias, odos reakcijas, įskaitant toksinę epidermio nekrolizę (TEN) ir Stevens-Johnson sindromą (SJS). Apskaičiuotas tokių reakcijų pasireiškimo dažnis populiacijose, kuriose vyrauja kaukaziečių rasė, yra 1-6 iš 10000 naujų vartotojų, bet kai kuriose Azijos šalyse nustatyta rizika yra 10 kartų didesnė.

Daugėja įrodymų apie įvairių HLA alelių reikšmę pacientų polinkiui nepageidaujamoms reakcijoms, kurioms svarbus imunitetas (žr. skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“).

Pacientus reikia įspėti apie galimus požymius bei simptomus ir atidžiai sekti dėl odos reakcijų atsiradimo. Didžiausia SJS ir TEN atsiradimo rizika yra pirmaisiais gydymo mėnesiais.

Jei atsiranda SJS arba TEN simptomai arba požymiai (pvz., progresuojantis odos bėrimas, dažnai su pūslėmis arba gleivinės pažeidimais), gydymą karbamazepinu reikia nutraukti. Pacientus, kuriems pasireiškė sunkios dermatologinės reakcijos, gali prireikti hospitalizuoti, kadangi šios reakcijos gali būti pavojingos gyvybei ir gali būti mirtinos. Geriausi rezultatai, gydant SJS ir TEN, pasiekiami anksti diagnozavus bei nedelsiant nutraukus įtariamo vaistinio preparato vartojimą. Ankstyvas vartojimo nutraukimas yra susijęs su geresnėmis prognozėmis. Jeigu pacientui vartojant karbamazepino atsirado SJS arba TEN, gydymo karbamazepinu šiam pacientui atnaujinti negalima niekada.

HLA-B*1502 alelis kinų Han, tailandiečių ir kitose Azijos populiacijose

Yra įrodyta, kad HLA-B*1502, esantis kinų ir tailandiečių kilmės asmenų organizme, kuomet jie vartoja karbamazepiną, yra stipriai susijęs su sunkių odos reakcijų atsiradimo rizika, vadinamu Stevens-Johnson sindromu (SJS). HLA-B*1502 alelio nešiotojų dažnis kinų Han ir tailandiečių populiacijose yra apie 10%. Todėl šie asmenys prieš pradedant gydymą karbamazepinu, jei įmanoma, turi būti patikrinti, ar neturi šio alelinio geno (žr. skyrių „Dozavimas ir vartojimo metodas“). Jei testas yra teigiamas, karbamazepino vartoti negalima, nebent nėra kito terapinio pasirinkimo. Pacientams, neturintiems HLA-B*1502, rizika SJS išsivystymui yra maža, nors retais atvejais reakcijos gali pasireikšti.

Kai kurie duomenys rodo, kad kitose Azijos populiacijose yra padidėjusi su karbamazepinu susijusi toksinės epidermio nekrolizės (TEN) ir Stevens-Johnson sindromo (SJS ) rizika. Dėl šio alelio nešėjų dažnio kitose Azijos gyventojų populiacijose (pvz., daugiau kaip 15% Filipinų ir Malaizijos gyventojų) gali būti sprendžiama dėl HLA-B*1502 alelio nešiojimo rizikingose populiacijose nustatymo.

HLA-B*1502 alelio dažnis nereikšmingas europiečių, afrikiečių, ispanų kilmės populiacijose, taip pat japonams ir korėjiečiams (<1%).

HLA-A*3101 alelis europiečių kilmės ir japonų populiacijose

Kai kurie duomenys rodo, kad europiečių kilmės asmenims ir japonams HLA-A*3101 alelis susijęs su karbamazepino sukeltomis nepageidaujamomis odos reakcijomis, įskaitant SJS, TEN, odos išbėrimą kartu su eozinofilija dėl vaistų (DRESS sindromas) arba lengvesnę ligą ūminę išplitusią egzanteminę pustuliozę ir makulopapulinį išbėrimą (žr. skyrių „Nepageidaujamas poveikis“).

HLA-A*3101 alelio dažnis įvairiose populiacijose labai skiriasi. Jo dažnis Europos populiacijose yra 2-5%, japonų populiacijoje apie 10%.

HLA-A*3101 alelio nešiojimas gali padidinti karbamazepino sukeliamų odos reakcijų (dažniausiai nestiprių) rizikos dažnį nuo 5% bendroje populiacijoje iki 26% europiečių kilmės asmenims; jo nebuvimas riziką gali sumažinti 5-3,8%.

Duomenų, palaikančių rekomendaciją nustatyti HLA-A*3101 alelio nešiojimą pacientams prieš pradedant juos gydyti karbamazepinu, nepakanka.

Europiečių, japonų kilmės asmenis, kurie yra nustatyti HLA-A*3101alelio nešėjai, karbamazepinu galima gydyti tuomet, jeigu manoma, kad tokio gydymo nauda viršija galimą riziką.

Taip pat gali pasireikšti nesunki odos reakcija, pvz., izoliuota makulinė arba makulopapulinė egzantema, kuri dažniausiai būna laikina ir žalos nesukelia. Ji paprastai praeina per kelias dienas ar savaites vartojant tokią pačią dozę arba ją sumažinus. Pradinius daug sunkesnio odos pažeidimo simptomus gali būti sunku atskirti nuo lengvo laikino pažeidimo, todėl ligonį reikia atidžiai stebėti ir, jeigu tęsiant gydymą pažeidimas sunkėja, nedelsiant nutraukti vaistinio preparato vartojimą

Karbamazepinas gali sukelti padidėjusio jautrumo reakcijas, tame tarpe daugelio organų padidėjusio jautrumo reakcijas, kurios gali pažeisti odą, kepenis, kraujodaros organus ir limfinę sistemą arba kitus organus. Jos gali būti pavienės arba pasireikšti kaip sisteminė reakcija (žr. 4.8 skyrių).

Pacientus, kurie turi išreikštas padidėjusio jautrumo reakcijas karbamazepinui, reikia įspėti, kad 25-30% tokių pacientų gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijos okskarbazepinui.

Gali būti kryžminis jautrumas tarp karbamazepino ir fenitoino.

Jeigu pasireiškia simptomai, susiję su padidėjusio jautrumo reakcijomis, karbamazepino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Jeigu ligoniui pasireiškia mišrūs priepuoliai, kurių metu būna ir tipinių, ir netipinių absansų, karbamazepino reikia vartoti labai atsargiai, kadangi priepuoliai gali paūmėti. Ligai paūmėjus, karbamazepino vartojimą reikia nutraukti.

Traukuliai gali padažnėti pereinant nuo geriamosios vaistinio preparato formos prie žvakučių.

Pacientams, ypač pagyvenusiems ir sirgusiems kepenų ligomis, prieš pradedant vartoti karbamazepino reikia atlikti kepenų veiklos tyrimus ir reguliariai juos kartoti gydymo metu. Jeigu kepenų funkcija dar labiau sutrinka arba paūmėja kepenų liga, karbamazepino vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Prieš pradedant vartoti karbamazepino ir gydymo metu rekomenduojama periodiškai atlikti klinikinį šlapimo tyrimą bei nustatyti urėjos koncentraciją kraujyje.

Karbamazepinas pasižymi nežymiu anticholinerginiu poveikiu. Dėl šios priežasties, pacientus, kurių akispūdis yra padidėjęs, gydymo metu būtina atidžiai stebėti (žr. 4.8 skyrių).

Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi vaistiniais preparatais nuo epilepsijos esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizikos galimybės vartojant karbamazepiną.

Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir turi būti apsvarstytas atitinkamas gydymas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių.

Reikia nepamiršti, kad karbamazepinas gali suaktyvinti latentinę psichozę, senyviems žmonėms – lengvą minčių susipainiojimą ar sujaudinimą.

Dėl karbamazepino sukeltos kamanų fermentų indukcijos gali mažėti vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra estrogenų ir (arba) progesterono, veiksmingumas. Tai gali būti kontracepcijos patikimumo sumažėjimo, simptomų pasikartojimo arba kraujavimo ar tepimo iš makšties rezultatas. Moterims, vartojančioms karbamazepino, reikia skirti kontraceptinius vaistinius preparatus, kuriuose yra mažiau negu 50 µg estrogeno arba patarti vartoti alternatyvias nehormonines kontraceptines priemones.

Nors priklausomumas tarp dozės ir karbamazepino koncentracijos kraujo plazmoje, taip pat tarp preparato koncentracijos plazmoje ir klinikinio efektyvumo arba toleravimo yra pakankamai mažas, tikrinti karbamazepino koncentraciją kraujo plazmoje gali būti naudinga sekančiais atvejais: jei labai padažnėja priepuoliai arba norima patikrinti, ar pacientas laikosi nustatyto gydymosi režimo, jei moteris yra nėščia, jei vaistinį preparatą vartoja vaikas ar paauglys, jei įtariama, kad vaistinio preparato pasisavinimas iš virškinimo trakto yra sutrikęs, jei, vartojant kelis vaistinius preparatus, atsirado toksinis poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Dozės mažinimas ir nutraukimas

Staigus karbamazepino vartojimo nutraukimas gali sukelti priepuolius. Jeigu epilepsija sergančiam pacientui staiga reikia nutraukti karbamazepino vartojimą, būtina skirti kitokį tinkamą vaistinį preparatą nuo epilepsijos (pvz., leisti diazepamo arba fenitoino į veną arba skirti diazepamo rektaliai).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Citochromas P4503A4 (CYP 3A4) yra pagrindinis fermentas, katalizuojantys aktyvaus metabolito karbamazepin-10,11-epoksido sintezę. Kartu vartojant CYP 3A4 inhibitorius ir karbamazepiną, kraujo plazmoje gali padidėti karbamazepino koncentracija, galinti paskatinti nepageidaujamo poveikio pasireiškimą. Kartu vartojant preparatus, indukuojančius CYP 3A4, gali padidėti karbamazepino metabolizmas, plazmoje sumažėti karbamazepino koncentracija bei jo gydomasis poveikis.

Ir atvirkščiai, nutraukus indukuojančių CYP 3A4 preparatų vartojimą, gali sumažėti karbamazepino skaidymo greitis, todėl plazmoje gali padidėti jo kiekis.

Karbamazepinas gali indukuoti CYP3A4 ir kitas I ir II fazės fermentų sistemas kepenyse, todėl, indukuojant jų metabolizmą, gali sumažėti kartu vartojamų preparatų, daugiausia metabolizuojamų CYP3A4, koncentracija kraujo plazmoje.

Vaistiniai preparatai, kurie gali didinti karbamazepino koncentraciją kraujo plazmoje

Kadangi padidėjus karbamazepino koncentracijai kraujo plazmoje, gali atsirasti nepageidaujamas poveikis (pvz., galvos svaigimas, mieguistumas, ataksija, diplopija), reikia atitinkamai koreguoti karbamazepino dozę ir (arba) stebėti jo koncentraciją kraujo plazmoje, kai kartu vartojama medžiagų, aprašytų žemiau:

Analgetikai, priešuždegiminiai vaistiniai preparatai: dekstropropoksifenas, ibuprofenas.

Androgenai: danazolas.

Antibiotikai: makrolidų grupės antibiotikai, pvz., eritromicinas, troleandomicinas, josamicinas, klaritromicinas.

Antidepresantai: galbūt - dezipraminas, fluoksetinas, fluvoksaminas, nefazodonas,paroksetinas, trazodonas, viloksazinas.

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos: stiripentolis, vigabatrinas.

Priešgrybeliniai vaistiniai preparatai: azolų grupės preparatai, pvz., itrakonazolas, ketokonazolas, flukonazolas, vorikonazolas.

Antihistamininiai vaistiniai preparatai: loratadinas, terfenadinas.

Antipsichoziniai vaistiniai preparatai: olanzapinas.

Antituberkulioziniai vaistiniai preparatai: izoniazidas.

Antivirusiniai vaistiniai preparatai: ŽIV gydymui vartojami proteazės inhibitoriai, pvz. ritonaviras.

Karboanhidrazės inhibitoriai: acetazolamidas.

Širdies ir kraujagyslių sistemą veikiantys vaistiniai preparatai: diltiazemas, verapamilis.

Virškinimo traktą veikiantys vaistiniai preparatai: galbūt - cimetidinas, omeprazolas.

Raumenų relaksantai: oksibutininas, dantrolenas.

Trombocitų agregaciją slopinantys vaistiniai preparatai: tiklopidinas.

Kitos sąveikos: greipfrutų sultys, nikotinamidas (suaugusiems žmonėms ir tik vartojant didelę dozę).

Vaistiniai preparatai, kurie gali didinti karbamazepin-10,11-epoksido koncentraciją kraujo plazmoje

Padaugėjus karbamazepin-10,11-epoksido kraujo plazmoje gali atsirasti nepageidaujamas poveikis (pvz., galvos sukimasis, apsnūdimas, ataksija, diplopija), todėl, vartojant su toliau išvardytais preparatais, gali tekti atitinkamai pakoreguoti karbamazepino dozę ir (arba) stebėti vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje: loksapinu, kvetiapinu, primidonu, progabidu, valpro rūgštimi, valnoktamidu ir valpromidu.

Vaistiniai preparatai, kurie gali mažinti karbamazepino koncentraciją kraujo plazmoje

Gali tekti koreguoti karbamazepino dozę, jei kartu vartojama medžiagų, išvardintų žemiau.

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos: felbamatas, metsuksimidas, okskarbazepinas, fenobarbitalis, fensuksimidas, fenitoinas ir fosfenitoinas, primidonas ir, nors duomenys iš dalies prieštaringi, galbūt klonazepamas.

Antineoplaziniai vaistiniai preparatai: cisplatina ir doksorubicinas.

Antituberkulioziniai vaistiniai preparatai: rifampicinas.

Bronchus plečiantys arba priešastminiai vaistiniai preparatai: teofilinas, aminofilinas.

Dermatologiniai vaistiniai preparatai: izotretinoinas.

Kitos sąveikos: augaliniai preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum).

Karbamazepino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų koncentracijai plazmoje

Karbamazepinas gali mažinti kai kurių preparatų koncentraciją plazmoje, gali sumažėti arba net išnykti jų poveikis. Toliau išvardintų vaistinių preparatų dozavimas turi būti reguliuojamas, remiantis klinikiniais reikalavimais:

Analgetikai, priešuždegiminiai vaistai: metadonas, paracetamolis, fenazonas (antipirinas), tramadolis

Antibiotikai: doksiciklinas.

Antikoaguliantai: geriamieji antikoaguliantai, pvz. varfarinas, fenprokomonas, dikumarolis ir acenokuimarolis.

Antidepresantai: bupropionas, citalopramas, nefazodonas, trazodonas, tricikliai antidepresantai, pvz. imipraminas, amitriptilinas, nortriptilinas, klomipraminas.

Karbamazepino nerekomenduojama vartoti kartu su monoaminoksidazės inhibitoriais (MAOI). Prieš pradedant gydyti karbamazepinu, MAOI vartojimas turi būti nutrauktas ne mažiau kaip prieš 2 savaites, arba dar anksčiau, jeigu klinikinė situacija tam palanki (žr. 4.3 skyrių).

Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos: klobazamas, klonazepamas, etosuksimidas, felbamatas, lamotriginas, okskarbazepinas, primidonas, tiagabinas, topiramatas, valpro rūgštis, zonisamidas. Karbamazepinas gali didinti arba mažinti fenitoino koncentraciją kraujo plazmoje, taip pat gali didinti mefenitoino koncentraciją kraujo plazmoje.

Priešgrybeliniai vaistiniai preparatai: itrakonazolas.

Antihelmintiniai vaistiniai preparatai: prazikvantelis.

Antineoplaziniai vaistiniai preparatai: imatinibas.

Antipsichotiniai vaistiniai preparatai: klozapinas, haloperidolis, bromperidolis, olanzapinas, kvetiapinas, risperidonas, ziprasidonas.

Antivirusiniai vaistiniai preparatai: ŽIV gydymui vartojami proteazės inhibitoriai, pvz. indinaviras, ritonaviras, sakvinaviras.

Anksiolitikai: alprazolamas, midazolamas.

Bronchus plečiantys arba priešastminiai vaistiniai preparatai: teofilinas.

Kontraceptiniai vaistiniai preparatai: estrogenų ir (arba) progesterono sudėtyje turintys hormoniniai kontraceptikai (turi būti svarstomi alternatyvūs kontracepcijos būdai).

Širdies ir kraujagyslių sistemą veikiantys vaistiniai preparatai: dihidropiridino grupės kalcio kanalų blokatoriai, pvz., felodipinas, digoksinas.

Kortikosteroidai: prednizolonas, deksametazonas.

Vaistiniai preparatai nuo erekcijos sutrikimo: tadalafilis.

Imunosupresantai: ciklosporinas, everolimuzas.

Skydliaukės hormonų preparatai: levotiroksinas.

Sąveika, į kurią reikia atsižvelgti

Kartu vartojant karbamazepino ir levetiracetamo pranešta apie padidėjusį karbamazepino sukeltą toksiškumą.

Kartu vartojant karbamazepino ir izoniazido, gali padidėti hepatotoksinis izoniazido poveikis.

Kartu vartojant karbamazepiną ir ličio preparatus ar metoklopramidą arba karbamazepiną ir neuroleptikus (haloperidolį, tioridaziną), gali padaugėti neurologinių nepageidaujamų reiškinių (esant pastarajai vaistinių preparatų kombinacijai, net jei koncentracija plazmoje gydomoji).

Kartu vartojant karbamazepiną ir kai kuriuos diuretikus (hidrochlorotiazidą, furozemidą), gali pasireikšti simptominė hiponatriemija.

Karbamazepinas gali sukelti antagonistinį poveikį nedepoliarizuojantiems raumenų relaksantams (pvz., pankuroniui). Gali tekti didinti pastarųjų preparatų dozę, todėl pacientą reikia nuolat stebėti, nes gali greičiau nei paprastai nustoti veikusi neuroraumeninė blokada.

Karbamazepinas, kaip ir kiti psichiką veikiantys vaistiniai preparatai, gali mažinti organizmo toleranciją alkoholiui, todėl vaistinio preparato vartojančiam pacientui nerekomenduojama gerti svaigalų.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu vartojant karbamazepino, gyvūnams buvo vaisiaus žuvimo, augimo sutrikimo ir defektų atvejų (žr. 5.3 skyrių).

Nustatyta, kad epilepsija sergančių moterų vaikams dažniau atsiranda pažeidimų, tarp jų ir apsigimimų. Tikėtina, kad karbamazepinas, kaip ir dauguma kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, gali didinti šią riziką, tačiau tai įrodančių kontroliuojamų karbamazepino monoterapijos tyrimų duomenų nėra pakankamai. Vis dėlto karbamazepino vartojančių nėščių moterų vaikams pastebėta įskilo stuburo (spina bifida) ir taip pat kitų apsigimimų, pvz. veido ir kaukolės defektų, įgimtų širdies ir kraujagyslių pažeidimų, hipospadijų ir apsigimimų, pažeidžiančių įvairias organizmo sistemas.

Atsižvelgiant į šiuos duomenis:

• Epilepsija sergančias nėščias moteris būtina gydyti labai atsargiai.
• Jei karbamazepinu gydoma moteris pastojo arba ruošiasi pastoti, arba vaistinio preparato reikia pradėti vartoti nėščiai moteriai, ypač pirmaisiais 3 nėštumo mėnesiais, būtina atidžiai nustatyti gydymo naudą ir galimą žalingą poveikį.
• Jeigu įmanoma, vaisingo amžiaus moteris reikėtų gydyti vienu vaistiniu preparatu, pvz., karbamazepinu, kadangi nustatyta, kad moterų, nėštumo laikotarpiu vartojusių kelių vaistinių preparatų nuo epilepsijos, naujagimiams apsigimimų atsiranda dažniau nei tiems, kurių motinos vartojo vieną preparatą.
• Reikėtų vartoti mažiausią veiksmingą dozę ir rekomenduojama periodiškai stebėti vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje.
• Pacientę reikia įspėti apie galimą padidėjusį vaisiaus apsigimimo pavojų, suteikti galimybę išsitirti iki gimdymo.
• Nėštumo metu efektyvus epilepsijos gydymas neturi būti nutraukiamas, kadangi ligos paūmėjimas kenkia ir motinai, ir vaisiui.

Stebėjimas ir profilaktika

Nėščioms moterims gali atsirasti folio rūgšties trūkumas. Vaistiniai preparatai nuo epilepsijos jį gali dar padidinti, dėl to dar dažniau gali būti moterų, gydomų nuo epilepsijos, vaikų apsigimimų. Dėl šios priežasties prieš nėštumą ir nėštumo laikotarpiu rekomenduojama papildomai vartoti folio rūgšties.

Norint išvengti naujagimio kraujavimo sutrikimo, paskutiniosiomis nėštumo savaitėmis motinai ir naujagimiui rekomenduojama duoti vitamino K₁ preparatų.

Naujagimiai

Užregistruoti keli naujagimių traukulių ir (arba) kvėpavimo funkcijos slopinimo atvejai, susiję su motinos karbamazepino vartojimu kartu su kitu vaistiniu preparatu nuo epilepsijos. Taip pat registruoti keli naujagimių vėmimo, viduriavimo ir (arba) nepakankamos mitybos atvejai, susiję su motinos karbamazepino vartojimu. Šiais reiškiniais naujagimiams gali pasireikšti nutraukimo sindromas.   Žindymas

Karbamazepinas patenka į motinos pieną, kuriame jo koncentracija būna 25–60% karbamazepino koncentracijos kraujo plazmoje. Reikia apsvarstyti maitinimo krūtimi naudą ir galimą nepageidaujamą poveikį vaikui. Karbamazepino vartojančios motinos žindyti krūtimi gali tik tokiu atveju, jeigu kūdikis atidžiai stebimas dėl galimo nepageidaujamo poveikio (pvz., padidėjusio mieguistumo, alerginės odos reakcijos).

Vaisingumas

Užregistruoti keli labai reti vyrų sutrikusio vaisingumo ir (arba) nenormalios spermatogenezės atvejai.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Karbamazepinas daro ženklią įtaką paciento reakcijai, ypač gydymo pradžioje. Paciento reakcija gali dar labiau silpnėti karbamazepino vartojant didesnėmis dozėmis ir (arba) vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, darančiais poveikį nervų sistemai, arba alkoholiniais gėrimais. Pacientus reikia įspėti apie potencialų pavojų vairuojant arba valdant mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas ( nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).   Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni:    leukopenija.

Dažni:            trombocitopenija ir eozinofilija.

Reti:              leukocitozė, limfadenopatija ir folio rūgšties trūkumas.

Labai reti:       agranulocitozė, aplazinė anemija, pancitopenija, eritrocitų aplazija, anemija, megaloblastinė anemija, ūminė protarpinė porfirija, įvairiaspalvė porfirija, lėtinė odos porfirija, retikulocitozė, gali atsirasti hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti:               lėtojo tipo alerginė reakcija, apimanti daugelį organų ir galinti pasireikšti įvairiais simptomais: karščiavimu, išbėrimu, vaskulitu, limfadenopatija, į limfomą panašiu sutrikimu, sąnarių skausmu, leukopenija, eozinofilija, hepatomegalija, splenomegalija, kepenų veiklos tyrimų rodmenų pokyčiais. Gali atsirasti ir kitų organų (plaučių, inkstų, kasos, miokardo, storosios žarnos) pažeidimas.

Labai reti:       aseptinis meningitas, kurio metu kartais galima mioklonija ir periferinė eozinofilija, anafilaksinė reakcija, angioneurozinė edema.

Endokrininiai sutrikimai

Dažni:              edema, skysčių susilaikymas, kūno svorio padidėjimas, hiponatremija, dėl poveikio, panašaus į antidiurezinio hormono (ADH) poveikį, sumažėja plazmos osmosinis slėgis, dėl to retais atvejais atsiranda intoksikacija vandeniu: jos metu atsiranda letargija, vėmimas, galvos skausmas, dezorientacija, neurologinis sutrikimas.

Labai reti:        organizme padaugėja prolaktino, dėl to gali (tačiau nebūtinai) atsirasti galaktorėja, ginekomastija, pakinta skydliaukės funkcijos tyrimų rezultatai: sumažėja L - tiroksino (laisvo tiroksino, tiroksino, trijodotironino) ir padaugėja tirotropino (paprastai klinikinių simptomų neatsiranda); sutrinka kaulų metabolizmas (plazmoje sumažėja kalcio ir 25-OH-cholekalciferolio), dėl ko išsivysto osteomaliacija arba osteoporozė; padidėja cholesterolio, įskaitant ir didelio tankio lipoproteinų cholesterolį, bei trigliceridų koncentracija.

Psichikos sutrikimai

Reti:                 vaizdo ir garso haliucinacijos, depresija, anoreksija, nerimas, agresyvus elgesys, sujaudinimas, minčių susipainiojimas.

Labai reti:         suaktyvėjusi psichozė.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai dažni:      galvos svaigimas, ataksija, mieguistumas, nuovargis.

Dažni:               galvos skausmas.

Nedažni:           patologiški nevalingi judesiai (tremoras, asterixis, distonija, tikas), nistagmas.

Reti:                 burnos ir veido diskinezija, mąstymo sutrikimai, kalbos sutrikimai (dizartrija, neaiški kalba), choreoatetoninis sutrikimas, periferinis neuritas, parestezija, parezės simptomai.

Labai reti:         skonio pokyčiai, piktybinis neuroleptinis sindromas.

Akies sutrikimai

Dažni:               diplopija, akomodacijos sutrikimas (pvz., neryškus matymas).

Reti:                  okulomotoriniai sutrikimai.

Labai reti:          regėjimo sutrikimai (lęšiuko drumstis), konjunktyvitas, akispūdžio padidėjimas.

Ausies ir labirinto sutrikimai

Labai reti:           sutrinka klausa (spengia ausyse, padidėja arba sumažėja klausos aštrumas, pakinta garso tonų suvokimas). 

Širdies sutrikimai

Reti:                   širdies laidumo sutrikimas, padidėja arba sumažėja kraujospūdis.

Labai reti:           bradikardija, širdies aritmija, AV blokada ir sinkopė, kolapsas, širdies nepakankamumas, pasunkėja išeminė širdies liga, tromboflebitas, tromboembolija (pvz., plaučių).

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai

Labai reti:           alerginė plaučių reakcija, pasireiškianti karščiavimu, dusuliu, pneumonitu ar plaučių uždegimu. Jei pasireiškia ši reakcija, gydymas karbamazepinu turi būti nedelsiant nutrauktas.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni:         pykinimas, vėmimas.

Dažni:                  burnos sausmė, sumažėjęs apetitas.

Nedažni:              viduriavimas arba vidurių užkietėjimas.

Reti:                    pilvo skausmas.

Labai reti:            glositas, stomatitas ir pankreatitas.

Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai

Labai dažni:         dėl kepenų fermentų suaktyvėjimo padidėja gama-GT, tačiau toks pokytis klinikai yra nereikšmingas.

Dažni:                  padaugėja šarminės fosfatazės.

Nedažni:               padaugėja transaminazių.

Reti:                     cholestazinis, parenchiminis (hepatoceliulinis) arba mišraus tipo hepatitas, gelta.

Labai reti:             granulomatozinis hepatitas, kepenų nepakankamumas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni:          alerginis dermatitas, dilgėlinis išbėrimas (gali būti sunkus).

Nedažni:               eksfoliacinis dermatitas ir eritroderma.

Reti:                     į raudonąją vilkligę panašus sindromas, niežulys.

Labai reti:             sunkios odos nepageidaujamos reakcijos: Stevens-Johnson (SJS) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (TEN) (žr. 4.4 skyrių); padidėjęs jautrumas šviesai, daugiaformė arba mazginė eritema, odos pigmentacijos sutrikimas, purpura, spuogai, prakaitavimas, plaukų slinkimas, hirsutizmas.

Gaunama vis daugiau duomenų apie skirtingų HLA alelių svarbą su imunine sistema susijusių nepageidaujamų reakcijų tokių kaip SJS, TEN, DRESS, ūminė išplitusi egzanteminė pustuliozė ir makulopapulinis išbėrimas rizikos padidėjimui. HLA-A*3101 alelio paplitimas gali būti priežastis su karbamazepino vartojimu pasireiškusių nepageidaujamų reakcijų Japonijos ir Europos šalių populiacijose. Kito HLA-B*1502 alelio paplitimas kinų, tailandiečių ir kitų Azijos šalių populiacijose gali būti susijęs su SJS ir TEN pasireiškimu (žr. 4.4 skyrių).

Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti:                     raumenų silpnumas.

Labai reti:              sąnarių ir raumenų skausmas, mėšlungis.

Buvo pranešimų apie sumažėjusį kaulų tankį, osteopeniją, osteoporozę ir lūžius pacientams, ilga laiką gydytiems karbamazepinu. Mechanizmas, kaip karbamazepinas veikia kaulų metabolizmą, nėra aiškus.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai reti:              intersticinis nefritas, inkstų veiklos nepakankamumas (pvz., albuminurija, hematurija, oligurija, padidėja urėjos kiekis kraujyje/azotemija), padažnėja šlapinimasis, susilaiko šlapimas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Labai reti:              sutrinka lytinė funkcija, pasireiškia impotencija, nenormali spermatogenezė (su sumažėjusiu spermatozoidų kiekiu ir/arba judrumu).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Požymiai ir simptomai

Perdozavus karbamazepino paprastai atsiranda centrinės nervų, širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemos pažeidimo požymių ir simptomų.

Centrinė nervų sistema

Centrinės nervų sistemos slopinimas, dezorientacija, patologinis mieguistumas, sujaudinimas, haliucinacijos, koma, matomas vaizdas būna neaiškus, neaiški kalba, dizartrija, nistagmas, ataksija, diskinezija, iš pradžių hiperrefleksija, vėliau hiporefleksija, traukuliai, psichomotorinis sutrikimas, mioklonija, hipotermija, midriazė.

Kvėpavimo sistema

Kvėpavimo slopinimas, plaučių edema.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Tachikardija, hipotenzija, kartais hipertenzija, širdies laidumo sutrikimas ir kartu QRS komplekso išsiplėtimas, dėl širdies sustojimo staigus sąmonės praradimas.

Virškinimo sistema

Vėmimas, sulėtėjęs skrandžio išsituštinimas, sulėtėjusi žarnų peristaltika.

Inkstų veikla

Šlapimo ir skysčių susilaikymas, oligurija ar anurija, intoksikacija vandeniu dėl karbamazepino poveikio, panašaus į ADH poveikį.

Laboratorinių tyrimų rodmenys

Hiponatremija, galima metabolinė acidozė, galima hiperglikemija, raumenų kreatinfosfokinazės aktyvumo padidėjimas.

Pagalba

Specifinio priešnuodžio nėra.

Pagalba pirmiausiai priklauso nuo klinikinės hospitalizuoto ligonio būklės. Reikia nustatyti vaistinio preparato koncentraciją kraujo plazmoje, t. y. įsitikinti, kad pacientas apsinuodijo karbamazepinu ir įvertinti apsinuodijimo sunkumą.

Reikia sukelti vėmimą arba išplauti skrandį, duoti gerti aktyvuotos anglies. Dėl lėtesnio skrandžio išsituštinimo gali būti silpnesnė rezorbcija, o ligoniui sveikstant ji gali sustiprėti, todėl gali sunkėti apsinuodijimo simptomai. Pacientą reikia gydyti intensyviosios terapijos skyriuje, suteikti tinkamą medicinos pagalbą, nuolat stebėti širdies veiklą ir atidžiai sunormalinti elektrolitų kiekį.

Specifinės rekomendacijos

Jeigu atsirado hipotenzija, į veną reikia injekuoti dopamino arba dobutamino.

Sutrikus širdies ritmui, gydymas individualus.

Traukulius reikia slopinti benzodiazepinų grupės vaistiniais preparatais, pvz., diazepamu, arba kitokiais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos, pvz., fenobarbitonu (reikia nepamiršti, kad jie didina kvėpavimo slopinimą) ar paraldehidu.

Jei atsirado hiponatremija (intoksikacija vandeniu), reikia mažinti vartojamų skysčių kiekį, į veną lėtai ir atsargiai lašinti 0,9% natrio chlorido tirpalo. Tokios priemonės padeda apsaugoti nuo pažeidimo smegenis.

Rekomenduojama atlikti kraujo perpylimą vartojant aktyvuotos anglies. Pastebėta, kad intensyvi diurezė, kraujo dializė ir peritoninė dializė yra neveiksmingos.

Dėl sulėtėjusios rezorbcijos antrą ir trečią dieną po apsinuodijimo gali sustiprėti simptomai ir pablogėti klinikinė ligonio būklė.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė –vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, ATC kodas – N03AF01.

Karbamazepinas - tai dibenzoazepino darinys, turintis antiepilepsinių, neurotropinių ir psichotropinių savybių. Medžiaga chemiškai panaši į triciklius antidepresantus, o farmakologiškai - į fenitoiną. Karbamazepino veikimo mechanizmas ištirtas tik iš dalies. Panašiai kaip fenitoinas jis slopina impulsų perdavimą sinapsėse ir dėl to mažina traukulių iškrovų plitimą. Didesnė karbamazepino koncentracija silpnina potetaninį potencijavimą. Gydant trišakio nervo neuralgiją skausmas rimsta tikriausiai dėl to, kad trišakio nervo nugaros smegenų branduoliuose slopinamas impulso perdavimas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas karbamazepinas beveik visas absorbuojamas, bet absorbcija vyksta palyginti lėtai. Vidutinis absorbcijos laikas yra 8,5 val., bet gali labai skirtis tiek vienam žmogui, tiek ir įvairiems žmonėms (ir gali būti maždaug 1,72-12 val.).

Po išgertos vienkartinės karbamazepino dozės didžiausia koncentracija suaugusiųjų plazmoje susidaro per 4-16 val. (labai retai iki 35 val.), vaikų - per 4-6 val. Tarp preparato koncentracijos plazmoje ir dozės linijinio priklausomumo nėra, didinant dozę preparato koncentracija plazmoje nedidėja (koncentracijos plazmoje kreivė plokštėja).

Geriant pailginto atpalaidavimo tabletes, koncentracija plazmoje esti mažesnė, negu standartinės veikimo trukmės tablečių. Kai ilgiau veikiančios tabletės geriamos kas 8-12 val., karbamazepino ir jo metabolito (karbamazepin‑10,11‑epoksido) koncentracija plazmoje svyruoja nežymiai. Pastovi koncentracija plazmoje susidaro po 2‑8 parų. Tarp karbamazepino dozės ir jo pastovios koncentracijos plazmoje reikšmingo priklausomumo nėra.

Pagal literatūros duomenis galima spręsti apie gydomąsias ir toksines karbamazepino koncentracijas plazmoje. Kai vaistinio preparato koncentracija plazmoje – 4‑12 µg/ml, priepuoliai paprastai išnyksta, kai didesnė kaip 20 µg/ml - ligonio būklė blogėja. Trišakio nervo neuralgijos skausmai rimsta, kai koncentracija yra 5-18 µg/ml. Šalutinių reakcijų atsiranda, jei koncentracija plazmoje didesnė kaip 8‑9 µg/ml.

Pasiskirstymas

Žmogaus organizme pasiskirstymo tūris – 0,8‑1,9 l/kg. 70-80 % karbamazepino jungiasi su kraujo serumo baltymais. Kol vaistinio preparato koncentracija mažesnė kaip 50 µg/ml, nesusijungusio karbamazepino dalis yra pastovi. 48‑53 % (maždaug 0,74 l/kg) farmakologiškai aktyvaus metabolito karbamazepin‑10,11‑epoksido jungiasi su serumo baltymais, todėl tikėtina farmakokinetinė sąveika (žr. 4.5 skyrių).

Karbamazepino koncentracija nugaros smegenų skystyje sudaro 33 % koncentracijos plazmoje. Koncentracija seilėse atitinka nesusijungusią su baltymais preparato dalį ir gerai koreliuoja su koncentracija plazmoje (apie 20‑30 %). Kai nuolat reikia tirti vaistinio preparato kiekį plazmoje, galima nustatyti jo koncentraciją seilėse ir, padauginus iš 4, nustatyti koncentraciją plazmoje.

Karbamazepinas prasiskverbia per placentą ir išsiskiria į motinos pieną (maždaug 58 % jo koncentracijos plazmoje). Žindomo kūdikio plazmoje karbamazepino koncentracija gali atitikti vaistinio preparato koncentraciją motinos piene.

Biotransformacija

Kepenyse karbamazepinas oksiduojamas, deamininamas, hidroksilinamas ir galiausiai esterinamas su gliukurono rūgštimi. Iki šiol žmogaus šlapime nustatyti septyni metabolitai. Daugiausia yra farmakologiškai neaktyvaus trans-10,11-dihidroksi-10,11-dihidrokarbamazepino. Metabolitas karbamazepin-10,11-epoksidas turi prieštraukulinių savybių. Jo randama 0,1-2 %.

Eliminacija

Išgėrus vienkartinę karbamazepino dozę, pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 36 val. (18-65 val.). Ilgai vartojant preparatą, dėl fermentų indukcijos karbamazepino pusinės eliminacijos laikas sutrumpėja apie 50 % (10‑20 val.). Vartojant kelis vaistinius preparatus nuo epilepsijos, karbamazepino pusinės eliminacijos laikas būna trumpesnis (6‑10 val.) negu vartojant vieną preparatą (11‑13 val.). Pusinės eliminacijos laikas vaikams trumpesnis negu suaugusiems žmonėms, kūdikiams trumpesnis negu naujagimiams.

Sveikų žmonių plazmos klirensas yra 19,8 ± 2,7 ml/h/kg, pacientų gydomų vien karbamazepinu – 54,6±6,7 ml/h/kg, pacientų gydomų keletu vaistinių preparatų – 113,3 ± 33,4 ml/h/kg.

Maždaug 72 % išgertos vienkartinės dozės išsiskiria su šlapimu metabolitų pavidalu. Likusioji dozė (28 %) dalinai nepakitusio preparato pavidalu pasišalina su išmatomis. Nepakitęs karbamazepinas sudaro tik 2‑3 % dozės pašalinamos su šlapimu.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

Dėl intensyvesnės eliminacijos vaikams gali tekti skirti didesnę karbamazepino dozę (mg/kg kūno svorio) nei suaugusiems žmonėms.

Senyviems pacientams

Senyvų žmonių organizme karbamazepino farmakokinetika yra tokia pat kaip ir jaunesnių suaugusių žmonių.

Sutrikusi kepenų ar inkstų veikla

Pacientų, sergančių kepenų arba inkstų veiklos sutrikimu, organizme karbamazepino farmakokinetika neištirta.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūminis toksinis poveikis

Apsinuodijimo simptomai, priešnuodžiai ir pagalbos priemonės nurodytos 4.9 skyriuje "Perdozavimas".

Lėtinis toksinis poveikis

Žiurkėms girdant po karbamazepino po 50, 100 ir 200 mg/kg kūno svorio 24 savaites, preparatas degeneracinių organų pakitimų nesukėlė. Šunims, kurie kasdien 52 savaites buvo girdomi karbamazepinu po 100 mg/kg kūno svorio, jokio toksinio poveikio nepastebėta.

Toksinis poveikis dauginimuisi

Įvertinus visus teratologinius tyrimus, atliktus nuo 1963 metų, reikšmingų išvadų apie karbamazepino teratogeninį poveikį laboratoriniams gyvūnams nėra. Naujausiais tyrimais patvirtinta, kad karbamazepinas, skirtingai negu kai kurie kiti a vaistiniai preparatai nuo epilepsijos, neveikia teratogeniškai pelių – gyvūnų rūšies, kuri labai jautri karbamazepinui. Tik dozės, mirtinos patelei ir vaisiui, retkarčiais sukeldavo apsigimimų (pvz., įskilusį gomurį). Toksinio poveikio žiurkių reprodukcijai tyrimai parodė, kad net labai didelės karbamazepino dozės neturėjo įtakos reprodukcijos arba implantacijos ir rezorbcijos indeksams, gimusių palikuonių išgyvenimui.

Kancerogeninis poveikis

Žiurkėms, kurios du metus vartojo karbamazepino, natūralaus gyvenimo pabaigoje padaugėjo hepatomų. Duomenų, kad šis pokytis galėtų būti reikšmingas žmogui, nėra.

Mutageninis poveikis

Tyrimų in vitro ir su gyvūnais metu karbamazepino gebėjimo skatinti mutacijų atsiradimą nepastebėta.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Amonio metakrilato B tipo kopolimeras (Eudragit RS 30 D)

Glicerolio triacetatas (E1518)

Talkas

Metakrilo rūgšties C tipo kopolimeras (Eudragit L 30 D-55)

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas (E572)

Krospovidonas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės.

Dėžutė, kurioje yra 50, 100 arba 200 pailginto atpalaidavimo tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.