Copegus

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Copegus 400 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 400 mg ribavirino. 

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė

Rausvai ruda, plokščia, ovalios formos, plėvele dengta tabletė (turinti vienoje pusėje žymę RIB 400, kitoje – ROCHE). 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Copegus kartu su kitais vaistiniais preparatais yra skiriamas lėtiniam hepatitui C (toliau - LHC) gydyti.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą turi pradėti ir pacientą nuolat stebėti sergančiųjų lėtiniu hepatitu C gydymo patirties turintis gydytojas.

Be to, žiūrėkite kitų kartu su Copegus lėtinio hepatito C gydymui skiriamų vaistinių preparatų PCS.

Vartojimo metodas

Copegus plėvele dengtos tabletės, padalijus paros dozę į dvi dalis, geriama valgant (iš ryto ir vakare). Dėl galimo ribavirino teratogeninio poveikio tablečių negalima laužyti ar traiškyti.. Kadangi Copegus tiekiamas ir 200 mg tabletėmis, 400 mg tablečių dalyti ar pjaustyti perpus nereikia.

Dozavimas

Skirtina dozė

Copegus dozė, kuri vartojama derinyje, priklauso nuo paciento kūno masės, viruso genotipo ir kito kartu vartojamo vaistinio preparato (žr. 1 lentelę). Copegus tabletės, padalijus paros dozę į dvi dalis (ryto ir vakaro), geriamos valgio metu kiekvieną dieną. 

Gydymo trukmė

Gydymo trukmė priklauso nuo kartu skiriamo vaistinio preparato ir gali priklausyti nuo įvairių paciento ar viruso savybių, tokių kaip viruso genotipas, gretutinių infekcijų būklė, anksčiau taikytas gydymas, atsakas į taikomą gydymą.

Žiūrėkite kitų kartu su Copegus skiriamų vaistinių preparatų PCS.

Dozavimo tikslinimas dėl nepageidaujamų reakcijų

Copegus dozės keitimas priklauso nuo kartu skiriamų vaistinių preparatų.

Jeigu pacientui pasireiškia sunki nepageidaujama reakcija, galimai susijusi su ribavirinu, jei reikia, kol nepageidaujama reakcija išnyks arba susilpnės ribavirino dozę reikia pakeisti arba jo vartojimą nutraukti. Dozės modifikavimo ir gydymo nutraukimo gairės, atsižvelgiant į paciento hemoglobino koncentraciją ir širdies būklę,, yra pateiktos 2 lentelėje.

[1] Pacientams, vartojantiems po 1000 mg (< 75 kg) arba 1200 mg (> 75 kg), Copegus dozę reikia sumažinti iki 600 mg per parą (geriama po vieną 200 mg tabletę ryte ir po dvi 200 mg tabletes arba po vieną 400 mg tabletę vakare). Jeigu šis nuokrypis išnyksta, Copegus vėl galima pradėti gerti po 600 mg per parą, o vėliau, gydančiojo gydytojo nuožiūra, paros dozę padidinti iki 800 mg. Tačiau vėl paskirti didesnių dozių nerekomenduojama.

[2] Pacientams, vartojantiems po 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65 – 80 kg), 1200 mg (81 – 105 kg) arba 1400 mg (> 105 kg), pirmąją Copegus dozę reikia sumažinti 200 mg / per parą (išskyrus 1400 mg dozę vartojančius pacientus, kuriems dozė turi būti sumažinta iki 400 mg / per parą). Jeigu reikia, antrą kartą Copegus dozė sumažinama papildomai dar 200 mg / per parą. Pacientai, kuriems Copegus dozė yra sumažinta iki 600 mg per parą, turi gerti po vieną 200 mg tabletę ryte ir po dvi 200 mg tabletes vakare.

Kaip keisti peginterferono alfa arba interferono alfa dozę ir/ar gydymą jais nutraukti sunkių nepageidaujamų reakcijų, galimai susijusių su gydymu minėtais vaistiniais preparatais, atvejais, žiūrėkite šių vaistinių preparatų PCS.

Specialios gyventojų grupės 

Vartojimas, kai susilpnėjusi inkstų funkcija. Pacientams, kurių inkstų veikla susilpnėjusi, vartojant rekomenduojamas ribavirino dozes (patikslintas pagal kūno svorį, esant 75 kg skiriamajai ribai), reikšmingai padidėja ribavirino koncentracijos plazmoje. Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra 50 ml/min. ar mažesnis, Copegus bendrąją paros dozę reikia sumažinti kaip nurodyta 3 lentelėje (taip pat žr. 5.2 skyrių).

Gydymą reikia pradėti (ar tęsti, jeigu inkstų veikla sutrinka gydymo metu) itin atsargiai, intensyviai kontroliuoti hemoglobino koncentraciją, taip pat, jeigu prireiktų, per visą gydymo laikotarpį taikyti koregavimo veiksmus (žr. 4.4 skyrių).

Jeigu atsiranda sunkių nepageidaujamų reakcijų arba laboratorinių nuokrypių, jeigu reikia, kol nepageidaujamos reakcijos išnyks arba palengvės, gydymą Copegus reikia nutraukti. Jeigu atnaujinus gydymą Copegus netoleravimas išlieka, Copegus vartojimą reikia nutraukti. Duomenų apie vaikus, kurių inkstų veikla sutrikusi, nėra. 

Vartojimas, kai susilpnėjusi kepenų funkcija. Ribavirino farmakokinetikai kepenų funkcija poveikio neturi (žr. 5.2 skyrių). Dėl to, kai pacientų kepenų funkcija pablogėjusi, Copegus dozės tikslinti nereikia.

Vartojimas pagyvenusiems, vyresniems nei 65 metų pacientams. Atrodo, kad amžius neturi didelės reikšmės ribavirino farmakokinetikai. Tačiau šiems pacientams, kaip ir jaunesniems, prieš paskiriant Copegus būtina ištirti inkstų veiklą.

Vartojimas jaunesniems kaip 18 metų pacientams. Copegus nerekomenduojama skirti jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams, nes duomenų apie hepatito C gydymui skiriamo derinio su kitais vaistiniais preparatais saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Apie vartojimo kartu su peginterferonu alfa-2a saugumą ir veiksmingumą vaikams ir paaugliams (nuo 6 iki 18 metų) duomenų turima mažai. Copegus skiriant vaikui rizikos ir naudos santykį kiekvienu atveju reikia įvertinti individualiai (žr. 4.4 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Copegus skirti draudžiama šiais atvejais:

- Padidėjęs jautrumas ribavirinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

- Nėščioms moterims (žr. 4.4 skyrių). Draudžiama pradėti vartoti Copegus tol, kol bus pateiktas neigiamas nėštumo mėginys, atliktas prieš pat gydymo pradžią.

- Krūtimi maitinančioms motinoms (žr. 4.6 skyrių).

- Per paskutiniuosius šešis mėnesius sirgusiems sunkia širdies liga, įskaitant ir nestabilią ar nekontroliuojamą širdies ligą.

- Sergantiesiems hemoglobinopatijomis (pvz., talasemija, pjautuvine anemija).

Be to, kontraindikacijas kitiems kartu su Copegus skiriamiems vaistiniams preparatams žiūrėkite šių vaistinių preparatų PCS.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Monoterapiją Copegus skirti draudžiama.

Gydymas ribavirino ir (peg)interferono alfa deriniu

Yra keletas sunkių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su gydymu ribavirino ir (peg)interferono alfa deriniu. Tai yra:

- Sunkus poveikis psichikai ir centrinei nervų sistemai (pavyzdžiui, depresija, mintys apie savižudybę, bandymas nusižudyti, agresyvus elgesys ir t.t.);

- Sunkūs akių sutrikimai;

- Dantų ir periodonto sutrikimai;

- Vaikų ir paauglių augimo slopinimas, kuris kai kuriems pacientams gali būti negrįžtamas.

Prieš paskirdami gydymą perskaitykite (peg)interferono alfa charakteristikų santraukoje informaciją apie šių nepageidaujamų reakcijų stebėsenos ir valdymo rekomendacijas.

Teratogeninis pavojus. Žr. 4.6 skyrių.

Prieš pradėdamas gydyti ribavirinu, gydytojas privalo suprantamai paaiškinti pacientui apie ribavirino teratogeninio poveikio riziką, būtiną veiksmingą ir nuolatinę kontracepciją, galimą neefektyvią kontracepciją ir nėštumo, prasidėjusio gydymo ribavirinu metu, galimas neigiamas pasekmes. Apie nuolatinius nėštumo laboratorinius tyrimus žiūrėkite skirsnį „Laboratoriniai tyrimai“.

Kancerogeniškumas. Kai kuriais in vivo ir in vitro genotoksiškumo tyrimais nustatyta, kad ribavirinas pasižymi mutageniniu poveikiu. Negalima atmesti ribavirino kancerogeninio poveikio galimybės (žr. 5.3 skyrių).

Hemolizė, širdies ir kraujagyslių sistema. Pastebėta, kad iki 15 % pacientų, 48 savaites gydytų Copegus po 1000 mg arba 1200 mg ir peginterferono alfa-2a deriniu, ir iki 19 % pacientų, gydytų Copegus ir interferono alfa-2a deriniu, hemoglobino koncentracija sumažėjo iki <10 g/dl. Kai kartu su peginterferonu alfa-2a 24 savaites skirta 800 mg Copegus dozė, hemoglobino koncentracija iki <10 g/dl sumažėjo 3 % pacientų. Rizika anemijai išsivystyti didesnė moterų tarpe. Nors ribavirinas tiesiogiai neveikia širdies ir kraujagyslių funkcijos, nuo Copegus dėl su jo vartojimu susijusios anemijos gali sutrikti širdies veikla, paūmėti vainikinių arterijų ligos simptomai ar pasunkėti abi ligos. Todėl pacientams, sergantiems širdies liga, Copegus būtina skirti atsargiai. Prieš pradedant gydymą, reikia įvertinti jų širdies veiklą ir gydymo metu pacientą nuolat kliniškai tirti; jei jo būklė bent kiek pablogėja, vaisto vartoti reikia liautis (žr. 4.2 skyrių). Pacientus, kurie sirgo staziniu širdies nepakankamumu, miokardo infarktu ir (arba) kurių širdies ritmas buvo sutrikęs anksčiau ar dabar sutriko, būtina atidžiai stebėti. Tiems pacientams, kurių širdies funkcija nenormali, prieš gydymo kursą ir jo metu patartina užrašyti elektrokardiogramą. Širdies aritmijos (pirmiausia supraventrikulinė) paprastai sėkmingai gydomos tradiciniu būdu, bet kartais gali tekti gydymo šiuo vaistu kursą nutraukti.

Literatūroje buvo pranešimų, kad per 3-7 savaites po peginterferono ir ribavirino kartu su azatioprinu vartojimo pasitaikė pancitopenija ir kaulų čiulpų slopinimas. Nutraukus HCV antivirusinį ir kartu azatioprino vartojimą, šis toksinis poveikis kaulų čiulpams per 4-6 savaites buvo grįžtamas ir, vėl pradėjus gydyti bet kuriuo vienu šių preparatų, nebepasikartojo (žr. 4.5 skyrių).

Copegus ir peginterferono alfa-2a derinio vartojimas pacientams, kurie į ankstesnį gydymą nereagavo ir kuriems ankstesnis gydymas nutrauktas dėl nepageidaujamų hematologinių reiškinių, ištirtas nepakankamai. Gydytojai, svarstantys tų pacientų gydymo klausimą, turi rūpestingai įvertinti pakartotinio jų gydymo riziką ir naudą.

Ūminė padidėjusio jautrumo reakcija. Jei atsiranda ūminė padidėjusio jautrumo reakcija (pvz., dilgėlinė, angioedema, bronchų spazmas, anafilaksija), nedelsiant reikia liautis skirti Copegus ir suteikti atitinkamą medicininę pagalbą. Dėl trumpalaikių bėrimų nutraukti gydymą nebūtina.

Kepenų funkcija. Pacientams, kuriems gydymo metu atsiranda kepenų dekompensacijos požymių, Copegus kartu su kitais vaistiniais preparatais vartojimą reikia nutraukti. Kai padidėjęs ALT aktyvumas, neatsižvelgiant į sumažintą vaisto dozę, progresuoja ir tampa kliniškai reikšmingas, ar kartu padidėja tiesioginio bilirubino koncentracija, gydymą reikia nutraukti.

Susilpnėjusi inkstų funkcija. Kai pacientų inkstų funkcija sutrikusi, dėl akivaizdaus klirenso mažėjimo ribavirino farmakokinetika pakinta. Dėl to, prieš pradedant vartoti Copegus, visiems pacientams patartina įvertinti inkstų funkciją – geriausia nustatyti paciento kreatinino klirensą. Pacientams, kurių serume kreatinino kiekis yra >2 mg/dl ar kreatinino klirensas mažesnis nei 50 ml per minutę, ribavirino koncentracijos plazmoje reikšmingai padidėja, todėl tokiems pacientams Copegus dozę rekomenduojama patikslinti (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Gydymo metu būtina nuolat tirti hemoglobino koncentraciją ir, jei reikia, taikyti koregavimo veiksmus (žr. 4.2 skyrių).

Transplantacija. Ar saugu ir veiksminga vartoti peginterferono alfa-2a bei Copegus pacientams, kuriems persodintos kepenys ar kiti organai, nenustatyta. Skiriant vien tik peginterferono alfa-2a arba jo skiriant kartu su Copegus, gauta pranešimų apie kepenų ir inkstų transplantatų atmetimo atvejus.

ŽIV-HCV koinfekcija. Būtina perskaityti atitinkamų antiretrovirusinių vaistinių preparatų, numatomų vartoti kartu su HCV infekcijai gydyti skiriamais vaistais, charakteristikų santraukas, kad būtų žinomi ir tinkamai gydomi toksiniai reiškiniai, kurie yra specifiniai kiekvienam preparatui ir gali iš dalies sutapti su ribavirino arba kito vaistinio preparato toksiniu poveikiu. Atliekant NR15961 tyrimą, kai pacientai tuo pat metu gydyti stavudinu ir interferonu su ribavirinu arba be jo, pankreatitas ir (arba) pieno rūgšties acidozė atsirado 3 % (12/398) pacientų.

Lėtiniu hepatitu C sergantiems pacientams, kurie dar užsikrėtę ŽIV ir gauna labai aktyvų antiretrovirusinį gydymą (LAARG), gali padidėti sunkaus nepageidaujamo poveikio pavojus (pvz., pieno rūgšties acidozė; periferinė neuropatija; pankreatitas).

Gaunantiems LAARG koinfekuotiems pacientams, kurių cirozė toli pažengusi, gydant juos Copegus ir interferonų deriniu, taip pat gali grėsti didesnis kepenų funkcijos dekompensacijos ir galbūt mirties pavojus. Koinfekuotų, ciroze sergančių pacientų pradiniai tyrimų rodmenys yra nepastovūs; jie galbūt susiję su kepenų dekompensacija, pvz., padidėjusi bilirubino koncentracija serume, sumažėjusi hemoglobino koncentracija, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas ar sumažėjęs trombocitų skaičius, taip pat su gydymu didanozinu (ddl). Dėl to, kai taikant LAARG dar skiriama peginterferono alfa-2a ir Copegus, reikalingas atsargumas (žr. 4.5 skyrių).

Dėl padidėjusio anemijos pavojaus ribavirino kartu su zidovudinu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Gydymo metu koinfekuotus pacientus reikia atidžiai stebėti – ar neatsirado kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų (įskaitant ascitą, encefalopatiją, kraujavimą iš veninių mazgų, pablogėjusią kepenų sintezės funkciją: pvz., Child-Pugh balų skaičiaus padidėjimą iki 7 ar daugiau). Child-Pugh balų skaičių gali keisti su gydymu susiję veiksniai (t. y., netiesioginė hiperbilirubinemija, sumažėjusi albumino koncentracija), kurie nebūtinai priskirtini kepenų dekompensacijai. Pacientams, kuriems atsiranda kepenų dekompensacija, gydymą Copegus ir kito vaistinio preparato deriniu reikia tuoj pat nutraukti.

Dėl toksinio poveikio mitochondrijoms rizikos nerekomenduojama Copegus vartoti kartu su didanozidu (žr. 4.5 skyrių). Be to, siekiant sumažinti iš dalies sutampančio toksinio poveikio mitochondrijoms riziką, reikia vengti vartoti Copegus kartu su stavudinu.

Laboratoriniai tyrimai. Prieš pradedant gydyti, visiems pacientams būtina atlikti standartinį hematologinį ir biocheminį ištyrimą (nustatyti bendrą ir diferencinį kraujo ląstelių ir trombocitų skaičių, elektrolitų, gliukozės, serumo kreatinino koncentracijas, kepenų funkcijos mėginius, šlapimo rūgšties koncentraciją). Priimtini pradiniai dydžiai, kurie prieš paskiriant Copegus gali būti laikomi rekomenduojamais, yra:

hemoglobino    ≥12 g/dl (moterims); ≥13 g/dl (vyrams).

Duomenų apie preparato veiksmingumą ir saugumą ŽIV-HCV koinfekuotiems pacientams, kurių CD4 ląstelių skaičius mažesnis nei 200 ląstelių/mkl, turima mažai. Dėl to pacientai, kurių CD4 ląstelių skaičius mažas, gydytini atsargiai.

Laboratorinius tyrimus reikia atlikti 2-tą ir 4-tą gydymo savaitę, vėliau periodiškai, atsižvelgiant į klinikinę ligos eigą.

Nuoroda vaisingo amžiaus moterims: pacientės moterys privalo daryti įprastą nėštumo mėginį kas mėnesį gydymo metu ir dar 4 mėnesius, kai jį baigia. Vyrų pacientų partnerės moterys irgi privalo atlikti įprastą nėštumo mėginį kas mėnesį, kol gydomas vyras ir dar 7 mėnesius po jo gydymo pabaigos. 

Dėl su Copegus vartojimu susijusios hemolizės gali didėti šlapimo rūgšties koncentracija ir dėl to išryškėti podagra, todėl į tai linkusius pacientus būtina nuolat atidžiai stebėti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Tirta ribavirino, vartojamo kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2b, ir antacidų sąveika. Ribavirino koncentracijos būna panašios, kai jis vartojamas vienas arba derinant jį su interferonu alfa-2b ar peginterferonu alfa-2a.

Nustojus vartoti Copegus, dėl ilgo jo pusinės eliminacijos periodo kokios nors sąveikos galimybė išlieka iki 2 mėnesių (ribavirino pusinės eliminacijos 5 periodų trukmės).

In vitro tyrimų duomenys, vartojant ir žmogaus, ir žiurkių kepenų mikrosomų preparatus, neparodė jokio su citochromo P450 fermento aktyvumu susijusio poveikio ribavirino metabolizmui. Ribavirinas citochromo P450 fermentų aktyvumo neslopina. Toksiškumo tyrimais nenustatyta, kad ribavirinas indukuotų kepenų fermentus. Dėl to susijusios su P450 fermentų aktyvumu sąveikos galimybė labai menka.

Antacidai. Kai ribavirino vartota kartu su antacidu, turinčiu magnio, aliuminio ir metikono, ribavirino 600 mg biologinis prieinamumas sumažėjo; AUC_tf sumažėjo 14 %. Gali būti, kad šio tyrimo metu ribavirino biologinis prieinamumas sumažėjo dėl lėtesnio jo transporto ar pakitusio pH. Manoma, kad ši sąveika kliniškai nereikšminga.

Nukleozidų analogai. Nustatyta, kad ribavirinas in vitro slopina zidovudino ir stavudino fosforilinimą. Šių duomenų klinikinė reikšmė nežinoma. Tačiau dėl šių in vitro gautų duomenų kyla klausimas, ar kartu su zidovudinu ar stavudinu vartojant Copegus, negali didėti ŽIV viremija plazmoje. Todėl patartina nuolat tikrinti ŽIV RNR koncentraciją plazmoje tų pacientų, kurie tuo pat metu gydomi Copegus preparatu ir vienu šių vaistų. Jei jų ŽIV RNR koncentracijos didėja, būtina iš naujo apsvarstyti, ar vartoti Copegus kartu su atvirkštinės transkriptazės inhibitoriais.

Didanozinas (ddI). Ribavirino ir didanozino kartu vartoti nerekomenduojama. Kai didanozino vartojama kartu su ribavirinu, in vitro ekspozicija didanozinui arba jo aktyviam metabolitui (dideoksadenozino 5’-trifosfatui) padidėja. Kartu vartojant ribavirino, gauta pranešimų apie mirtiną kepenų nepakankamumą, taip pat periferinę neuropatiją, pankreatitą ir simptominę hiperlaktatemiją/pieno rūgšties acidozę.

Azatioprinas. Ribavirinas, pasižymėdamas slopinančiu poveikiu inozinmonofosfato dehidrogenazei, gali paveikti azatioprino metabolizmą galbūt sukeldamas 6-metiltioinozinmonofosfato (6-MTIMF) kaupimąsi, kuris gali būti susijęs su toksiniu poveikiu azatioprinu gydomų pacientų kaulų čiulpams. Turi būti vengiama Copegus ir peginterferono alfa-2a vartojimo kartu su azatioprinu. Atskirais atvejais, kai Copegus ir azatioprino derinio vartojimo nauda pateisina galimą riziką, kartu vartojant azatioprino rekomenduojama atlikti atidų hematologinį monitoringą, siekiant nustatyti toksinio poveikio kaulų čiulpams požymius, kuriems atsiradus gydyti šiais vaistais turi būti liaujamasi (žr. 4.4 skyrių).

ŽIV-HCV koinfekuoti pacientai

Kai 47 ŽIV-HCV koinfekuotiems pacientams atlikta 12 savaičių trukusi farmakokinetinių tyrimų dalis, nagrinėjanti ribavirino poveikį intraląsteliniam kai kurių nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitorių (lamivudino ir zidovudino ar stavudino) fosforilinimui, jokių aiškių vaistų sąveikos požymių nepastebėta. Tačiau dėl didelio duomenų nepastovumo, patikimumo intervalai buvo labai platūs. Kartu vartojami nukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai (NATI) plazmos ekspozicijos ribavirinui atrodo nepaveikė.

Gauta pranešimų, kad nuo ribavirino paūmėja anemija, kai ŽIV gydymo režimo metu kartu vartojama zidovudino, nors tikslus poveikio mechanizmas dar neišaiškintas. Dėl padidėjusio anemijos pavojaus ribavirino kartu su zidovudinu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Jeigu anemija jau nustatyta, būtina apsvarstyti, ar taikant kombinuotą ARG (antiretrovirusinį gydymą) nepakeisti zidovudino. Tai yra ypač svarbu pacientams, kuriems zidovudinas sukėlė anemiją.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Ikiklinikiniai duomenys. Įrodyta, kad ribavirinas gali sukelti reikšmingą teratogeninį ir (arba) embriocidinį poveikį visoms gyvūnų rūšims, kurioms atitinkamas poveikis tirtas, duodant daug mažesnes, nei rekomenduojama žmonėms, dozes. Buvo pastebėta kaukolės, gomurio, akių, žandikaulio, rankų ir kojų, griaučių, taip pat virškinimo trakto anomalijų. Didinant ribavirino dozę, jo teratogeninio poveikio dažnis ir sunkumas didėjo. Sumažėjo vaisių ir jauniklių išgyvenamumas.

Moterys pacientės. Nėščioms moterims vartoti Copegus draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Moterims pacientėms privalu itin rūpestingai stengtis nepastoti. Draudžiama pradėti vartoti Copegus, kol neįsitikinta, kad prieš pat gydymo pradžią atliktas nėštumo mėginys yra neigiamas. Bet kuris gimdymo reguliavimo metodas gali būti nesėkmingas. Todėl labai svarbu, kad vaisingo amžiaus moterys būtinai vartotų veiksmingas kontracepcines priemones per visą gydymo laikotarpį ir 4 mėnesius po jo; visu šiuo laikotarpiu būtina kas mėnesį daryti įprastą nėštumo nustatymo mėginį. Jei gydymo metu ar per 4 mėnesius po jo pabaigos pacientė pastoja, jai būtina paaiškinti apie reikšmingą ribavirino teratogeninio poveikio vaisiui riziką.

Pacientai vyrai ir jų partnerės moterys. Privalu itin rūpintis, kad Copegus vartojančių pacientų vyrų partnerės nepastotų. Ribavirinas kaupiasi ląstelių viduje ir labai lėtai pasišalina iš organizmo. Tyrimų su gyvūnais metu ribavirinas sukėlė spermos pokyčių, duodant mažesnes nei klinikines jo dozes. Ar esantis spermoje ribavirinas sukels jam būdingą teratogeninį poveikį per kiaušinėlių apvaisinimą, nežinoma. Todėl būtina pacientams vyrams arba jų vaisingo amžiaus partnerėms moterims patarti, kad jie gydymo laikotarpiu ir dar 7 mėnesius po jo vartotų veiksmingas kontracepcines priemones. Prieš pradedant gydyti būtina atlikti nėštumo mėginį. Vyrams, kurių partnerės yra nėščios, būtina nurodyti, jog jie, siekdami, kad kiek galima mažiau ribavirino patektų partnerei, naudotų prezervatyvą.

Žindymas. Ar ribavirino patenka į moters pieną, nežinoma. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomiems kūdikiams, prieš pradedant gydymą kūdikį žindyti reikia liautis.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Copegus gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto kartu su Copegus vartojamas peginterferonas alfa, interferonas alfa-2a arba kitas vaistinis preparatas tai gali trikdyti. Daugiau informacijos apie kartu su Copegus skiriamą vaistinį preparatą rasite jo PCS.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Svarbiausia ribavirino saugos problema, pasireiškianti per pirmąsias gydymo savaites, yra hemolizinė anemija. Ši su gydymu ribavirinu susijusi hemolizinė anemija gali pabloginti širdies veiklą ir (arba) pasunkinti jau esančią širdies ligą. Be to, kai kuriems pacientams buvo pastebėtas šlapimo rūgšties ir netiesioginio bilirubino verčių, susijusių su hemolize, padidėjimas (žr. žemiau ir 4.4 skyrių).

Šiame skyriuje išvardinti nepageidaujami reiškiniai yra pastebėti klinikinių tyrimų metu ir (arba) kaip nepageidaujamos reakcijos į vaistą užfiksuotos spontaniniais pranešimais daugiausia kai Copegus buvo vartojamas kartu su interferonu alfa-2a arba peginterferonu alfa-2a.

Nepageidaujami reiškiniai pacientams, vartojantiems Copegus ir interferono alfa-2a derinį, iš esmės yra tokie pat, kaip ir vartojant Copegus kartu su peginterferonu alfa-2a.

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Daugiau apie kitų kartu su Copegus vartojamų vaistinių preparatų pastebėtus nepageidaujamus poveikius, rasite šių vaistinių preparatų PCS.

Lėtinis hepatitas C

Dažniausiai aprašomi nepageidaujami reiškiniai, atsiradę vartojant Copegus kartu su 180 mkg peginterferono alfa-2a, paprastai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Dauguma jų buvo įveikiami ir nutraukti gydymą neprireikė.

Lėtinis hepatitas C į ankstesnį gydymą nereagavusiems pacientams

Apskritai, į ankstesnį gydymą nereagavusiems pacientams ir dar negydytiems pacientams Copegus ir peginterferono alfa-2a derinio saugumo pobūdis buvo panašus. Nereagavusių į ankstesnį gydymą pegiliuotu interferonu alfa-2b ir ribavirinu pacientų klinikinio tyrimo metu, gydant juos 48 arba 72 savaites, dėl nepageidaujamų reiškinių ar laboratorinių tyrimų nenormalių rodmenų gydymo nutraukimo dažnis dėl peginterferono alfa-2a ir Copegus vartojimo, gydant 48 savaites, buvo atitinkamai 6 % ir 7 %, o gydant 72 savaites – 12 % ir 13 %. Panašiai, gydant 72 savaites ciroze sergančius pacientus arba pacientus perėjimo į cirozę laikotarpiu, gydymas peginterferoniu alfa-2a ir gydymas Copegus buvo nutraukiamas dažniau (13 % ir 15 %) nei gydant 48 savaites (6 % ir 6 %). Pacientai, kuriems ankstesnis gydymas pegiliuotu interferonu alfa-2b ir ribavirinu nutrauktas dėl toksinio poveikio kraujodarai, į tyrimą nebuvo įtraukti.

Kito klinikinio tyrimo metu nereagavusieji į ankstesnį gydymą pacientai, kurie sirgo progresuojančia kepenų fibroze arba ciroze (Ishak balai nuo 3 iki 6) ir kurių pradiniai trombocitų skaičiai buvo tokie maži kaip 50 000/ mm³, gydyti 48 savaites. Hematologinių laboratorinių tyrimų nenormalūs rodmenys, pastebėti pirmųjų 20 gydymo savaičių laikotarpiu, buvo: anemija (26 % pacientų hemoglobino kiekis <10 g/dl), neutropenija (30 % pacientų ANS <750/mm³) ir trombocitopenija (13 % pacientų trombocitų skaičius <50 000/ mm³) (žr. 4.4 skyrių).

Lėtinis hepatitas C ir žmogaus imunodeficito viruso koinfekcija

ŽIV-HCV koinfekuotiems pacientams vien peginterferono alfa-2a arba jo derinio su ribavirinu sukeliamų klinikinių nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus į tą, kuris pastebėtas gydant HCV monoinfekuotus pacientus. ŽIV-HCV koinfekuotiems pacientams, gydomiems Copegus ir peginterferono alfa-2a deriniu, kitas aprašytas nepageidaujamas poveikis, atsiradęs nuo ≥ 1 % iki ≤ 2 % pacientų, buvo: hiperlaktacidemija /pieno rūgšties acidozė, gripas, pneumonija, nepastovi emocinė reakcija, apatija, ryklės ir gerklų skausmas, lūpos uždegimas, įgyta lipodistrofija ir chromaturija. Su peginterferono alfa-2a vartojimu pirmosiomis 4 savaitėmis buvo susijęs sumažėjęs absoliutus CD4+ ląstelių skaičius, nesumažėjus CD4+ ląstelių procentui. Sumažinus vaisto dozę arba nustojus jo vartoti, CD4+ ląstelių skaičius vėl tapo toks pat, kaip anksčiau. Peginterferonas alfa-2a gydymo juo ir vėlesnio stebėjimo laikotarpiu ŽIV viremijos kontrolei pastebimo neigiamo poveikio neturėjo. Peginterferono saugumo koinfekuotiems pacientams, kurių CD4+ ląstelių skaičius < 200/mkl, duomenų turima mažai (žr. peginterferono alfa-2a PCS).

4 entelėje pateikiamas nepageidaujamas poveikis pacientams, kurie gydyti Copegus daugiausia kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a

4 lentelė.  Nepageidaujamas poveikis HCV infekuotiems pacientams, kurie gydyti Copegus daugiausia kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a

* pastebėti poregistraciniu laikotarpiu.

Laboratorinių tyrimų rodmenys. Klinikinių tyrimų metu, kai Copegus vartota kartu su peginterferonu alfa-2a arba interferonu alfa-2a, dauguma nenormaliai pakitusių laboratorinių tyrimų rodmenų tapo normalūs pakeitus dozę (žr. 4.2 skyrių). Gydant peginterferono alfa-2a ir Copegus deriniu, iki 2 % pacientų padidėjo ALT aktyvumas, dėl to reikėjo keisti dozę arba nutraukti gydymą. 

Gydymo metu dozę apribojantis ribavirino toksiškumo požymis yra hemolizė. Pastebėta, kad iki 15 % pacientų, 48 savaites gydytų Copegus 1000/1200 mg ir peginterferono alfa-2a deriniu, taip pat iki 19 % pacientų, gydytų Copegus ir interferono alfa-2a deriniu, hemoglobino koncentracija sumažėjo iki <10 g/dl. Kai kartu su peginterferonu alfa-2a 24 savaites vartota 800 mg Copegus dozė, hemoglobino koncentracija iki <10 g/dl sumažėjo 3 % pacientų. Dažniausiai hemoglobino sumažėja ankstyvuoju gydymo periodu; vėliau dėl tuo pat metu atsiradusio kompensacinio retikulocitų pagausėjimo tai išsilygina.

Dažniausiai anemija, leukopenija ir trombocitopenija buvo neryškios (I laipsnio pagal PSO). II laipsnio pagal PSO laboratorinių pokyčių pastebėta: hemoglobino (4 % pacientų), leukocitų (24 % pacientų) ir trombocitų (2 % pacientų). Vidutinė (absoliutus neutrofilų skaičius, ANS: 0,749-0,5 x 10⁹/l) ir ryški (ANS<0,5 x 10⁹/l) neutropenija rasta 24 % (216 iš 887) ir 5 % (41 iš 887) pacientų, 48 savaites gydytų Copegus po 1000/1200 mg ir peginterferono alfa-2a deriniu.

Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, gydytiems Copegus ir peginterferono alfa-2a arba interferono alfa-2a deriniu, padidėjo šlapimo rūgšties ir netiesioginio bilirubino koncentracijos, kurios buvo susijusios su hemolize, bet, baigus gydyti, per 4 savaites jos vėl tapdavo tokios pat kaip prieš gydymą. Labai retai (2 pacientams iš 755) su tuo buvo susiję klinikiniai reiškiniai (ūminė podagra).

ŽIV-HCV koinfekuotų pacientų laboratorinių tyrimų duomenys

Nors toksinis poveikis kraujodarai – neutropenija, trombocitopenija ir anemija – dažniau pasitaikė ŽIV-HCV koinfekuotiems pacientams, daugumai jų tai pavyko pašalinti pakeitus dozę ir pavartojus kraujodarą aktyvinančių faktorių; prieš laiką liautis gydyti reikėjo retai. Mažesnis nei 500 ląstelių/mm³ ANS nustatytas 13 % pacientų, kuriems taikyta peginterferono alfa-2a monoterapija, ir 11 % pacientų, gydytų vaistų deriniu. Mažesnis nei 50 000/mm³ trombocitų skaičius nustatytas 10 % pacientų, vartojusių vien peginterferono alfa-2a, ir 8 % pacientų, gydytų vaistų deriniu. Pranešama, kad anemija (hemoglobino < 10g/dl) nustatyta 7 % pacientų, kai taikyta peginterferono alfa-2a monoterapija, ir 14 % pacientų, gydytų vaistinių preparatų deriniu.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Apie Copegus perdozavimo atvejus klinikinių tyrimų metu nepranešama. Žmonėms, suvartojusiems daugiau nei keturis kartus didesnes negu didžiausios rekomenduojamos dozes, pastebėta hipokalcemija ir hipomagnezemija. Daugeliu šių atvejų ribavirino vartota į veną. Kadangi ribavirino pasiskirstymo tūris yra didelis, hemodialize pašalinti reikšmingą ribavirino kiekį nėra efektyvu.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – nukleozidai ir nukleotidai (tiksliau – atvirkštinės transkriptazės inhibitoriai), ATC kodas – J05A B04.

Veikimo mechanizmas. Ribavirinas yra sintetinis nukleozidų analogas, kuris in vitro veikia kai kuriuos RNR ir DNR virusus. Kokiu būdu ribavirinas veikia HCV, nežinoma.

Sergantiems hepatitu C pacientams, kurie vartodami po 180 mkg peginterferono alfa-2a į gydymą reagavo, HCV RNR mažėjo dvifaziškai. Pacientams, kuriems pasiseka sukelti ilgalaikį atsaką, pirmoji mažėjimo fazė esti praėjus 24-36 valandoms po pirmosios peginterferono alfa-2a dozės; po to seka antroji mažėjimo fazė, kuri trunka sekančias 4-16 savaites. Copegus per pirmąsias 4-6 savaites pacientų, gydomų Copegus ir pegiliuoto interferono alfa-2a arba interferono alfa deriniu, pradinei virusų kinetikai reikšmingo poveikio neturėjo.

Keleto klinikinių tyrimų metu bandyta gydyti lėtinį hepatitą C vien geriamu ribavirinu. Šių tyrimų rezultatai parodė, kad ribavirino monoterapija, kai pacientai buvo gydomi 6-12 mėnesių ir 6 mėnesius stebimi, neturėjo jokio poveikio hepatitą sukeliančių virusų (HCV RNR) išnykimui, taip pat nepagerino kepenų histologinių pokyčių.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Copegus derinys su TVP

Išsamų tokio derinio klinikinių duomenų aprašą rasite atitinkamo tiesiogiai veikiančio priešvirusinio (TVP) vaistinio preparato PCS. Šioje PCS yra išsamiai aprašytas tik Copegus skyrimas kartu su (peg)interferonu.

Copegus derinys su peginterferonu alfa-2a

Atsako nuspėjamumas

Žiūrėkite peginterferono alfa-2a PCS.

Tyrimų rezultatai gydant dar negydytus pacientus

Copegus ir peginterferono alfa-2a derinio efektyvumas ir saugumas nustatytas dviejų centrinių tyrimų (NV15801+NV15942) metu, kai iš viso gydyti 2 405 pacientai. Visiems klinikiniams tyrimams buvo atrinkti interferonu negydyti pacientai, sergantys lėtiniu hepatitu C, kurį patvirtino nustatomos HCV RNR koncentracijos serume, padidėjęs ALT aktyvumas ir kepenų biopsija, rodanti lėtinio hepatito C infekciją atitinkančius pokyčius. Į NR15961 tyrimą buvo įtraukti tik ŽIV-HCV koinfekuoti pacientai (žr. 15 lentelę). Šių pacientų ŽIV infekcija buvo stabili, ir vidutinis CD4 ląstelių skaičius - apie 500 ląstelių/mkl.

Atliekant NV15801 tyrimą (gydytas 1 121 pacientas), palygintas 48 savaites trukusio gydymo peginterferono alfa-2a (po 180 mkg kartą per savaitę) ir Copegus (po 1000 arba 1200 mg per parą) derinio efektyvumas su peginterferono alfa-2a monoterapijos arba kombinuoto gydymo interferonu alfa-2b ir ribavirinu efektyvumu. Nustatyta, kad peginterferono alfa-2a ir Copegus derinys buvo ryškiai efektyvesnis negu interferono alfa-2b ir ribavirino derinys arba peginterferono alfa-2a monoterapija.

Atliekant NV15942 tyrimą (gydyti 1 284 pacientai), palygintas dviejų gydymo trukmių (24 savaičių ir 48 savaičių) ir dviejų Copegus dozavimo (po 800 mg ir 1000/1200 mg) režimų veiksmingumas.

Apie HCV monoinfekuotų ir ŽIV-HVC koinfekuotų pacientų gydymo režimus, gydymo trukmę ir tyrimo rezultatus žiūrėkite atitinkamai 5, 6, 7 ir 13 lenteles. Virusologinis atsakas apibūdinamas kaip būklė, kai matuojant COBAS AMPLICOR^TM HCV testu, 2,0 variantu (susekimo ribos 100 kopijų/ml, ekvivalentiškų 50 tarptautinių vienetų/ml), HCV RNR neberandama, o ilgalaikis atsakas – kai praėjus maždaug 6 mėnesiams nuo gydymo pabaigos, vienas mėginys būna neigiamas.

HCV monoinfekuotų pacientų, gydytų Copegus ir peginterferono alfa-2a deriniu, virusologinio atsako, atsižvelgiant į genotipą ir prieš gydymą esančią viremiją, taip pat atsižvelgiant į genotipą, prieš gydymą esančią viremiją ir greitą virusologinį atsaką 4‑ąją savaitę, apibendrinimas pateiktas, atitinkamai, 6 ir 7 lentelėje. NV15942 tyrimo rezultatai suteikia loginį pagrindą rekomenduojamiems gydymo, atsižvelgiant į genotipą, pradinę viremiją ir virusologinį atsaką 4‑ąją savaitę, režimams (žr. 1, 6 ir 7 lenteles).

Esanti arba nesanti cirozė apskritai neturėjo įtakos gydymo režimų skirtumui; dėl to, kai yra 1, 2 ar 3 virusų genotipas, gydymo rekomendacijos nuo šios charakteristikos pradinio lygmens nepriklauso.

Neryški viremija = ≤ 800 000 TV/ml; ryški viremija = > 800 000 TV/ml.

* Copegus 1000/1200 mg + peginterferono alfa-2a 180 mkg 48 savaites, palyginti su Copegus 800 mg + peginterferono alfa-2a 180 mkg 48 savaites: pranašumo santykis (esant 95 % PI) = 1,52 (1,07-2,17); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = 0,020.

† Copegus 1000/1200 mg + peginterferono alfa-2a 180 mkg 48 savaites, palyginti su Copegus 1000/1200 mg + peginterferono alfa-2a 180 mkg 24 savaites: pranašumo santykis (esant 95 % PI) = 2,12 (1,30-3,46); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = 0,002.

Galimybė svarstyti gydymo sutrumpinimą iki 24 savaičių genotipų 1 ir 4 virusais infekuotiems pacientams nagrinėta, remiantis NV15942 ir ML17131 tyrimų metu pastebėtu ilgai išliekančiu greitu virusologiniu atsaku, nustatytu 4‑ąją savaitę (žr. 7 lentelę).

7 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas po pacientų, infekuotų genotipo 1 ir 4 HCV, gydymo Copegus ir peginterferono alfa-2a deriniu, atsižvelgiant į greitą virusologinį atsaką 4‑ąją savaitę

Neryški viremija = ≤ 800 000 TV/ml; ryški viremija = > 800 000 TV/ml

GVA = greitas virusologinis atsakas (HCV RNR neaptinkama) 4‑ąją savaitę ir HCV RNR neaptinkama 24‑ąją savaitę

Nors ir riboti, tyrimų duomenys parodė, kad gydymo sutrumpinimas iki 24 savaičių gali būti susijęs su didesne atkryčio rizika (žr. 8 lentelę).

8 lentelė. Virusologinės reakcijos recidyvas pabaigus gydymą pacientų, kuriems buvo greitas virusologinis atsakas, populiacijoje

Gydymo trukmės sutrumpinimo iki 16 savaičių galimybė pacientams, infekuotiems genotipo 2 arba 3 virusais, tirta remiantis pastebėtu ilgai trunkančiu virusologiniu atsaku pacientams, kuriems NV17317 tyrimo metu buvo greitas virusologinis atsakas 4‑ąją savaitę (žr. 9 lentelę).

NV17317 tyrimo metu, kai gydyti genotipo 2 arba 3 virusais infekuoti pacientai, visiems pacientams skirta peginterferono alfa-2a po 180 mikrogramų kas savaitę ir Copegus po 800 mg; pacientai buvo atrinkti į gydomus 16 arba 24 savaites. Apskritai, gydant 16 savaičių, ilgalaikis virusologinis atsakas pasiektas rečiau (65 %) nei gydant 24 savaites (76 %) (p < 0,0001).

Ilgalaikis virusologinis atsakas, pasiektas gydant 16 savaičių ir gydant 24 savaites, taip pat buvo nagrinėjamas, atliekant pacientų, kurių HCV RNR rodmuo 4 savaitę buvo neigiamas ir pradinė NRV, pogrupių retrospektyvinę analizę (žr. 9 lentelę).

9 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas bendrai ir atsižvelgiant į greitą virusologinį atsaką 4‑ąją savaitę po pacientų, infekuotų 2 arba 3 genotipo HCV, gydymo Copegus ir peginterferono alfa-2a deriniu

Neryški viremija = ≤ 800 000 TV/ml; Ryški viremija = > 800 000 TV/ml

GVA = greitas virusologinis atsakas (HCV RNR neaptinkama) 4‑ąją savaitę

Šiuo metu nėra aišku, ar aukštesnė Copegus dozė (1000/1200 mg/d pagal kūno svorį) lemia didesnį IVR dažnį, nei sutrumpintas iki 16 savaičių gydymas 800 mg/per parą doze.

Žemiau pateikti duomenys rodo, kad gydymo sutrumpinimas iki 16 savaičių yra susijęs su didesne recidyvo rizika (žr. 10 lentelę).

10 lentelė. Virusologinio atsako recidyvas, pabaigus gydyti 2 arba 3 genotipo virusais infekuotus pacientus, kuriems buvo greitas virusologinis atsakas

Lėtinis hepatitas C į ankstesnį gydymą nereagavusiems pacientams

MV17150 tyrimo metu pacientai, kurie nereagavo į ankstesnį gydymą pegiliuotu interferonu alfa-2b ir ribavirinu, buvo atsitiktine tvarka suskirstyti į keturias skirtingai gydomų pacientų grupes:

• peginterferonas alfa-2a po 360 mkg per savaitę 12 savaičių, paskui po 180 mkg per savaitę kitas 60 savaičių;
• peginterferonas alfa-2a po 360 mkg per savaitę 12 savaičių, paskui po 180 mkg per savaitę kitas 36 savaites;
• peginterferonas alfa-2a po 180 mkg per savaitę 72 savaites;
• peginterferonas alfa-2a po 180 mkg per savaitę 48 savaites.

Visiems pacientams buvo skiriama Copegus (1000 arba 1200 mg per parą) kartu su peginterferonu alfa-2a. Pabaigus gydymą visų grupių pacientai buvo stebimi 24 savaites.

Daugeriopa regresija ir bendros grupių duomenų analizės, įvertinus gydymo trukmės ir indukcinio dozavimo įtaką, aiškiai nustatė, kad siekiant sukelti ilgalaikį virusologinį atsaką, 72 savaičių gydymo trukmė buvo svarbiausia. Ilgalaikio virusologinio atsako (IVA) skirtumai, atsižvelgiant į gydymo trukmę, demografiją ir geriausią atsaką į ankstesnį gydymą, pateikti 11 lentelėje. 

11 lentelė. Virusologinis atsakas (VA) 12‑ąją savaitę ir ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA) pacientams, kuriems po gydymo Copegus ir peginterferono alfa-2a deriniu 12 savaitę buvo virusologinis atsakas ir kurie ankščiau į gydymą peginterferonu alfa-2b+ribavirinu nereagavo

Ryški viremija = > 800 000 TV/m, neryški viremija = ≤ 800 000 TV/ml;

a Pacientai, kuriems 12-ąją savaitę virusų nuslopinimas pasiektas (HCV RNR neaptinkama, <50 TV/ml), t.y. pacientai, kuriems, kaip manoma, 12‑ąją savaitę yra virusologinis atsakas. Pacientų, kurių HCV RNR rezultatų 12 savaitę nėra, duomenys į analizę neįtraukti.

b Pacientai, kuriems 12-ąją savaitę virusų nuslopinimas pasiektas, bet nėra HCV RNR rezultatų stebėjimo periodo pabaigoje, jie laikomi nereagavusiais.

HALT-C tyrimo metu lėtiniu hepatitu C ir kepenų progresuojančia fibroze arba ciroze sergantys pacientai, kurie nereagavo į ankstesnę monoterapiją interferonu alfa arba pegiliuotu interferonu alfa, taip pat derinant gydymą jais su ribavirinu, buvo gydyti peginterferonu alfa-2a po 180 µg per savaitę ir Copegus po 1000/1200 mg dozėmis per parą. Pacientai, kuriems po 20 savaičių gydymo HCV RNR buvo neaptinkama, toliau buvo gydomi peginterferono alfa-2a ir Copegus deriniu iš viso 48 savaites, paskui, baigus gydymą, stebimi 24 savaites. Ilgalaikio virusologinio atsako tikimybė, atsižvelgiant į ankstesnio gydymo režimą, yra skirtinga; žr. 12 lentelę.

12 lentelė. Ilgalaikis virusologinis atsakas HALT-C klinikinio tyrimo metu, atsižvelgiant į nereagavusios į ankstesnį gydymą populiacijos gydymo režimą

HCV infekuoti pacientai, kurių ALT aktyvumas normalus

NR16071 tyrimo metu HCV infekuoti pacientai, kurių ALT aktyvumas buvo normalus, atlikus jų atranką, gydyti peginterferonu alfa-2a po 180 mkg per savaitę ir Copegus po 800 mg per parą deriniu 24 arba 48 savaites, o baigus gydyti stebėti 24 savaites arba išvis negydyti 72 savaites (kontrolinė grupė). Pranešama, kad šio tyrimo metu taikyti gydymo režimai sukėlė panašų ilgalaikį virusologinį atsaką (IVA) kaip atitinkamas gydymas NV15942 tyrimo metu.

Vaikai ir paaugliai

Tyrėjų remiamo CHIPS tyrimo (Lėtinio hepatito C tarptautinio pediatrinio tyrimo) metu 65 vaikai ir paaugliai (6-18 metų), infekuoti lėtinio hepatito C virusais, buvo gydyti peginterferonu alfa-2a po 100 mkg/m² į poodį kartą per savaitę ir Copegus po 15 mg/kg per parą 24 savaites (2 ir 3 genotipas) arba 48 savaites (visi kiti genotipai). Preliminarūs ir negausūs saugumo duomenys parodė, kad akivaizdaus nukrypimo nuo šio derinio žinomo saugumo profilio infekuotiems lėtiniu HCV suaugusiesiems nėra, bet, svarbu, kad negauta pranešimų apie galimą poveikį augimui. Veiksmingumo rezultatai buvo panašūs į tuos, kurie nustatyti suaugusiesiems.

ŽIV-HCV koinfekuoti pacientai

ŽIV-HCV koinfekuotų pacientų, kurie gydyti Copegus ir peginterferono alfa-2a deriniu, virusologinių atsakų, atsižvelgiant į genotipą ir prieš gydymą buvusią viremiją, suma pateikta 13 lentelėje toliau.

Neryški viremija= ≤ 800 000 TV/ml; ryški viremija= > 800 000 TV/ml

*Peginterferono alfa-2a 180 mkg ir Copegus 800 mg, palyginti su interferono alfa-2a 3 milijonai TV ir ribavirino 800 mg: pranašumo santykis (esant 95 % PI) = 5,40 (3,42 - 8,54); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = < 0,0001

* Peginterferono alfa-2a 180 mkg ir Copegus 800 mg, palyginti su peginterferono 180 mkg: pranašumo santykis (esant 95 % PI) = 2,89 (1,93 - 4,32); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = < 0,0001

* Interferono alfa-2a 3 MTV ir Copegus 800 mg, palyginti su peginterferono alfa-2a 180 mkg: pranašumo santykis (esant 95 % PI) = 0,53 (0,33 - 0,85); p reikšmė (stratifikuotas Cochran-Mantel-Haenszel testas) = < 0,0084

Paskesnio tyrimo (NV18209) metu buvo lyginamas ŽIV ir genotipo 1 HCV koinfekuotų pacientų gydymas, skiriant peginterferono alfa-2a po 180 mikrogramų per savaitę ir Copegus 800 mg ar 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) per parą 48 savaites. Šis tyrimas neturėjo įtakos efektyvumo vertinimui. Saugumo pobūdis abiejose Copegus grupėse atitiko žinomą gydymo peginterferono alfa-2a ir Copegus deriniu saugumo pobūdį ir jokių svarbių skirtumų neparodė, išskyrus nežymų anemijos atvejų padidėjimą grupėje, gaunančioje didelę Copegus dozę.

Ribavirinas derinant su interferonu alfa-2a

Klinikinių tyrimų metu palygintas vien interferono alfa-2a ir jo derinio su geriamu ribavirinu gydomasis efektyvumas, gydant pacientus, kuriems virusologiškai, biochemiškai ir histologiškai patvirtintas lėtinis hepatitas C ir kurie anksčiau nebuvo gydyti arba kurių liga recidyvavo. Ilgalaikis biocheminis ir virusologinis atsakas, taip pat histologinių pokyčių pagerėjimas vertinti, praėjus šešiems mėnesiams po gydymo pabaigos.

Statistiškai reikšmingai 10 kartų (nuo 4 % iki 43 %; p < 0,01) daugiau buvo stebėtas ilgalaikis virusologinis ir biocheminis atsakas, gydant pacientus, kurių liga recidyvavo (M23136; N = 99). Gydant vaistų deriniu, taip pat buvo palankesnis atsako dažnis, atsižvelgiant į HCV genotipą ir pradinę viremiją. Užsikrėtusius 1 genotipo HCV pacientus gydant vaistų deriniu ir vien interferonu (monoterapija), ilgalaikių reakcijų buvo atitinkamai 28 % ir 0 %, o užsikrėtusius ne 1 genotipo HCV – atitinkamai 58 % ir 8 %. Be to, nuo vaistų derinio labiau pagerėjo histologiniai pokyčiai. Tai patvirtinta palankiais (monoterapiją palyginus su vaistų derinio veiksmingumu – 6 % ir 48 %; p < 0,04) mažo paskelbto klinikinio tyrimo duomenimis, kai anksčiau negydyti pacientai (N = 40) vartojo interferono alfa-2a (po 3 milijonus TV 3 kartus per savaitę) kartu su ribavirinu.

5.2 Farmakokinetinės savybės 

Išgėrus vienkartinę Copegus dozę, ribavirinas greitai rezorbuojamas (vidutinė T_max = 1-2 valandos). Po vienkartinių Copegus dozių vidutinis galutinės fazės ribavirino pusinės eliminacijos periodas yra 140-160 valandų. Literatūros duomenimis, ribavirino absorbcija vyksta ekstensyviai; apie 10 % radioaktyviu elementu žymėtos dozės pašalinama su išmatomis. Tačiau matyt dėl ikisisteminio metabolizmo absoliutus biologinis prieinamumas yra apytikriai 45 % - 65 %. Po vienkartinių 200-1200 miligramų ribavirino dozių priklausomybė tarp dozės ir AUC_tf yra apytikriai linijinė. Po vienkartinės 600 miligramų Copegus dozės vidutinis menamas geriamo ribavirino klirensas yra 22-29 litrai per valandą. Išgerto Copegus pasiskirstymo tūris yra apytikriai 4500 litrų. Ribavirinas su plazmos baltymais nesijungia.

Nustatyta, kad po išgertų vienkartinių Copegus dozių ribavirino farmakokinetika atskirų žmonių ir to paties žmogaus organizme nėra pastovi (ir AUC ir C_max tam pačiam žmogui kinta £ 25 %), tai gali būti susiję su ekstensyviu ikisisteminiu metabolizmu ir vaisto pernešimu į kraują ir iš jo.

Ribavirino transportas, išskyrus plazmą, plačiausiai ištirtas eritrocituose ir nustatyta, kad pirmiausia jis vyksta per e_s-tipo balansuojantį nukleozidų pernešimą. Šis pernešimo tipas virtualiai būdingas visoms ląstelių rūšims ir galbūt dėl to ribavirinas pasižymi dideliu pasiskirstymo tūriu. Visame kraujyje ir plazmoje esančio ribavirino santykis yra 60:1; pernelyg daug ribavirino kraujyje būna dėl ribavirino nukleotidų kaupimosi eritrocituose.

Ribavirinas metabolizuojamas dviem būdais: 1) vykstant grįžtamajam fosforilinimui, 2) vykstant irimui, apimančiam dezriboksilinimą ir amido hidrolizę, dėl kurių susidaro triazolo karboksirūgšties metabolitas. Ir ribavirinas, ir abu jo triazolo karboksiamido bei triazolo karboksirūgšties metabolitai šalinami per inkstus.

Literatūros duomenimis, vartojant kartotines ribavirino dozes, jis ekstensyviai kaupiasi plazmoje – tuomet jo AUC_12h yra 6 kartus didesnis, palyginti su vienkartinės dozės atitinkamais rodmenimis. Geriant po 600 mg du kartus per parą, pastovi koncentracija – vidutiniškai apie 2200 ng/ml – susidaro maždaug per 4 savaites. Nustojus vartoti vaisto, pusinės eliminacijos periodas buvo maždaug 300 valandų; tai tikriausiai atspindi lėtą eliminaciją iš kitų nei plazma audinių.

Maisto poveikis. Išgertos vienkartinės 600 mg Copegus dozės biologinis prieinamumas padidėjo, kai kartu buvo valgoma labai riebaus maisto. Kai Copegus išgerta valgant ypač riebius pusryčius, palyginti su išgertu nevalgius, organizmo ekspozicijos ribavirinui parametrai – AUC_(0-192h) ir C_max – padidėjo atitinkamai 42 % ir 66 %. Šių vienkartinės dozės tyrimų rezultatų klinikinė reikšmė nežinoma. Ekspozicija ribavirinui po kartotinių dozių, kai vaisto buvo geriama valgant, pacientų, vartojusių peginterferono alfa-2a kartu su Copegus ir interferono alfa-2b kartu su ribavirinu, buvo panaši. Siekiant sudaryti optimalią ribavirino koncentraciją plazmoje, rekomenduojama vartoti ribavirino valgymo metu.

Inkstų veikla. Pacientų, kurių kreatinino klirensas yra 50 ml/min ir mažesnis, įskaitant GSIL sergančius ir nuolat dializuojamus pacientus, organizme ribavirino tariamasis klirensas yra mažesnis ir siekia maždaug 30 % klirenso pacientų, kurių inkstų veikla yra normali. Remiantis nedideliu tyrimu su pacientais, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų pažeidimas (kreatinino klirensas 50 ml/min ir mažesnis), Copegus vartojusiais sumažintomis paros dozėmis, atitinkamai, po 600 mg ir 400 mg, ribavirino ekspozicija plazmoje (AUC) buvo nuo 20 % iki 30 % didesnė, lyginant su įprastą Copegus dozę vartojusiais pacientais, kurių inkstų veikla buvo normali (kreatinino klirensas > 80 ml/min). GSIL sirgusiems ir nuolat dializuojamiems pacientams, vartojusiems 200 mg Copegus paros dozę, vidutinė ribavirino ekspozicija (AUC) buvo maždaug 20 % mažesnė už ekspozicijos įprastą 1000 mg ar 1200 mg Copegus paros dozę vartojusių pacientų, kurių inkstų veikla buvo normali, organizme. Hemodialize iš plazmos galima pašalinti maždaug 50 % ribavirino, nes dėl jo didelio pasiskirstymo tūrio hemodialize pašalinti reikšmingą ribavirino kiekį nėra efektyvu. Šiame tyrime tirtas dozes vartojusiems pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų pažeidimas, buvo stebėtas padidėjęs nepageidaujamų reakcijų į vaistą dažnis.

Remiantis farmakokinetikos modeliavimu ir imitavimu, pacientams, kuriems yra reikšminga inkstų pažaida, rekomenduojama patikslinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Tikėtina, kad pakoreguotos dozės lems ribavirino koncentraciją plazmoje, panašią į įprastą Copegus dozę vartojančių pacientų, kurių inkstų veikla normali, organizme. Dauguma rekomenduojamųjų dozių buvo nustatytos FK modeliavimo ir imitavimo būdu, jos klinikinių tyrimų metu nėra ištirtos.

Kepenų funkcija. Vienkartinių ribavirino dozių farmakokinetika, kai pacientų kepenų funkcija yra šiek tiek, vidutiniškai ar ryškiai sutrikusi (pagal Child-Pugh klasifikaciją A, B, C laipsnis), panaši kaip kontrolinės grupės žmonių, kurių kepenų funkcija normali.

Pagyvenę (vyresni nei 65 metų) pacientai. Vaisto farmakokinetika pagyvenusių žmonių organizme specifiškai nebuvo įvertinta. Tačiau paskelbtais populiacijos farmakokinetinių tyrimų duomenimis, ne amžius, o inkstų funkcija buvo svarbiausias ribavirino kinetiką lemiantis veiksnys.

Jaunesni nei 18 metų pacientai. Žiūrėkite vaistinio preparato, skirto šiai populiacijai vartoti kartu su Copegus, PCS. Jaunesniems nei 18 metų pacientams ribavirino farmakokinetikos analizė nėra atlikta.

Populiacijos farmakokinetika. Populiacijos farmakokinetikos analizė atlikta remiantis penkių klinikinių tyrimų metu nustatytomis vaisto koncentracijų plazmoje reikšmėmis. Nors kūno svoris ir rasė statistiškai keitė vienas kito klirenso modelį, bet kliniškai reikšmingas buvo tik kūno svorio poveikis. Klirensas didėjo kaip kūno svorio funkcija, ir buvo apskaičiuota, kad, kintant kūno svoriui nuo 44 iki 155 kg, jis kito nuo 17,7 iki 24,8 l/val. Kreatinino klirensas (net toks mažas kaip 34 ml/min.) ribavirino klirensui poveikio neturėjo.

Patekimas į sėklos skystį. Buvo tirtas ribavirino patekimas į spermą. Ribavirino koncentracija sėklos skystyje yra maždaug du kartus didesnė nei serume. Vis dėlto moters sisteminė ekspozicija ribavirinu po lytinių santykių su gydomu pacientu yra apytikriai apskaičiuota ir, lyginant su terapine ribavirino koncentracija plazmoje, yra ypač maža.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ribavirinas veikia embriotoksiškai ir (arba) teratogeniškai visas gyvūnų rūšis, kurioms šie poveikiai tirti, duodant daug mažesnes negu rekomenduojamas žmonėms dozes. Pastebėta kaukolės, gomurio, akių, žandikaulių, rankų ir kojų, skeleto ir virškinimo trakto anomalijų. Didėjant dozei, teratogeninis poveikis dažnėja ir sunkėja. Mažėja vaisių ir jauniklių išgyvenamumas.

Tiriant poveikį gyvūnams, tarp jų šunims ir beždžionėms, nustatyta, kad ribavirinas pirmiausia toksiškai veikia eritrocitus. Pradėjus duoti vaisto, netrukus atsiranda anemija, bet, kai vaisto nustojama duoti, ji greitai išnyksta. Hipoplazinė anemija pastebėta tik žiurkėms, kai poūmio tyrimo metu duotos didelės 160 mg/kg per parą dozės.

Ribavirino toksiškumo tyrimų metu nuo kartotinių dozių sumažėjęs leukocitų ir (arba) limfocitų skaičius nuolat pastebėtas graužikams bei šunims ir laikinai – poūmio toksiškumo tyrimų metu – beždžionėms. Kartotinių dozių toksiškumo žiurkėms tyrimai parodė, kad sunyko užkrūčio liaukos limfoidinis audinys ir (arba) nuo užkrūčio liaukos priklausančios blužnies zonos (periarteriolių limfoidinis dangalas, baltoji pulpa) ir mezenteriniai limfmazgiai. Buvo pastebėta, kad nuo kartotinių ribavirino dozių šunims labiau išsiplėtė arba nekrozavo dvylikapirštės žarnos žarninės kriptos, taip pat atsirado plonųjų žarnų lėtinis uždegimas ir klubinės žarnos erozijų.

Tiriant kartotinių ribavirino dozių pelėms sukeliamus sėklidžių ir spermos pokyčius, nustatyta, kad spermos anomalijų pasitaiko nuo dozių, kurios gyvūnams daug mažesnės nei gydomosios. Nustojus duoti vaisto, sėklidžių funkcija nuo ribavirino sukelto toksinio poveikio visiškai atsitaiso per vieną ar du spermatogenezės ciklus.

Genotoksiškumo tyrimai parodė, kad ribavirinas šiek tiek pasižymi genotoksiniu aktyvumu. Ribavirinas turėjo poveikį, atliekant in vitro transformacijos bandinį. Genotoksinis aktyvumas pastebėtas, atliekant in vivo jo poveikio pelių mikrobranduoliui bandymus. Dominantinio letalinio paveldimumo bandymo su žiurkėmis duomenys buvo neigiami; tai rodo, kad, jei žiurkėms atsiranda mutacijų, jos neperduodamos per patinų gametas. Gali būti, kad ribavirinas žmogų veikia kancerogeniškai.

Ribavirino ir peginterferono alfa-2a derinys beždžionėms kokio nors netikėto toksinio poveikio nesukėlė. Svarbiausias su gydymu susijęs pokytis buvo laikina lengva ar apysunkė anemija, kuri buvo sunkesnė už anemiją, sukeliamą kiekvienos šių medžiagų, kai jos vartojamos atskirai.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Mikrokristalinė celiuliozė

Kukurūzų krakmolas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Triacetinas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Copegus tiekiamas didelio tankio polietileno (DTPE) buteliuose, uždarytuose vaikų neatidaromais užsukamais polipropileno dangteliais, po 14 arba 56 tabletes.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.