Azibiot

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Azibiot 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 azitromicino (azitromicino dihidrato pavidalu). 

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

• vienoje tabletėje yra 3 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Tabletės yra baltos, ovalios dengtos plėvele , su vagele. Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Azibiot gydomos azitromicinui jautrių mikroorganizmų sukeltos bakterinės infekcinės ligos (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius):

• ūminis bakterinis sinusitas (tinkamai diagnozuotas);
• ūminis bakterinis vidurinės ausies uždegimas (tinkamai diagnozuotas);
• faringitas, tonzilitas;
• lėtinis paūmėjęs bronchitas (tinkamai diagnozuotas);
• lengva ir vidutinio sunkumo bendruomenėje įgyta pneumonija;
• lengvo ir vidutinio sunkumo odos ir poodinių audinių infekcinės ligos, pvz., folikulitas, celiulitas, rožė;
• Chlamydia trachomatis sukeltas nekomplikuotas uretritas ar cervicitas.

Reikia atsižvelgti į oficialias vietines tinkamo antimikrobinių vaistinių preparatų vartojimo rekomendacijas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Azibiot skiriamas kaip vienkartinė paros dozė. Skirtingų infekcinių ligų gydymo trukmė nurodoma žemiau.

Vaikai ir paaugliai, kurių kūno svoris 45 kg ir daugiau, suaugusieji ir senyvi pacientai

Suminė 1500 mg dozė suvartojama per tris paras, kasdien suvartojant po 500 mg.

Chlamydia trachomatis sukelto nekomplikuoto uretrito ar cervicito atveju vartojama vienkartinė 1000 mg geriamojo preparato dozė.

Vaikai ir paaugliai, kurių kūno svoris mažesnis kaip 45 kg

Azibiot tabletės netinka pacientams, kurių kūno svoris mažesnis kaip 45 kg. Šios grupės pacientams skirtos kitos farmacinės formos.

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams skiriamos tokios pat dozės, kaip ir suaugusiems pacientams. Kadangi senyviems pacientams gali būti besitęsiančios proaritiminės sveikatos būklės, reikėtų atsargiai skirti azitromicino, nes gali išsivystyti širdies aritmija ir torsades de pointes (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas yra lengvo ar vidutinio sunkumo (glomerulų filtracijos greitis (GFG) 10-80 ml/min), dozės koreguoti nereikia (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sunkiai sutrikusi (GFG < 10 ml/min), azitromicino reikėtų skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kepenų funkcija lengvai ar vidutiniškai sutrikusi (A ir B klasė pagal Child-Pugh klasifikaciją), dozės koreguoti nereikia. Kadangi azitromicinas metabolizuojamas kepenyse ir išskiriamas į tulžį, pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga, jo reikėtų vartoti atsargiai. Tyrimų su šia liga sergančiais pacientais, gydymais azitromicinu, neatlikta (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimo metodas

Tabletes galima vartoti su maistu arba be jo. Tabletes reikia užgerti vandeniu.

4.3 Kontraindikacijos 

Padidėjęs jautrumas azitromicinui, eritromicinui, bet kuriems makrolidų arba ketolidų grupės antibiotikams arba 6.1 skyriuje nurodytoms pagalbinėms medžiagoms.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Kaip ir vartojant eritromiciną bei kitus makrolidus, retai užfiksuota sunkių alerginių reakcijų, įskaitant angioedemą ir anafilaksiją (retais atvejais – mirtiną). Kai kurių šių su azitromicinu susijusių reakcijų simptomai buvo pasikartojantys ir prireikė ilgesnio stebėsenos bei gydymo laikotarpio

Kadangi azitromicinas pasišalina pagrinde per kepenis, azitromicino atsargiai vartoti reikėtų pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga. Vartojant azitromiciną užfiksuota žaibinio hepatito, galinčio sukelti gyvybei pavojingą kepenų nepakankamumą, atvejų (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie pacientai prieš pradedami vartoti azitromiciną galimai sirgo kepenų liga arba vartojo kitus vaistinius preparatus, kurie toksiškai veikia kepenis.

Pasireiškus kepenų disfunkcijos požymiams ir simptomams, kaip greitai išsivysčiusi astenija, pasireiškianti kartu su gelta, šlapimo patamsėjimu, polinkiu į kraujavimą arba kepenų encefalopatija, turėtų būti nedelsiant atliekami kepenų funkcijos tyrimai. Pasireiškus kepenų disfunkcijai, azitromicino vartojimą reikėtų nutraukti.

Pacientams, vartojantiems skalsių darinius kartu su kai kuriais makrolidų grupės antibiotikais, sustiprėjo ergotizmas. Nėra duomenų, susijusių su skalsių preparatų ir azitromicino sąveikos tikimybe. Tačiau, esant teorinei ergotizmo galimybei, azitromicino ir skalsių darinių neturėtų būti vartojama kartu.

Kaip ir vartojant bet kuriuos kitus antibiotikus, rekomenduojama stebėti, ar nepasireiškė superinfekcijos požymių su nejautriais vartojamo vaisto poveikiui organizmais, įskaitant grybelį.

Vartojant beveik visus antibakterinius vaistus, įskaitant azitromiciną, užfiksuojama pranešimų apie Clostridium difficile sukeltą diarėją, kuri gali būti lengva arba sukelti mirtiną kolitą. Gydymas antibakteriniais vaistais pakeičia normalią žarnyno florą ir dėl to nenormaliai padaugėja C.difficile. 

C.difficile gamina A ir B toksinus, kurie įtakoja C.difficile sukeliamą diarėją. Hipertoksinus gaminančios C.difficile padermės lemia sergamumo ir mirštamumo padidėjimą, kadangi šios infekcijos gali būti atsparios antimikrobiniam gydymui bei gali būti reikalinga kolektomija. C.difficile sukeltą diarėją reikėtų įtarti visiems pacientams, kurie viduriuoja po antibiotikų vartojimo. Kadangi C.difficile sukelta diarėja gali pasireikšti praėjus daugiau kaip dviem mėnesiams po antibakterinių preparatų vartojimo, reikalinga išsami sveikatos istorija.

Dozės koreguoti nereikia pacientams, kuriems pasireiškia lengvo ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG 10-80 ml/min). Pacientams, kuriems pasireiškia sunkus inkstų nepakankamumas (GFG<10 ml/min), nustatyta 33% padidėjusi sisteminė azitromicino ekspozicija (žr. 5.2 skyrių).

Pailgėjusi širdies repoliarizacija ir pailgėjęs QT intervalas, keliantys širdies aritmijos ir torsades de pointes riziką, užfiksuoti gydant pacientus kitais makrolidais, įskaitant azitromiciną (žr. 4.8 skyrių). Kadangi šios situacijos gali padidinti skilvelių aritmijų (įskaitant torsades de pointes) riziką, kai galima baigtis – širdies sustojimas, azitromicino turėtų būti skiriama atsargiai pacientams, kuriems tęsiasi proaritminės būklės (ypač moterims ir senyviems pacientams):

• Kuriems nustatytas įgimtas arba dokumentuotas QT intervalo pailgėjimas.
• Kurie vartoja kitokių QT intervalą ilginančių veikliųjų medžiagų, pvz., I A klasės antiaritminių preparatų (kinidino ir prokainamido) ir III klasės (dofetilido amjodarono arba sotalolio), cisaprido, terfenadino; antipsichotinių preparatų, pvz., pimozido; antidepresantų, pvz., citalopramo; ir fluorokvinolonų, pvz., moksifloksacino ir levofloksacino.
• Kuriems yra elektrolitų pusiausvyros sutrikimų, ypač hipokalemijos ir hipomagnezemijos atvejais.
• Kuriems yra kliniškai reikšminga bradikardija, širdies aritmija ar sunkus širdies nepakankamumas.

Tarp azitromicinu gydomų pacientų užfiksuota generalizuotos miastenijos (Myasthenia gravis) simptomų paūmėjimo ir naujai pasireiškusios miastenijos sindromo atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Streptokokinės infekcijos. Penicilinas dažniausiai yra pirmojo pasirinkimo Streptococcus pyogenes sukelto faringito ir tonzilito gydymas, taip pat skiriamas ūminio reumatinio karščiavimo profilaktikai. Azitromicinas bendrai yra veiksmingas streptokokų sukeltai burnaryklės infekcijai gydyti, tačiau nėra duomenų, pagrindžiančių azitromicino veiksmingumą ūminio reumatinio karščiavimo profilaktikai.

Vaikų populiacija

Mycobacterium avium komplekso (MAK) prevencijos ar gydymo saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatytas.

Azitromicinas netinka sunkių infekcijų gydymui, kai greitai reikalinga didelė antibiotiko koncentracija kraujyje. 

Žemiau nurodoma, į ką reikia atkreipti dėmesį, prieš skiriant azitromicino.

Skiriant azitromicino konkretaus paciento gydymui, reikia atsižvelgti į makrolidų grupės antibakterinio preparato panaudojimo tinkamumą, remiantis tinkamu diagnozavimu, kai vertinama infekcijos bakterijų etiologija patvirtintoms indikacijoms bei vertinamas atsparumo azitromicinui ar kitiems makrolidams paplitimas.

Vietovėse, kur atsparumas eritromicinui A yra didelis, itin svarbu atsižvelgti į jautrumo azitromicinui ir kitiems antibiotikams modelio evoliuciją. Kalbant apie kitus makrolidus, didelis Streptococcus pneumoniae atsparumo azitromicinui dažnis užfiksuotas kai kuriose Europos šalyse (žr. 5.1 skyrių). Į tai reikėtų atsižvelgti gydant Streptococcus pneumoniae sukeltas infekcijas. 

Gydant bakterijų sukeltą faringitą, azitromicino vartojimas rekomenduojamas tik tuomet, kai negalimas pirmojo pasirinkimo gydymas betalaktamais.

Odos ir poodinių audinių infekcijos

Pagrindinis poodinių audinių infekcijų sukėlėjas, Staphylococcus aureus, dažniausiai yra atsparus azitromicinui. Taigi, prieš skiriant gydymą azitromicinu nuo poodinių audinių infekcijų, reikėtų apsvarstyti jautrumo tyrimą.

Infekuotos nudegimų žaizdos

Azitromicinas netinka infekuotų nudegimo žaizdų gydymui.

Lytiškai plintančios ligos

Lytiškai plintančių ligų atveju, reikėtų įsitikinti, ar nėra T. pallidium infekcijos.

Neurologinės ir psichinės ligos

Azitromicino reikėtų atsargiai skirti pacientams, turintiems neurologinių ar psichinių sutrikimų.

Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines medžiagas

Plėvele dengtų tablečių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kurie netoleruoja galaktozės arba kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Antacidai. Farmakokinetikos tyrimais, skirtais antacidų, vartojamų kartu su azitromicinu, poveikiui ištirti, nenustatyta bendro biologinio prieinamumo skirtumų, tačiau didžiausia koncentracija kraujo serume sumažėjo maždaug 25%. Pacientai, vartojantys azitromiciną kartu su antacidais, turėtų jų nevartoti tuo pačiu metu. Kartu vartojant azitromicino pailginto atpalaidavimo granulių geriamajai suspensijai su vienkartine 20 ml ko-magaldrokso (aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido) doze, nenustatyta įtakos azitromicino absorbcijos dažniui ir laipsniui.

Azitromiciną reikia vartoti mažiausiai vieną valandą iki antacidų vartojimo arba praėjus dviem valandom po antacidų vartojimo. 

Cetirizinas. Sveikiems savanoriams penkias paras skyrus vartoti azitromicino ir cetirizino 20 mg ir esant pastoviai koncentracijai, nenustatyta jokių farmakokinetinių sąveikų ir jokių reikšmingų QT intervalo pokyčių

Didanozinas (dideoksinozinas). Šešiems ŽIV infekuotiems pacientams skyrus vartoti 1200 mg azitromicino per parą kartu su 400 mg didanozino per parą bei palyginus su placebu, poveikio didanozino farmakokinetikai nenustatyta. 

Digoksino (P-gp substratai). Nustatyta, kad kartu su P-glikoproteinų substratais, pavyzdžiui, digoksinu, vartojant makrolidų grupės antibiotikus, įskaitant azitromiciną, kraujo serume padidėja P-glikoproteinų substratų kiekis. Taigi, jeigu azitromicinas ir P-gp substratai, kaip digoksinas, yra skiriami kartu, turėtų būti atsižvelgiama į padidėjusią substratų koncentraciją kraujo serume. 

Zidovudinas. Vienkartinė 1000 mg azitromicino dozė ir daugkartinės 1200 mg arba 600 mg dozės nežymiai įtakojo plazmos farmakokinetiką ar zidovudino arba jo gliukuronido metabolitų išsiskyrimą su šlapimu. Tačiau azitromicino vartojimas didino kliniškai aktyvaus fosforilinto zidovudino metabolito koncentraciją periferinio kraujo mononuklearų ląstelėse. Klinikinė šio reiškinio reikšmė neaiški, bet gali būti naudinga pacientams.

Reikšmingos azitromicino sąveikos su kepenų citochromo P450 sistema nepasireiškia. Farmakokinetinės vaisto sąveikos, kuri pasireiškia su eritromicinu ar kitokiais makrolidų grupės antibiotikais, nesitikima. Vartojant azitromiciną, kepenų citochromo P450 sužadinimo ar slopinimo per citochromo metabolitų kompleksus nebūna.

Skalsių preparatai. Dėl teorinės ergotizmo galimybės nerekomenduojama kartu vartoti azitromicino ir skalsių darinių (žr. 4.4 skyrių).

Farmakokinetikos tyrimai atlikti su azitromicinu ir žemiau išvardytais vaistais, kurių didelė dalis metabolizuojama, veikiant citochromui P450. 

Astemizolas, alfentanilis. Nėra duomenų apie astemizolo ar alfentanilio sąveiką su azitromicinu. Reikėtų atsargiai skirti šių vaistų kartu su azitromicinu, nes sustiprėja jų poveikis, kai jie naudojami kartu su makrolidų grupės antibiotiku eritromicinu.

Atorvastatinas. Atorvastatino (10 mg per parą) vartojant kartu su azitromicinu (500 mg per parą), atorvastatino koncentracija kraujo plazmoje nepakito (remiantis HMG KoA reduktazės slopinimo analize). Tačiau poregistracinio vaisto vartojimo laikotarpiu nustatyta rabdomiolizės atvejų tarp pacientų, vartojusių azitromiciną su statinais.

Karbamazepinas. Farmakokinetinės sąveikos tyrime su sveikais savanoriais, kurie kartu su karbamazepinu vartojo azitromiciną, nenustatyta reikšmingo poveikio karbamazepino ar jo veikliojo metabolito kiekiui kraujo plazmoje.

Cisapridas. Cisapridą kepenyse metabolizuoja enzimas CYP3A4. Kadangi makrolidai slopina šį enzimą, gretutinis cisaprido vartojimas kartu su azitromicinu, gali pailginti QT intervalą, sustiprinti prieširdžių aritmiją ir torsades de pointes.

Cimetidinas. Farmakokinetinės sąveikos tyrimų, kurių metu buvo tirta vienkartinės cimetidino dozės (vartojamos dvi valandas iki azitromicino vartojimo) įtaka, duomenimis, azitromicino farmakokinetika nepakito.

Kumarinų grupės geriamieji antikoaguliantai. Farmakokinetinės sąveikos tyrime azitromicinas nepakeitė sveikiems savanoriams skirtos vienkartinės varfarino 15 mg dozės kraujo krešėjimą mažinančio poveikio. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie galimą kraujo krešumo sumažėjimą, pavartojus azitromicino su kumarinų grupės geriamaisiais antikoaguliantais. Nors priežastinio ryšio nenustatyta, reikėtų atkreipti dėmesį į protrombino stebėjimo dažnumą, kai azitromicinas skiriamas pacientams, vartojantiems kumarinų grupės geriamuosius antikoaguliantus. 

Ciklosporinas. Farmakokinetikos tyrime su sveikais savanoriais, kuriems skirta tris paras vartoti po 500 mg per parą geriamojo azitromicino, o paskui paskirta vienkartinė 10 mg/kg geriamojo ciklosporino dozė, nustatytos reikšmingai padidėjusios C_max ir AUC_0-5 reikšmės. Todėl, prieš skiriant šiuos vaistus vartoti kartu, reikia imtis atsargumo priemonių. Jeigu šiuos vaistus skirti kartu būtina, turi būti stebimas ciklosporino kiekis, o dozė turi būti atitinkamai koreguojama

Efavirenzas. Kartu vartojant 600 mg vienkartinę azitromicino dozę bei septynias paras vartojant po 400 mg efavirenzo per parą, nenustatyta jokių kliniškai reikšmingų farmakokinetinių sąveikų.

Flukonazolas. Kartu skyrus vienkartinę 1200 mg azitromicino dozę ir vienkartinę 800 mg flukonazolo dozę, nepakito pastarojo vaisto farmakokinetika. Azitromicino bendroji ekspozicija ir pusinės eliminacijos laikas nepakito kartu vartojant flukonazolą, tačiau nustatytas kliniškai nereikšmingai (18%) sumažėjusi azitromicino C_max reikšmė. 

Indinaviras. Kartu vartojama azitromicino vienkartinė 1200 mg dozė neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos penkias paras triskart per parą vartojamos 800 mg indinaviro dozės farmakokinetikai.

Metilprednizolonas. Farmakokinetinės sąveikos tyrime su sveikais savanoriais azitromicinas neturėjo reikšmingos įtakos metilprednizolono farmakokinetikai. 

Midazolamas. Sveikiems savanoriams skyrus azitromicino tris paras, po 500 mg per parą, nenustatyta kliniškai reikšmingų pokyčių vienkartinės 15 mg midazolamo dozės farmakokinetikai ir farmakodinamikai. 

Nelfinaviras. Dėl azitromicino (1200 mg), vartojamo kartu su nelfinaviru (750 mg tris kartus per parą) ir esant jo pastoviai koncentracijai, padidėjo azitromicino koncentracija. Jokių kliniškai reikšmingų nepageidaujamų poveikių nenustatyta ir dozės koreguoti nereikia.

Rifabutinas. Kartu vartojami azitromicinas ir rifabutinas neturėjo įtakos nė vieno iš jų koncentracijai kraujo serume.

Neutropenija nustatyta pacientams, vienu metu vartojantiems azitromiciną ir rifabutiną. Nors neutropenija susijusi su rifabutino vartojimu, priežastinis ryšys dėl rifabutino derinio su azitromicinu vartojimo, nenustatytas (žr. 4.8 skyrių).

Sildenafilis. Tyrimų su sveikais savanoriais vyrais duomenimis, azitromicino (tris paras po 500 mg per parą) poveikio sildenafilio ar jo svarbiausio metabolito kraujyje AUC ir C_max reikšmėms nenustatyta.

Terfenadinas. Farmakokinetikos tyrimų duomenimis, azitromicino sąveikos su terfenadinu nenustatyta. Gauta retų pranešimų, kur neatmetama tokios retos sąveikos tikimybė, tačiau specifinių duomenų, patvirtinančių tokią sąveiką, nepateikiama.

Teofilinas. Sveikiems savanoriams, vartojusiems azitromiciną su teofilinu, kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos nenustatyta. Kadangi nustatyta kitų makrolidų sąveika su teofilinu, reikėtų atidžiai stebėti požymius, rodančius teofilino kiekio kilimą.

Triazolamas. Keturiolikai sveikų savanorių, vartojusių azitromiciną (500 mg pirmą parą ir 250 mg antrą parą) kartu su triazolamu (0,125 mg antrą parą), nenustatyta reikšmingo poveikio triazolamo farmakokinetikos kintamiesiems, palyginus su triazolamu, vartojamu kartu su placebu. 

Trimetoprimas / sulfametoksazolas. Septynias paras vartojant trimetoprimą/sulfametoksazolą DS (160 mg/800 mg per parą) kartu su 1200 mg azitromicino doze septintą parą, reikšmingai nepakeitė nei trimetoprimo, nei sulfametoksazolo didžiausios koncentracijos, bendrosios ekspozicijos arba pasišalinimo su šlapimu. Azitromicino koncentracija kraujo serume buvo panaši į nustatytas kituose tyrimuose.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

Duomenų apie azitromicino vartojimą nėštumo metu nepakanka. Su gyvūnais atliktuose toksinio poveikio reprodukcijai tyrimuose nustatyta, kad azitromicinas prasiskverbia per placentą, tačiau teratogeninio poveikio nenustatyta. Azitromicino saugumas nepatvirtintas vartojant veikliąją medžiagą nėštumo metu. Taigi azitromicino nėštumo metu nevartoti reikėtų tik tuomet, kai nauda yra didesnė už riziką.

Žindymas

Nustatyta, kad azitromicino patenka į motinos pieną, tačiau atitinkamų ir gerai kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriais galima remtis apibūdinant azitromicino išsiskyrimą į žmogaus pieną, su žindančiomis moterimis neatlikta. Kadangi nežinoma, ar azitromicinas gali turėti neigiamą poveikį žindomam kūdikiui, reikėtų nutraukti žindymą azitromicino vartojimo laikotarpiu. Be kita ko, žindomam kūdikiui gali pasireikšti diarėja, gleivinės grybelinė infekcija, jautrumas. Gydymo laikotarpiu ir mažiausiai dvi paras pabaigus gydymą rekomenduojama nežindyti kūdikio motinos pienu. Vėliau žindymą galimą tęsti.

Vaisingumas

Atlikus žiurkių vaisingumo tyrimus, nustatytas sumažėjęs vaikingumo rodiklis po to, kai buvo vartotas azitromicinas. Šio radinio reikšmė žmonėms nenustatyta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Nėra duomenų, patvirtinančių azitromicino poveikį paciento gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką, pateikiamos lentelėje pagal organų klases ir dažnį. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nurodytos skliaustuose. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:

• labai dažnas (≥ 1/10),
• dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10),
• nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100),
• retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000),
• labai retas (< 1/10 000),
• nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujami poveikiai pateikiami poveikio sunkumo mažėjimo tvarka.

Nepageidaujamos reakcijos, galimai arba tikėtinai susijusios su azitromicinu, nustatytos klinikiniuose tyrimuose bei po vaistinio preparato pateikimo į rinką: 

Nepageidaujamos reakcijos, galbūt ar tikriausiai susijusios su Mycobacterium Avium komplekso sukeltų ligų profilaktika ir gydymu, remiantis klinikinių tyrimų patirtimi ir patekusio į rinką vaistinio preparato stebėjimo duomenimis. Šios nepageidaujamos reakcijos pobūdžiu ar dažniu skiriasi nuo reakcijų, pastebėtų vartojant nedelsiamo ar pailginto atpalaidavimo farmacinių formų:

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios vartojant didesnes negu rekomenduojama dozes buvo panašios į tas, kaip ir vartojant normalias dozes. Įprastiniai perdozavimo makrolidų grupės antibiotikais simptomai yra grįžtamas klausos praradimas, sunkus pykinimas, vėmimas ir diarėja.

Gydymas

Perdozavimo atveju, jeigu reikia, taikomas bendras simptominis ir palaikomasis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – sisteminio poveikio antibakteriniai vaistiniai preparatai, makrolidai, ATC kodas – J01FA10.

Veikimo mechanizmas

Azibiot yra makrolidų grupės antibiotikas, priklausantis azalidų grupei. Molekulę sudaro prie eritromicino A laktono žiedo prisijungęs azoto atomas. Azitromicino veikimo mechanizmas pagrįstas bakterijų baltymų sintezės slopinimu, jungiantis su ribosomų 50S subvienetu ir slopinant peptidų translokaciją.

Santykis tarp farmakokinetikos ir farmakodinamikos

Azitromicino AUC/MSK (minimali slopinamoji koncentracija) yra svarbiausias FK/FD parametras, geriausiai koreliuojantis su azitromicino veiksmingumu.

Atsparumo mechanizmas

Gramteigiamų organizmų atsparumas makrolidams dažniausiai susijęs su antimikrobinių medžiagų prisijungimo vietos pakeitimu. MLSB tipo atsparumas (žr. žemiau), kuris gali būti būdingas stafilokokams arba stafilokokams bei streptokokams jį gali sukelti tam tikrų makrolidų vartojimas, yra perduodamas įvairiais įgytais (erm šeimos) genais, koduojančiais metilazes, kurios veikia RNR 23S peptidiltransferazės centre.

Metilinimas stabdo antimikrobinių medžiagų prisijungimą prie ribosomų ir didina kryžminį atsparumą makrolidams (visiems vienodos struktūros makrolidams), linkozamidams ir B tipo streptograminams (atsparumas A tipo streptograminams nepadidėja). Rečiau atsparumas yra susijęs inaktyvuojančiais fermentais, pvz., esterazėmis, kurie skaldo antimikrobines medžiagas, ir aktyviu antimikrobinių medžiagų išskyrimu iš bakterijų. 

Gramneigiami organizmai gali būti atsparūs makrolidams, kadangi makrolidai nepajėgia efektyviai prasiskverbti per išorinę ląstelės membraną. Makrolidai, kurių skvarbumas geresnis, gali veikti kai kuriuos gramneigiamus organizmus. 

Gramneigiami organizmai gali gaminti ribosomų metilazę ar fermentus, kurie inaktyvuoja makrolidus.

Ribinės reikšmės

Tipinių bakterinių patogenų jautrumo azitromicinui ribinės reikšmės:

Europos antimikrobinio jautrumo tyrimų komitetas (angl., the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) 

Jautrumas

Tam tikrų sukėlėjų įgyto atsparumo paplitimas gali skirtis priklausomai nuo geografinės vietos ir laiko, todėl rekomenduojama atsižvelgti į vietinę informaciją apie atsparumą, ypač sunkių infekcijų atveju. Patariama kreiptis eksperto nuomonės, kai atsparumo paplitimas toks, kai veikliosios medžiagos vartojimas bent jau kai kurių infekcijų atvejais, kelia abejonių.

Jautrumo lentelė

^o Publikacijos paskelbimo metu nėra dabartinių duomenų. Pirminiuose literatūros šaltiniuose, standartiniuose darbuose bei gydymo rekomendacijose daroma prielaida apie jautrumą.

^l Kai kuriuose tyrimuose nustatytas atsparumo dažnis ≥ 10%.

^$ Rūšys, kurios pasižymi vidutiniu jautrumu (jeigu nėra įgyto atsparumo mechanizmo).

⁺ Atsparumo dažnis didesnis kaip 50% mažiausiai viename ES regione.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Vartojant per burną biologinis pasisavinimas yra maždaug 37%. Didžiausia koncentracija plazmoje pasiekiama praėjus 2‑3 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo. Pavartojus vieną 500 mg dozę vidutinė maksimali koncentracija (C_max) yra apytikriai 0,4 μg/ml.

Pasiskirstymas

Išgertas azitromicinas plačiai pasiskirsto žmogaus organizme. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad azitromicino koncentracija audiniuose yra pastebimai didesnė nei kraujo plazmoje (iki 50 kartų). Tai rodo, kad medžiaga stipriai prisijungia prie audinių. Pavartojus vieną 500 mg dozę, koncentracija tiksliniuose audiniuose, pvz., plaučiuose, tonzilėse ir prostatoje, viršija galimų patogeninių mikroorganizmų MSK₉₀.

Tyrimų su gyvūnais metu didelės azitromicino koncentracijos buvo nustatytos fagocituose. Taip pat buvo nustatyta, kad didesnės azitromicino koncentracijos išsiskiria vykstant aktyviai fagocitozei nei kai fagocitai yra neaktyvūs. Dėl šios priežasties tyrimų su gyvūnais metu uždegimo židiniuose buvo nustatyta didelė azitromicino koncentracija.

Prisijungimas prie serumo baltymų skiriasi priklausomai nuo koncentracijos ir svyruoja nuo 12%, esant 0,5 mikrogramų/ ml koncentracijai, iki 52%, esant 0,05 mikrogramų/ ml koncentracijai serume. Apskaičiuota, kad vidutinis pasiskirstymo tūris, kai koncentracija pastovi (V_ss), yra 31,1 l/kg.

Biotransformacija ir eliminacija

Galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra beveik toks pats kaip pusinės eliminacijos iš audinių laikas ir trunka 2-4 paras. Apytikriai 12% į veną pavartotos azitromicino dozės per kitas tris paras išsiskiria su šlapimu nepakitusi. Ypatingai didelės nepakitusio azitromicino koncentracijos buvo nustatytos žmogaus tulžyje. Tulžyje taip pat buvo aptikta dešimt metabolitų, kurie susidarė vykstant N- ir O-demetilinimui, dezosamino ir aglikono žiedų hidroksilinimui bei kladinozės konjugato skilimui. Skysčių chromatografijos ir mikrobiologinių tyrimų rezultatų palyginimas parodė, kad azitromicino metabolitai nėra mikrobiologiškai aktyvūs.

Farmakokinetika ypatingose populiacijose

Sutrikusi inkstų funkcija

Tiriamiesiems, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis – 10-80 ml/min.), pavartojus vieną 1g geriamojo azitromicino dozę, vidutinė C_max ir AUC_0-120 padidėjo atitinkamai 5,1% ir 4,2% lyginant su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali (GFG >80 ml/min). Tiriamiesiems, kuriems nustatytas sunkus inkstų nepakankamumas, vidutinė C_max ir AUC_0-120 padidėjo atitinkamai 61% ir 35% lyginant su pacientais, kurių inkstų funkcija yra normali.

Sutrikusi kepenų funkcija

Nebuvo nustatyta jokių ženklių azitromicino farmakokinetikos pokyčių kraujo serume pacientams, kuriems buvo nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas lyginant su pacientais, kurių kepenų funkcija yra normali. Manoma, kad azitromicino pasišalinimas su šlapimu tokiems pacientams padidėja, kad galbūt kompensuotų sumažėjusį kepenų klirensą.

Senyvi pacientai

Senyvų vyrų azitromicino farmakokinetika buvo panaši į jaunų suaugusiųjų farmakokinetiką. Tačiau senyvo amžiaus moterims nors ir buvo stebima didesnė didžiausia koncentracija (padidėjo 30-50%), preparato organizme pastebimai nesikaupė.

Po penkių dienų kurso senyvų savanorių (vyresnių kaip 65 metų) organizme AUC vertės visada buvo didesnės (29%) nei jaunesnių savanorių (jaunesnių kaip 40 metų) organizme. Tačiau šie skirtumai nėra laikomi kliniškai reikšmingais, taigi dozės koreguoti nerekomenduojama.

Vaikų populiacija

Tirta vaikų nuo 4 mėnesių iki 15 metų, vartojusių kapsules, granules ar suspensiją, farmakokinetika. Pirmąją parą vartojant 10 mg/kg, o 2-5 paromis vartojant 5 mg/kg, C_max buvo šiek tiek mažesnė nei suaugusiųjų ir po 3 parų dozavimo pasiekė 224 mikrogramus/ l kūdikiams, mažiems vaikams ir vaikams nuo 6 mėn. iki 5 metų ir 383 mikrogramus/l vaikams ir paaugliams nuo 6-15 metų amžiaus. Pusinės eliminacijos periodas vaikams ir paaugliams buvo 36 valandos ir atitiko suaugusiems nustatytas ribas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su gyvūnais metu 40 kartų už gydomąją dozę didesnės azitromicino dozės sukėlė laikiną fosfolipidozę, tačiau aiškaus su ja susijusio toksinio poveikio neatsirado. 

Elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad azitromicinas pailgina QT intervalą.

Kancerogeninis poveikis

Ilgalaikių tyrimų su gyvūnais kancerogeniniam poveikiui įvertinti nebuvo neatlikta, nes šiuo vaistu gydoma tik trumpą laiką. Kitų tyrimų metu jokių kancerogeninio aktyvumo požymių nebuvo stebėta.

Mutageninis poveikis

In vitro ir in vivo tyrimų metu įrodymų, kad azitromicinas gali sukelti genų ir chromosomų mutacijas, nenustatyta.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Embriotoksinio poveikio tyrimų su gyvūnais metu, azitromicinas teratogeninio poveikio pelėms ir žiurkėms nesukėlė. Šiek tiek sumažėjo 100 mg/kg kūno svorio ir 200 mg/kg kūno svorio paros dozes gavusių žiurkių svorio augimas ir sulėtėjo jų vaisių kaulėjimas. Perinatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu, vartojant 50 mg/kg kūno svorio ir didesnes azitromicino paros dozes buvo stebimas nežymus atsilikimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Pregelifikuotas krakmolas

Krospovidonas

Bevandenis kalcio-vandenilio fosfatas

Natrio laurilsulfatas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Hipromeliozė

Titano dioksidas (E 171)

Laktozė monohidratas

Glicerolio triacetatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

5 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Kartono dėžutėje yra aliuminio bei PVC folijos lizdinė plokštelė, kurioje yra 3 plėvele dengtos tabletės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra