Aleptolan

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Aleptolan 3 mg plėvele dengtos tabletės.

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Aleptolan 3 mg plėvele dengtos tabletės: vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 3 mg risperidono.

Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas: vienoje tabletėje yra 188,2 mg laktozės monohidrato, 0,001 mg saulėlydžio geltonojo FCF (E110).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė (tabletė)

Aleptolan 3 mg: geltonos pailgos plėvele dengtos tabletės su vagele vienoje pusėje, įspaudu „R“ vienoje vagelės pusėje ir „3“ kitoje vagelės pusėje. Antroji tabletės pusė plokščia.

Tabletę su vagele galima padalyti į dvi lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Šizofrenijos gydymas.

Vidutinio sunkumo ir sunkių manijos epizodų, susijusių su bipoliniu sutrikimu, gydymas.

Trumpalaikis (iki 6 savaičių) vidutinio sunkumo ir sunkia Alzheimerio demencija sergančių pacientų nuolatinio agresyvumo gydymas, jeigu nefarmakologinės priemonės buvo nepakankamai veiksmingos ir kyla savęs arba aplinkinių sužalojimo rizika.

5 metų ir vyresnių vaikų bei paauglių, kuriems remiantis DSM IV kriterijais, diagnozuotas mažesnis už vidutinį intelektas arba psichinis atsilikimas, nuolatinio agresyvaus elgesio sutrikimo trumpalaikis simptominis gydymas (ne ilgiau kaip 6 savaites), kai dėl agresyvaus arba kitokio specifinio elgesio būtinas farmakologinis gydymas. Farmakologinis gydymas turi būti neatskiriama visapusiškos gydymo programos, įskaitant psichosocialines bei auklėjamąsias priemones, dalis. Rekomenduojama, kad risperidoną skirtų specialistas vaikų neurologas arba vaikų ir paauglių psichiatras, gerai išmanantis vaikų ir paauglių elgesio sutrikimų gydymą.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Šizofrenija

Suaugusieji

Aleptolan galima vartoti vieną arba du kartus per parą.

Pacientas turi pradėti gydytis 2 mg risperidono paros doze. Antrą parą dozę galima padidinti iki 4 mg.

Tokią dozę galima vartoti ir toliau arba, jeigu reikia, ją individualiai keisti. Daugumai pacientų optimali paros dozė yra 4 - 6 mg. Kai kuriems pacientams gali prireikti lėtesnio dozės didinimo bei mažesnės pradinės ir palaikomosios dozės.

Nustatyta, kad didesnės nei 10 mg paros dozės nėra veiksmingesnės už mažesnes, bet gali sukelti ekstrapiramidinių simptomų. Didesnių kaip 16 mg paros dozių saugumas netirtas, todėl tokių dozių vartoti nerekomenduojama.

Senyvi pacientai

Rekomenduojama vartoti pradinę 0,5 mg dozę du kartus per parą. Šią dozę galima individualiai didinti po 0,5 mg du kartus per parą iki 1-2 mg dozės du kartus per parą.

Vaikai ir paaugliai

Risperidono nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems šizofrenija, nes duomenų apie veiksmingumą nepakanka.

Bipolinio sutrikimo manijos epizodas

Suaugusieji

Aleptolan reikia vartoti vieną kartą per parą, pradinė dozė yra 2 mg risperidono. Jeigu reikia, dozę reikia didinti ne dažniau kaip kas 24 valandas ir ne daugiau kaip po 1 mg per parą. Galima vartoti kintamas risperidono dozes nuo 1 iki 6 mg per parą ribose, siekiant, kad kiekvienam pacientui būtų užtikrintas geriausias veiksmingumo ir toleravimo lygis. Didesnės kaip 6 mg risperidono paros dozės pacientams, kuriems pasireiškia manijos epizodų, netirtos.

Gydant ilgą laiką, kaip ir kitokio simptominio gydymo atveju, reikia reguliariai įvertinti, ar būtina Aleptolan vartoti toliau.

Senyvi pacientai

Rekomenduojama pradinė dozė yra 0,5 mg du kartus per parą. Šią dozę reikia individualiai keisti, didinant po 0,5 mg du kartus per parą iki 1 - 2 mg dozės du kartus per parą. Senyvus asmenis gydyti reikia atsargiai, nes tokių pacientų gydymo klinikinė patirtis ribota.

Vaikai ir paaugliai 

Risperidono nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, sergantiems bipolinio sutrikimo manija, nes duomenų apie veiksmingumą nepakanka.

Nuolatinis agresyvumas, pasireiškiantis pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkia Alzheimerio demencija

Rekomenduojama vartoti pradinę 0,25 mg dozę du kartus per parą. Jeigu reikia, šią dozę galima individualiai didinti po 0,25 mg du kartus per parą, bet ne dažniau kaip kas antrą dieną. Daugumai pacientų optimali dozė yra 0,5 mg du kartus per parą. Visgi kai kuriems pacientams gali būti naudinga dozę padidinti iki 1 mg dozės du kartus per parą.

Aleptolan negalima vartoti ilgiau kaip 6 savaites Alzheimerio demencija sergantiems pacientams, kuriems pasireiškia nuolatinis agresyvumas. Gydymo metu reikia dažnai reguliariai vertinti paciento būklę ir būtinybę tęsti gydymą.

Elgesio sutrikimai

Vaikai ir paaugliai (nuo 5 iki 18 metų)

Asmenims, kurie sveria 50 kg ir daugiau, rekomenduojama vartoti pradinę 0,5 mg dozę vieną kartą per parą. Jeigu reikia, šią dozę galima individualiai didinti po 0,5 mg vieną kartą per parą, bet ne dažniau kaip kas antrą dieną. Daugumai pacientų optimali dozė yra 1 mg vieną kartą per parą. Visgi kai kuriems pacientams gali būti veiksminga 0,5 mg dozė, o kitiems prireikti dozę padidinti iki 1,5 mg vieną kartą per parą. Asmenims, kurie sveria mažiau kaip 50 kg, rekomenduojama vartoti pradinę 0,25 mg dozę vieną kartą per parą. Jeigu reikia, dozę šią dozę galima individualiai didinti po 0,25 mg vieną kartą per parą, bet ne dažniau kaip kas antrą dieną. Daugumai pacientų optimali dozė yra 0,5 mg vieną kartą per parą. Visgi kai kuriems pacientams gali būti veiksminga 0,25 mg dozė vieną kartą per parą, o kitiems prireikti 0,75 mg dozės vieną kartą per parą.

Gydant ilgą laiką, kaip ir kitokio simptominio gydymo atveju, reikia reguliariai įvertinti, ar būtina Aleptolan vartoti toliau.

Aleptolan nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 5 metų vaikams, nes vartojimo jaunesniems kaip 5 metų vaikams, sergantiems šiuo sutrikimu, patirties nėra.

Inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas

Iš pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizmo veiklioji antipsichozinį poveikį daranti frakcija eliminuojama lėčiau, nei iš suaugusiųjų, kurių inkstų funkcija normali. Pacientų, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, plazmoje laisvosios risperidono frakcijos koncentracija padidėja.

Pacientams, kurie serga inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimu, neatsižvelgiant į indikaciją, dozę reikia sumažinti pusiau ir didinti lėčiau.

Šių grupių pacientams Aleptolan reikia vartoti atsargiai.

Vartojimo metodas

Aleptolan reikia vartoti per burną. Maistas neturi įtakos Aleptolan absorbcijai.

Baigiant gydymą, vaistinio preparato vartojimą rekomenduojama nutraukti palaipsniui. Staigiai nutraukus didelių antipsichozinių vaistinių preparatų dozių vartojimą, labai retais atvejais diagnozuota ūminių nutraukimo simptomų, įskaitant pykinimą, vėmimą, prakaitavimą ir nemigą (žr. 4.8 skyrių). Be to, nustatyta psichozės simptomų atsinaujinimo ir nevalingų judesių sutrikimo atvejų (pvz., akatizija, distonija ir diskinezija).

Vieno antipsichozinio vaistinio preparato keitimas kitu

Jeigu paciento būklė leidžia, rekomenduojama ankstesnį gydymą palaipsniui nutraukti ir pradėti vartoti Aleptolan. Be to, jeigu paciento būklė yra tinkama, keičiant gydymą pacientams, kurie vartojo organizme depą sudarančius antipsichozinius vaistinius preparatus, gydymą Aleptolan reikia pradėti kitos planuotos injekcijos dieną. Reikia reguliariai įvertinti, ar būtina tęsti vaistų nuo Parkinsono ligos vartojimą.

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Demencija sergantys senyvi pacientai

Padidėjęs senyvų pacientų, sergančių demencija, mirtingumas

17 klinikinių kontroliuojamųjų atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant risperidoną, tyrimų metaanalizės duomenimis, demencija sergančių senyvų pacientų mirtingumas, gydant juos atipiniais antipsichoziniais preparatais, palyginti su placebu, padidėjo. Placebu kontroliuojamų tyrimų su risperidonu šioje populiacijoje duomenimis, mirtingumas risperidoną vartojusių pacientų grupėje buvo 4%, palyginti su 3,1% placebą vartojusių pacientų grupėje. Šansų santykis (tikslus pasikliautinasis intervalas 95%) buvo 1,21 (0,7, 2,1). Vidutinis mirusiųjų pacientų amžius (amžiaus ribos) buvo 86 metai (amžiaus ribos 67 - 100).

Du didelės apimties stebėjimo tyrimai parodė, kad senyviems demencija sergantiems pacientams, gydomiems tradiciniais antipsichoziniais vaistiniais preparatais, nežymiai padidėja mirties rizika palyginti su tais, kurie vaistinių preparatų nevartoja. Tikslaus rizikos dydžio nustatymui duomenų nepakanka, rizikos padidėjimo priežastys neaiškios.

Stebėjimo tyrimų metu nustatyto padidėjusio mirtingumo apimtis, kuri galėtų būti priskirta antipsichoziniams vaistiniams preparatams, palyginti su pačių pacientų ypatumais, neaiški.

Gretutinis furozemido vartojimas 

Placebu kontroliuojamų risperidono  tyrimų, kuriuose dalyvavo senyvi demencija sergantys pacientai, duomenimis, didesnis mirtingumas nustatytas pacientams, kurie vartojo furozemidą kartu su risperidonu (7,3%, vidutinis amžius 89 metai, amžiaus ribos 75 - 97), palyginti su pacientais, kurie vartojo vieną risperidoną (3,1%, vidutinis amžius 84 metai, amžiaus ribos 70-96) arba vieną furozemidą (4,1%, vidutinis amžius 80 metų, amžiaus ribos 67-90). Dviejų iš keturių tyrimų metu nustatytas pacientų, kurie vartojo furozemidą kartu su risperidonu, mirtingumo padidėjimas.

Risperidono vartojimas kartu su kitais diuretikais (daugiausiai maža tiazidų grupės diuretikų doze) nebuvo susijęs su panašiais reiškiniais. 

Šį reiškinį paaiškinantis patofiziologinis veikimo būdas nenustatytas, mirties priežastys buvo skirtingos. Vis dėlto prieš skiriant vartoti kartu su šiais vaistiniais preparatais arba kitokiais stipriai veikiančiais diuretikais, reikia nustatyti gydymo šiuo vaistinių preparatų deriniu naudą ir riziką. Pacientų, kurie risperidoną vartojo kartu su kitokiais diuretikais, mirtingumas nepadidėjo. Neatsižvelgiant į gydymą, dehidracija yra bendrasis mirtingumą didinantis rizikos veiksnys, todėl reikia imtis atsargumo priemonių, kad demencija sergantys senyvi pacientai nepatirtų dehidracijos.

Nepageidaujami smegenų kraujotakos reiškiniai (NSKR)

Placebu kontroliuojamų atsitiktinės atrankos klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo demencija sergantys pacientai, metu gydant atipiniais antipsichoziniais preparatais stebėtas  maždaug 3 kartus didesnis NSKR dažnumas. Šešių placebu kontroliuojamųjų tyrimų , kuriuose daugiausiai dalyvavo gydomi risperidonu senyvi demencija sergantys pacientai (> 65 metų), jungtiniais duomenimis , NSKR (sunkių ar nesunkių, mišrių) patyrė 3,3% (33 iš 1009) pacientų, kurie vartojo risperidoną, ir 1,2% (8 iš 712) pacientų, vartojusių placebą. Šansų santykis (tikslus pasikliautinasis intervalas 95%) buvo 2,96 (1,34, 7,50). Tokio rizikos padidėjimo būdas nežinomas. Paneigti, kad rizika padidėja ir vartojant kitokius antipsichozinius preparatus arba kitų grupių pacientams, negalima. Aleptolan reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems yra insulto rizikos veiksnių.

NSKR rizika žymiai didesnė pacientams, kuriems pasireiškia mišri ar kraujagyslių tipo demencija, palyginti su Alzheimerio tipo demencija. Taigi pacientus, kurie serga kitokio, o ne Alzheimerio tipo demencijomis, gydyti risperidonu negalima.

Gydytojams rekomenduojama nustatyti demencija sergančių senyvų pacientų gydymo Aleptolan naudą ir riziką, atsižvelgiant į kiekvieno paciento individualią insulto riziką. Pacientus ar juos prižiūrinčius asmenis reikia perspėti, kad nedelsdami praneštų apie galimus NSKR simptomus, pavyzdžiui, staiga pasireiškusį veido, rankų ar kojų silpnumą arba tirpulį, kalbos ar regėjimo sutrikimus. Reikia nedelsiant pradėti tokių ligonių gydymą, įskaitant risperidono vartojimo nutraukimą.

Aleptolan galima trumpą laiką gydyti tik nuolatinį vidutinio sunkumo arba sunkia Alzheimerio demencija sergančių pacientų agresyvumą papildomai su nefarmakologinėmis priemonėmis, jeigu jos buvo nepakankamai veiksmingos arba neveiksmingos ir yra galimybė susižaloti pačiam pacientui arba sužaloti aplinkinius.

Pacientų būklę reikia reguliariai įvertinti iš naujo ir nustatyti, ar būtina tęsti gydymą.

Ortostatinė hipotenzija 

Risperidonas blokuoja alfa adrenoreceptorius, taigi gali pasireikšti (ortostatinė) hipotenzija, ypač pradiniu dozės didinimo laikotarpiu. Po vaistinio preparato patekimo į rinką, risperidoną vartojant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, nustatyta kliniškai reikšminga hipotenzija. Pacientams, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga (pvz.: širdies nepakankamumas, miokardo infarktas, širdies laidumo sutrikimų, dehidracija, hipovolemija, smegenų kraujagyslių liga) Aleptolan vartoti reikia atsargiai ir dozę didinti palaipsniui pagal rekomendacijas (žr. 4.2 skyrių). Jeigu pasireiškia hipotenzija, reikia apgalvotai sumažinti dozę.

Leukopenija, neutropenija ir agranulocitozė

Pranešama apie leukopenijos, neutropenijos ir agranulocitozės atvejus gydant antipsichoziniais vaistiniais preparatais, įskaitant risperidoną. Atliekant stebėseną po vaistinio preparato pateikimo į rinką agranulocitozė pasitaikė labai retai (<1/10 000 pacientų).

Pacientai, kuriems praeityje buvo kliniškai reikšmingas leukocitų kiekio sumažėjimas arba vaistinių preparatų sukelta leukopenija arba neutropenija, pirmaisias gydymo mėnesiais turi būti atidžiai sekami ir, atsiradus pirmiesiems kliniškai reikšmingo leukocitų skaičiaus sumažėjimo požymiams ir, nesant kitų galimų tokių pokyčių priežasčių, reikia spręsti dėl Aleptolan vartojimo nutraukimo. 

Pacientus, kuriems nustatyta kliniškai reikšminga neutropenija, reikia atidžiai stebėti dėl galimo karščiavimo arba kitų infekcijos požymių ir simptomų, o atsiradus tokių simptomų ar požymių, būtina skubiai pradėti gydymą. Pacientų, kuriems nustatyta reikšminga neutropenija (absoliutus neutrofilų skaičius <1x10⁹/l), gydymą Aleptolan reikia nutraukti ir stebėti jų leukocitų skaičių iki to laiko, kol jis taps normalus.

Vėlyvoji diskinezija/ekstrapiramidiniai simptomai (VD/EPS) 

Dopamino receptorių antagonistinių savybių turintys vaistiniai preparatai siejami su gebėjimu skatinti vėlyvąją diskineziją, kuriai būdingi ritmiški nevalingi judesiai, daugiausia liežuvio ir (arba) veido. Ekstrapiramidinių simptomų atsiradimas yra vėlyvosios diskinezijos rizikos veiksnys. Jeigu atsiranda vėlyvosios diskinezijos požymių ar simptomų, reikia apgalvotai nutraukti visų antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimą.

Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS)

Vartojant antipsichozinių vaistinių preparatų, pasireiškė piktybinis neurolepsinis sindromas, kuriam būdinga hipertermija, raumenų rigidiškumas, autonominis nestabilumas, sąmonės pokyčiai ir kreatino fosfokinazės koncentracijos serume padidėjimas. Gali atsirasti šių papildomų požymių: mioglobinurija (rabdomiolizė) ir ūminis inkstų nepakankamumas. Tokiu atveju reikia nutraukti visų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant Aleptolan, vartojimą.

Parkinsono liga ir demencija, kuria sergant atsiranda Lewy kūnelių 

Skirdami vartoti antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant Aleptolan, Parkinsono liga arba demencija, kuria sergant atsiranda Lewy kūnelių, sergantiems pacientams, gydytojai turi nustatyti rizikos ir naudos santykį. Vartojant risperidoną, Parkinsono liga gali pasunkėti. Abiejų šių grupių pacientams gali būti padidėjusi piktybinio neurolepsinio sindromo rizika arba būti padidėjęs jautrumas antipsichoziniams vaistiniams preparatams. Tokie pacientai buvo pašalinti iš klinikinių tyrimų. Toks jautrumo padidėjimas gali pasireikšti sumišimu, atbukimu, laikysenos nestabilumu, pasireikiančiu dažnais pargriuvimais kartu su ekstrapiramidiniais simptomais.

Hiperglikemija ir cukrinis diabetas

Gydant Aleptolan, buvo pranešta, kad pasitaikė  hiperglikemija, cukrinis diabetas ir cukrinio diabeto paūmėjimas.

Kai kuriais atvejais pasireiškė svorio didėjimas, kuris gali būti polinkį lemiančiu faktoriumi. Labai retai pasitaikė ryšys su ketoacidoze, retai - su cukrinio diabeto koma. Laikantis gydymo antipsichoziniais vaistiniais nuorodų paciento klinikinius simptomus reikia stebėti atidžiai. Pacientus, kurie gydomi bet kuriais atipiniais antipsichoziniais vaistiniais, įskaitant Aleptolan, reikia stebėti dėl hiperglikemijos simptomų (gausus gėrimas, poliurija, padidėjęs apetitas ir silpnumas); sergantieji cukriniu diabetu turi būti reguliariai tiriami dėl galimo gliukozės kiekio reguliavimo sutrikimo.

Svorio didėjimas

Vartojant Aleptolan pasitaikė ryškaus svorio padidėjimo atvejų. Reikia reguliariai kontroliuoti paciento svorį.

Hiperprolaktinemija

Tyrimai su audinių kultūromis rodo, kad žmogaus krūties ląstelių vešėjimą skatina prolaktinas. Klinikiniai ir epidemiologiniai tyrimai aiškaus ryšio su antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimu iki šiol neparodė, pacientus, kurie turi atitinkamą medicininę istoriją, rekomenduojama gydyti atsargiai. Aleptolan reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems prieš pradedant gydymą, pasireiškia hiperprolaktinemija, ir pacientams, kurie gali turėti nuo prolaktino priklausomų auglių.

QT intervalo pailgėjimas

Po vaistinio preparato patekimo į rinką QT pailgėjimas nustatytas labai retai. Risperidoną, kaip ir kitokių antipsichozinių vaistinių preparatų, reikia atsargiai skirti vartoti pacientams, kuriems diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga, giminaičiams nustatytas QT intervalo pailgėjimas, bradikardija ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimų (hipokalemija, hipomagnezemija), nes tai gali didinti aritmogeninio poveikio riziką, ir pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie gali ilginti QT intervalą.

Priepuoliai

Aleptolan reikia vartoti atsargiai pacientams, kuriems anksčiau buvo priepuolių arba kitokių būklių, kurios gali mažinti priepuolių slenkstį.

Priapizmas

Gydymo Aleptolan metu dėl alfa adrenoreceptorių blokados gali pasireikšti priapizmas.

Kūno temperatūros reguliavimas

Antipsichoziniai vaistiniai gali sutrikdyti organizmo gebėjimą sumažinti pagrindinę kūno temperatūrą. Skiriant vartoti Aleptolan, rekomenduojama tinkamai prižiūrėti pacientus, kurie gali atsidurti aplinkoje, kuri skatintų kūno temperatūros padidėjimą, pavyzdžiui, intensyviai sportuojančius, būnančius karštoje aplinkoje, kartu vartojančius anticholinerginį poveikį darančių vaistinių preparatų, arba asmenis, kurių organizme trūksta skysčių.

Vėmimą slopinantis poveikis

Ikiklinikinių risperidono tyrimų metu buvo pastebėtas vėmimą slopinantis jo poveikis. Jeigu šis poveikis  pasireikštų žmonėms, jis gali slėpti kai kurių vaistinių preparatų perdozavimo simptomus ir požymius arba tokias būkles kaip žarnų nepraeinamumas, Reye sindromas arba smegenų navikas.

Pacientams, kurių inkstų ir kepenų funkcija sutrikusi

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi, turi silpnesnę galimybę eliminuoti veikliąją antipsichozinę frakciją negu suaugusieji esant normaliai inkstų funkcijai. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, kraujo plazmoje padidėja laisvosios risperidono frakcijos koncentracija (žr. 4.2 skyrių).

Venų tromboembolija

Vartojusiems antipsichotinius vaistinius preparatus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai. Kadangi antipsichotikais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo Aleptolan metu bei imtis profilaktikos priemonių.

Operacinis suglebusios rainelės sindromas

Kataraktos operacijų metu pastebėtas „operacinis suglebusios rainelės sindromas“ (OSRS (angl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS), pacientams, gydomiems alfa-1a-adrenerginiais antagonistais (blokatoriais), įskaitant risperidoną (žr. 4.8 skyrių).

OSRS gali padidinti akių komplikacijų riziką kataraktos operacijos metu ir po jos. Todėl akių chirurgai dar prieš operaciją turi žinoti, kad ligonis yra ar buvo gydomas alfa-1a-adrenerginiais antagonistais. Alfa-1 blokatorių vartojimo prieš kataraktos operaciją nutraukimo teigiamas poveikis nenustatytas ir reikia įvertinti jo naudą palyginti su antipsichozinio gydymo nutraukimo rizika.

Vaikų populiacija

Prieš skiriant vartoti risperidoną vaikams ir paaugliams, kuriems pasireiškia elgesio sutrikimų, reikia gerai išsiaiškinti fizines ir socialines agresyvaus elgesio priežastis, pavyzdžiui, skausmas ar netinkami aplinkos reikalavimai.

Reikia atidžiai stebėti sedacinį risperidono poveikį šios grupės pacientams, nes tai gali daryti įtaką gebėjimui mokytis. Risperidono vartojimo laiko pakeitimas gali palankiai veikti sedacijos įtaką vaikų ir paauglių dėmesio sukaupimui.

Risperidonas buvo susijęs su vidutiniu kūno svorio ir kūno masės indekso (KMI) padidėjimu. Rekomenduojama prieš pradedant gydymą pacientą pasverti ir gydymo metu reguliariai kontroliuoti kūno svorį. Pratęsus tyrimą atviru būdu, ilgalaikio gydymo sukelti pokyčiai buvo amžių atitinkančiose ribose. Ilgalaikio gydymo risperidonu įtaka lytiniam brendimui ir augimui tinkamai neištirta.

Ilgalaikė hiperprolaktinemija gali turėti įtakos vaikų ir paauglių augimui ir lytiniam brendimui, dėl to reikia numatyti reguliarų klinikinį endokrininės būklės ištyrimą, įskaitant ūgio matavimą, svorio, lytinio brendimo, menstruacijų funkcijos ir kitokio poveikio, kuris galėtų būti susijęs su prolaktinu, stebėjimą. 

Be to, gydant risperidonu, reikia reguliariai tirti, ar nėra ekstrapiramidinių ir kitokių judėjimo sutrikimų simptomų.

Specialias vartojimo rekomendacijas vaikams ir paaugliams žr. 4.2 skyriuje.

Pagalbinės medžiagos

Plėvele dengtose tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Aleptolan 2 mg ir 3 mg plėvele dengtų tablečių sudėtyje yra oranžinio geltonojo (E 110). Gali sukelti alerginių reakcijų.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Kaip ir vartojant kitus antipsichozinius vaistinius preparatus, risperidoną rekomenduojama atsargiai skirti kartu su QT intervalą pailginančiais vaistiniais preparatais, pvz., antiaritminiais preparatais (pvz., chinidinu, dizopiramidu, prokainamidu,  propafenonu, amjodaronu, sotaloliu), tricikliais antidepresantais (pvz., amitriptilinu), tetracikliais antidepresantais (pvz., maprotilinu), kai kuriais antihistamininiais preparatais, kitais antipsichoziniais preparatais, kai kuriais vaistiniais preparatais nuo maliarijos (pvz., chininu ir meflokvinu) ir vaistiniais preparatais, kurie sukelia elektrolitų pusiausvyros sutrikimų (hipokalemiją, hipomagnezemiją), bradikardiją arba tais, kurie slopina risperidono metabolizmą kepenyse. Šis sąrašas yra rekomendacinio pobūdžio ir negalutinis.

Aleptolan įtaka kitų vaistinių preparatų poveikiui

Risperidoną vartoti kartu su kitomis centrinę nervų sistemą veikiančiomis medžiagomis, ypač alkoholiu, opijaus ar antihistamininiais preparatais bei benzodiazepinais reikia atsargiai, nes padidėja sedacijos rizika.

Aleptolan gali sukelti priešingą poveikį nei levodopa ir kitokie dopamino agonistai. Jeigu nusprendžiama, kad šiuos vaistinius preparatus vartoti kartu būtina, ypač pacientams, kurie serga galutine Parkinsono ligos stadija, pagal kiekvieną indikaciją reikia skirti vartoti mažiausią veiksmingą vaistinio preparato dozę.

Po vaistinio preparato patekimo į rinką, risperidoną vartojant kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais, nustatyta kliniškai reikšminga hipotenzija.

Aleptolan kliniškai reikšmingos įtakos ličio, valproato, digoksino ar topiramato farmakokinetikai nedaro.

Kitų vaistinių preparatų įtaka Aleptolan poveikiui 

Karbamazepinas mažina veikliosios antipsichozinės risperidono frakcijos koncentraciją plazmoje. Panašus poveikis gali pasireikšti ir vartojant, pavyzdžiui, rifampiciną, fenitoiną ir fenobarbitalį, kurie irgi sužadina kepenų CYP 3A4 izofermentus ar P-glikoproteiną. Jeigu pradedamas arba baigiamas gydymas karbamazepinu ar kitokiais kepenų CYP 3A4 izofermentus ar P-glikoproteiną (P-gp) sužadinančiais preparatais, gydytojas turi iš naujo nustatyti Aleptolan dozavimą.

CYP 2D6 inhibitoriai fluoksetinas ir paroksetinas didina risperidono ir mažiau veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos koncentraciją plazmoje. Manoma, kad kiti CYP 2D6 inhibitoriai, pavyzdžiui, chinidinas, gali panašiu būdu veikti risperidono koncentraciją plazmoje. Pradėjus kartu vartoti fluoksetiną ar paroksetiną arba nutraukus jų vartojimą, gydytojas turi iš naujo nustatyti Aleptolan dozavimą. 

CYP 3A4 ir P-gp inhibitorius verapamilis didina risperidono koncentraciją plazmoje.

Galantaminas ir donepezilas kliniškai reikšmingos farmakokinetinės sąveikos su risperidonu ir veikliąja antipsichozinį poveikį darančia frakcija neparodė.

Fenotiazinai, tricikliai antidepresantai ir kai kurie beta adrenoreceptorių blokatoriai gali didinti risperidono, bet ne veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos koncentraciją plazmoje. Amitriptilinas risperidono ar veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos farmakokinetikos neveikia. Cimetidinas ir ranitidinas didina risperidono biologinį prieinamumą, bet tik nežymiai padidina veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos biologinį prieinamumą. CYP 3A4 inhibitorius eritromicinas risperidono ir veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos farmakokinetikos neveikia.

Kartu su psichiką stimuliuojančiais vaistiniais preparatais (pvz., metilfenidatu) vartojamo Aleptolan farmakokinetika vaikų ir paauglių organizme bei veiksmingumas nepakito.

Apie senyvų demencija sergančių pacientų, vartojančių kartu furozemidą, mirtingumo padidėjimą žr.

4.4 skyriuje.

Aleptolan gerti kartu su paliperidonu nerekomenduojama, nes paliperidonas yra veiklusis risperidono metabolitas ir šių dviejų medžiagų vartojimas kartu gali padidinti veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos ekspoziciją.

Vaikų populiacija

Sąveikos tyrimai atlikti tik su suaugusiais asmenimis.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie risperidono vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti risperidono tyrimai teratogeninio risperidono poveikio neparodė, bet sukėlė kitokio tipo toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas.

Naujagimiams, kurie intrauterininio vystymosi laikotarpiu (nėštumo trečią trimestrą) buvo antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant Aleptolan, poveikyje, yra nepageidaujamų reakcijų, pasireiškiančių įvairaus intensyvumo ir trukmės ekstrapiramidiniais ir (arba) abstinencijos simptomais, pavojus. Pranešama apie sujaudinimą, raumenų tonuso padidėjimą, raumenų tonuso sumažėjimą, drebulį (tremorą), mieguistumą, kvėpavimo sutrikimų sindromą arba čiulpimo sutrikimus. Todėl naujagimius reikia atidžiai stebėti.

Aleptolan nėštumo metu vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Jeigu nėštumo metu gydymą būtina nutraukti, vaistinio preparato vartojimo negalima nutraukti staigiai.

Žindymas

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, risperidono ir 9-hidroksirisperidono prasiskverbia į pieną. Nustatyta, kad mažas risperidono ir 9-hidroksirisperidono kiekis prasiskverbia ir į motinos pieną. Duomenų apie nepageidaujamas reakcijas žindomam kūdikiui nėra. Taigi reikia įvertinti žindymo naudos ir galimos rizikos kūdikiui santykį.

Vaisingumas

Kaip ir kiti dopamino D2 antagonistai, risperidonas didina prolaktino koncentraciją. Hiperprolaktinemija gali slopinti pagumburio gonadoreliną atpalaiduojančio hormono (angl. sutr.: GnRH) susidarymą ir dėl to sumažėjusią hipofizės hormono gonadotropino sekreciją. Tai, savo ruožtu, gali slopinti reprodukcinę funkciją susilpninant lytinių liaukų steroidų sintezę moterims ir vyrams.

Ikiklinikinių tyrimų metu atitinkamo tokio poveikio nestebėta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Aleptolan gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai, nes gali veikti nervų sistemą ir sutrikdyti regėjimą (žr. 4.8 skyrių). Todėl reikia rekomenduoti pacientams, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų, kol nežino, koks individualus jų organizmo jautrumas šiam vaistiniam preparatui.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV) (dažnis ≥10%) yra parkinsonizmas, slopinimas arba mieguistumas, galvos skausmas ir nemiga.

Su doze susijusiomis nepageidaujamos reakcijomis yra parkinsonizmas ir akatizija).

Toliau išvardytos NRV, kurios nustatytos klinikinių tyrimų ir stebėjimo po risperidono patekimo į rinką metu vertinant pagal klinikinių tyrimų metu nustatytas dažnio kategorijas. Naudojami tokie dažnio apibūdinimai: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000) ir labai retas (<1/10 000).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

^a Dėl hiperprolaktinemijos kartais gali pasireikšti ginekomastija, menstruacijų sutrikimai, amenorėja, galaktorėja.

^b Placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu cukrinio diabeto dažnis risperidonu gydomiems pacientams pasitaikė 0,18 % palyginti su 0,11 % placebo grupėje. Visų klinikinių tyrimų metu risperidonu gydytiems asmenims dažnis buvo 0,43 %.

^cRisperidono klinikinių tyrimų metu nepasitaikė, bet stebėtas pateikus risperidoną į rinką.

^dGali pasireikšti ekstrapiramidinis sutrikimas: parkinsonizmas (pernelyg sustiprėjusi seilių sekrecija, skeleto raumenų sąstingis, parkinsonizmas, seilėtekis, sąnarių rigidiškumas, bradikinezija, hipokinezija, kaukės veidas, raumenų įtempimas, akinezija, sprando rigidiškumas, raumenų rigidiškumas, parkinsoninė eisena ir nenormalus tarpantakio refleksas, parkinsonizmo tipo tremoras ramybėje), akatizija (akatiziją, nerimastingumas, hiperkinezija ir neramių kojų sindromas), tremoras, diskinezija (diskinezija, raumenų trūkčiojimas, choreoatetozė, atetozė ir mioklonusas), distonija. Distonija, įskaitant distoniją, hipertoniją, kreivakaklystę, nevalingus raumenų susitraukimus, raumenų kontraktūrą, vokų mėšlungį, okulogiraciją, liežuvio paralyžių, veido mėšlungį, gerklų spazmą, miotoniją, nugaros raumenų mėšlungį, burnos ir ryklės spazmą, pleurototoniją, liežuvio spazmą ir griežimą dantimis.  Reikia pažymėti, kad paminėti simptomai nebūtinai yra ekstrapiramidinės kilmės. Nemiga: įmigimo nemiga, vidurinio miego nemiga. Traukuliai: didieji epilepsijos priepuoliai. Mėnesinių sutrikimas: nereguliarios, negausios arba retos mėnesinės. Edema: išplitusi edema, periferinė edema, netolygi edema.

Nepageidaujamas poveikis vartojant vaistinius preparatus su  paliperidonu

Paliperidonas yra risperidono veiklusis metabolitas, todėl šio junginio nepageidaujamas poveikis (įskaitant geriamą ir švirkščiamą vaistinio preparato formas) atitinka risperidono poveikiui. Papildomai su aukščiau išvardytais nepageidaujamo poveikio reiškiniais, vartojant paliperidono pasitaikė kitų, toliau nurodytų nepageidaujamų poveikio reiškinių, kurie galimi vartojant risperidoną.

Širdies veiklos sutrikimai: ortostatinis padėties tachikardijos sindromas.

Farmakoterapinei grupei būdingas poveikis

Po vaistinio preparato patekimo į rinką nustatyta, kad risperidonas, kaip ir kiti antipsichoziniai preparatai, labai retais atvejais ilgina QT intervalą. Vartojant antipsichozinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą, nustatytas kitas šios grupės vaistiniams preparatams būdingas poveikis širdžiai: skilvelinė aritmija, skilvelių virpėjimas, skilvelinė tachikardija, staigi mirtis, širdies sustojimas ir Torsades de Pointes.

Venų tromboembolijos

Vartojant antipsichotikus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai, tarp jų plaučių arterijos tromboembolija  ir giliųjų  venų trombozė - dažnis nežinomas.

Svorio padidėjimas

Jungtiniai 6 - 8 savaičių klinikinių placebu kontroliuojamųjų tyrimų duomenys, palyginus risperidoną ir placebą vartojusių suaugusių šizofrenija sergančių pacientų, kurių kūno svorio padidėjimas buvo ≥7%, dalį, parodė statistiškai reikšmingai dažnesnį svorio padidėjimą, vartojant risperidoną (18%), palyginti su placebu (9%). Jungtiniais trijų savaičių klinikinių placebu kontroliuojamųjų tyrimų su suaugusiais pacientais, kuriems pasireiškė ūminė manija, duomenimis, kūno svorio padidėjimo ≥7% dažnis vertinamosios baigties metu risperidono (2,5%) ir placebo (2,4%) grupėse buvo panašus, bet šiek tiek didesnis aktyviai kontroliuojamoje grupėje (3,5%).

Ilgalaikių tyrimų duomenimis, vaikų ir paauglių, kuriems pasireiškė elgesio ir kitokių specifinio elgesio sutrikimų, grupėje po 12 gydymo mėnesių svoris padidėjo vidutiniškai 7,3 kg. Numatomas normalus vaikų nuo 5 iki 12 metų svorio padidėjimas yra nuo 3 iki 5 kg per metus. Nuo 12 iki 16 metų mergaičių svoris padidėja nuo 3 iki 5 kg per metus, o berniukų - maždaug 5 kg per metus.

Papildoma informacija apie specialių grupių pacientus

Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą pasireiškė dažniau toliau išvardytų populiacijų demencija sergantiems senyviems pacientams bei vaikams ar paaugliams nei suaugusiesiems.

Demencija sergantys senyvi pacientai 

Praeinantysis išemijos priepuolis ir cerebrovaskulinis priepuolis klinikinių tyrimų metu pasireiškė atitinkamai 1,4% ir 1,5% demencija sergančių senyvų pacientų. Be to, demencija sergantiems senyviems pacientams ≥5% dažnumu ir bent dvigubai dažniau nei kitose suaugusiųjų grupėse pasireiškė šios NRV: šlapimo takų infekcija, periferinė edema, letargija, kosulys.

Vaikų populiacija 

Apskritai, vaikams tikėtinas nepageidaujamas poveikis panašus į suaugusiųjų. Vaikams ir paaugliams (nuo 5 iki 17 metų) ≥5% dažnumu ir bent dvigubai dažniau nei suaugusiųjų grupėse pasireiškė šios NRV: somnolencija ar sedacija, nuovargis, galvos skausmas, apetito padidėjimas, vėmimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nosies užsikimšimas, pilvo skausmas, galvos svaigimas, kosulys, karščiavimas, drebulys, viduriavimas, enurezė.

Risperidono ilgalaikio vartojimo poveikis lytiniam brendimui ir ūgiui tinkamai neištirtas (žr. 4.4 skyrių „Vaikų populiacija“).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Nustatyti požymiai ir simptomai dažniausiai buvo pernelyg didelis žinomo risperidono farmakologinio poveikio sustiprėjimas. Tai mieguistumas ir sedacija, tachikardija ir hipotenzija, ekstrapiramidiniai simptomai. Perdozavus vaistinio preparato, pasireiškė QT intervalo pailgėjimas ir traukuliai. Perdozavus Aleptolan kartu su paroksetinu, nustatyta Torsades de Pointes.

Ūminio apsinuodijimo atveju reikia numatyti, kad pacientas galėjo pavartoti keletą vaistinių preparatų.

Gydymas

Reikia atstatyti ir palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą bei užtikrinti reikiamą oksigenaciją ir ventiliaciją. Reikia apgalvotai plauti skrandį (jeigu ligonis be sąmonės, intubavus) ir skirti aktyvintosios anglies kartu su vidurių laisvinamaisiais vaistiniais preparatais tik tuo atveju, jeigu vaistinio preparato buvo išgerta ne anksčiau kaip prieš vieną valandą. Reikia nedelsiant pradėti stebėti širdies ir kraujagyslių funkcijas bei be pertraukų rašyti elektrokardiogramą, kad būtų galima nustatyti aritmijas.

Specifinio priešnuodžio Aleptolan nėra. Todėl reikia taikyti atitinkamas palaikomąsias priemones. Reikia tinkamai gydyti hipotenziją ir ūminį kraujagyslių funkcijos nepakankamumą, pavyzdžiui, vartoti į veną skysčių ir (arba) simpatomimetinių vaistinių preparatų. Jeigu atsiranda sunkių ekstrapiramidinių simptomų, skirti anticholinerginių vaistinių preparatų. Pacientus turi atidžiai prižiūrėti gydytojas ir stebėjimą tęsti tol, kol pacientas pasveiksta.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – Kiti antipsichoziniai vaistiniai preparatai, ATC kodas – N05AX08.

Veikimo būdas

Risperidonas yra selektyvus monoaminerginės pernašos antagonistas, turintis išskirtinių savybių. Jis pasižymi dideliu afinitetu serotoninerginiams 5-HT2 ir dopaminerginiams D2 receptoriams. Risperidonas prisijungia ir prie alfa1 adrenerginių receptorių, ir šiek tiek silpniau prie histaminerginių H1 ir alfa2 adrenerginių receptorių. Risperidonas neturi afiniteto cholinerginiams receptoriams. Būdamas stiprus D2 antagonistas, risperidonas šalina pozityviuosius šizofrenijos simptomus, bet sukelia mažesnį motorinio aktyvumo slopinimą bei silpnesnę katalepsiją nei tipiniai antipsichoziniai preparatai. Dėl serotoninerginio ir dopaminerginio antagonizmo pusiausvyros sumažėja ekstrapiramidinio nepageidaujamo poveikio tikimybė ir sustiprėja gydomasis poveikis negatyviesiems ir pozityviesiems šizofrenijos simptomams.

Farmakodinaminis poveikis

Klinikinis veiksmingumas

Šizofrenija

Trumpalaikio šizofrenijos gydymo risperidonu veiksmingumas nustatytas keturiais tyrimais, trukusiais nuo 4 iki 8 savaičių, kuriuose dalyvavo daugiau nei 2500 pacientų, kurie atitiko DSM-IV šizofrenijos kriterijus. Klinikinio 6 savaičių placebu kontroliuojamojo tyrimo, kurio metu buvo tiriamas risperidono dozės didinimas iki 10 mg paros dozės, suvartojamos per du kartus, duomenimis, risperidonas buvo veiksmingesnis už placebą, vertinant bendrąjį balą pagal trumpąją psichikos sutrikimų vertinimo skalę (angl. Brief Psychiatric Rating Scale [BPRS]). Klinikinio 8 savaičių placebu kontroliuojamojo tyrimo, kurio metu buvo tiriamos keturios pastovios risperidono dozės (2, 6, 10 ir 16 mg paros dozės, suvartojamos per du kartus), duomenimis, visose keturiose grupėse risperidonas buvo veiksmingesnis už placebą, vertinant bendrąjį balą pagal pozityviųjų ir negatyviųjų simptomų sindromo skalę (angl. Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]). Klinikinio 8 savaičių dozės palyginamojo tyrimo, kurio metu buvo palyginamos penkios pastovios risperidono dozės (1, 4, 8, 12 ir 16 mg paros dozės, suvartojamos per du kartus), 4, 8 ir 16 mg risperidono paros dozės buvo veiksmingesnės už 1 mg risperidono dozę, vertinant bendrąjį balą pagal PANSS. Klinikinio 4 savaičių dozės palyginamojo tyrimo, kurio metu buvo palyginamos dvi pastovios risperidono dozės (4 ir 8 mg vieną kartą per parą), abi risperidono dozės buvo veiksmingesnės už placebą pagal keletą PANSS rodmenų, įskaitant bendrąjį balą pagal PANSS ir atsaką (>20% bendrojo balo pagal PANSS sumažėjimas). Ilgesnių tyrimų duomenimis, ambulatoriškai besigydantys suaugę pacientai, kurie labiausiai atitiko DSM-IV šizofrenijos kriterijus ir kurių būklė gydant antipsichoziniais vaistiniais preparatais buvo stabili ne trumpiau kaip 4 savaites, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į grupes ir 1-2 atkryčio stebėjimo metus vartojo nuo 2 iki 8 mg risperidono paros dozes arba haloperidolį. Pacientams, vartojusiems risperidoną, atkrytis per šį laikotarpį pasireiškė žymiai vėliau nei vartojusiems haloperidolį.

Bipolinio sutrikimo manijos epizodai

Risperidono monoterapijos veiksmingumas, gydant ūminį manijos, susijusios su bipoliniu sutrikimu, epizodą, įrodytas trimis klinikiniais dvigubai aklu būdu atliktais placebu kontroliuojamaisiais monoterapijos tyrimais, kuriuose dalyvavo maždaug 820 pacientų, kuriems, remiantis DSM-IV, diagnozuotas bipolinis I tipo sutrikimas. Šių trijų tyrimų duomenimis, nuo 1 iki 6 mg risperidono paros dozės (dviejuose tyrimuose pradinė dozė buvo 3 mg, viename - 2 mg) buvo daug veiksmingesnės už placebą prieš tyrimą numatytos vertinamosios baigties metu, t. y. bendrojo balo pokytis pagal tik prasidėjusios manijos vertinimo skalę (angl. Young Mania Rating Scale [YMRS]) 3-čiąją gydymo savaitę. Antrinė veiksmingumo vertinamoji baigtis dažniausiai buvo tokia pat kaip ir pirminė vertinamoji baigtis. Pacientų, kurių bendrasis balas, palyginti su buvusiu prieš pradedant tyrimą, 3-čios savaitės vertinamosios baigties metu sumažėjo ≥50 % pagal YMRS, dalis procentais buvo žymiai didesnė risperidono grupėje, palyginti su placebo grupe. Viename iš trijų tyrimų buvo haloperidolio grupė ir 9 savaičių dvigubai aklu būdu atlikta palaikomojo gydymo fazė. Vaistinis preparatas buvo veiksmingas per 9 savaičių palaikomojo gydymo laikotarpį. Bendrojo balo pagal YMRS pokytis 12-tą savaitę, palyginti su buvusiu prieš pradedant tyrimą, vis dar buvo geresnis ir panašus risperidono ir haloperidolio grupėse.

Risperidono, vartojamo kartu su nuotaiką stabilizuojančiais vaistiniais preparatais, veiksmingumas gydant ūminę maniją įrodytas vienu iš dviejų 3-jų savaičių trukmės dvigubai aklu būdu atliktų tyrimų, kuriuose dalyvavo maždaug 300 pacientų, kurie pagal DSM-IV atitiko bipolinio I tipo sutrikimo kriterijus. Vieno 3-jų savaičių trukmės tyrimo duomenimis, 1-6 mg risperidono paros dozė, pradedant nuo 2 mg per parą dozės, vartojama kartu su ličiu ar valproatu prieš tyrimą numatytos vertinamosios baigties metu, t. y. bendrojo balo pokytį pagal YMRS 3-čiąją gydymo savaitę, buvo veiksmingesnė nei vien ličio ar valproato vartojimas. Antrojo 3-jų savaičių tyrimo duomenimis1-6 mg risperidono paros dozė, pradedant nuo 2 mg per parą dozės, vartojama kartu su ličiu, valproatu ar karbamazepinu, vertinant bendrojo balo sumažėjimą pagal YMRS, nebuvo veiksmingesnė už vien ličio, valproato ar karbamazepino vartojimą. Gydymo nepakankamumą šio tyrimo metu galima paaiškinti tuo, kad karbamazepinas padidino risperidono ir 9-hidroksirisperidono klirensą, dėl to atsirado mažesnės už gydomąją risperidono ir 9-hidroksirisperidono koncentracijos. Vėliau šiuos duomenis analizuojant be duomenų apie karbamazepino grupę, risperidono vartojimas kartu su ličiu ar valproatu, vertinant bendrojo balo sumažėjimą pagal YMRS, buvo veiksmingesnis už vien ličio ar valproato vartojimą.

Nuolatinis agresyvumas, pasireiškiantis pacientams, sergantiems demencija

Risperidono veiksmingumas, gydant elgesio ir psichologinius demencijos simptomus (angl. Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia [BPSD]), pavyzdžiui, tokius elgesio sutrikimus, kaip agresyvumą, ažitaciją, psichozes, aktyvumo ir afekto sutrikimus, įrodytas trimis dvigubai aklu būdu atliktais placebu kontroliuojamaisiais tyrimais, kuriuose dalyvavo 1150 senyvų vidutinio sunkumo arba sunkia demencija sergančių pacientų. Vieno tyrimo metu buvo vartojamos pastovios 0,5, 1 ir 2 mg risperidono paros dozės. Dviejuose lanksčių dozių tyrimuose risperidono grupėse buvo vartojamos atitinkamai nuo 0,5 iki 4 mg risperidono per parą ir nuo 0,5 iki 2 mg risperidono per parą dozės. Risperidonas parodė statiškai ir kliniškai reikšmingą veiksmingumą, gydant senyvų demencija sergančių pacientų agresyvumą, ir mažesnį veiksmingumą, gydant ažitaciją bei psichozę (pagal Alzheimerio liga sergančiųjų elgesio patologijos skalę (angl. Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale [BEHAVE-AD]) ir Cohen-Mansfield ažitacijos aprašą (angl. Cohen-Mansfield Agitation Inventory [CMAI]). Risperidono gydomasis poveikis nepriklausė nuo mažojo psichinės būklės tyrimo (angl. Mini-Mental State Examination [MMSE]) duomenų (taigi ir nuo demencijos sunkumo), sedacinių risperidono savybių, psichozės pasireiškimo arba jos nebuvimo, demencijos tipo (Alzheimerio, kraujagyslių ar mišri) (taip pat žr. 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Elgesio sutrikimai

Trumpalaikio specifinių elgesio sutrikimų gydymo risperidonu veiksmingumas nustatytas dviem klinikiniams dvigubai aklu būdu atliktais placebu kontroliuojamaisiais tyrimais, kuriuose dalyvavo maždaug 240 nuo 5 iki 12 metų pacientų, kuriems pagal DSM-IV diagnozuotas specifinis elgesio sutrikimas (SES) ir ribinė intelekto funkcija arba lengvas ar vidutinis protinis atsilikimas / mokymosi sutrikimas. Dviejų tyrimų duomenimis, nuo 0,02 iki 0,06 mg/kg risperidono paros dozės prieš tyrimą numatytos vertinamosios baigties metu, t. y. bendrojo balo pokytį pagal Nisonger vaikų elgesio vertinimo formos elgesio sutrikimų poskalę (angl. Conduct Problem subscale of the Nisonger-Child Behaviour Rating Form [N-CBRF]) 6-čiąją gydymo savaitę buvo žymiai veiksmingesnės už placebą.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Metabolizuojant risperidoną, atsiranda 9-hidroksirisperidonas, kurio farmakologinis poveikis panašus į risperidono (žr. ,,Metabolizmas ir eliminacija“).

Absorbcija

Visas išgertas risperidonas absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje atsiranda per 1 - 2 val. Absoliutus išgerto risperidono biologinis prieinamumas yra 70% (CV = 25%). Santykinis išgertų risperidono tablečių biologinis prieinamumas, palyginti su tirpalu, yra 94% (CV = 10%). Maistas absorbcijai reikšmingos įtakos nedaro, taigi risperidoną galima vartoti valgant ir nevalgius. Pusiausvyros apykaita daugumos pacientų organizme atsiranda per vieną parą. 9-hidroksirisperidono pusiausvyros apykaita atsiranda per 4-5 paras po dozės pavartojimo.

Pasiskirstymas

Risperidonas greitai pasiskirsto organizme. Pasiskirstymo tūris – 1 - 2 l/kg. Risperidonas plazmoje prisijungia prie albuminų ir alfa1 rūgšties glikoproteinų. Prie plazmos baltymų prisijungia 90 % risperidono ir 77% 9-hidroksirisperidono.

Metabolizmas ir eliminacija 

Risperidonas metabolizuojamas, veikiant CYP 2D6, ir susidaro 9-hidroksirisperidonas, kurio farmakologinis poveikis panašus į risperidono. Risperidonas ir 9-hidroksirisperidonas yra veiklioji antipsichozinį poveikį daranti frakcija. Yra genetinis CYP 2D6 polimorfizmas. Asmenų, kurių CYP 2D6 metabolizuoja stipriai, organizme risperidonas greitai verčiamas 9-hidroksirisperidonu, o kurių CYP 2D6 metabolizuoja silpnai, daug lėčiau. Asmenų, kurių CYP 2D6 metabolizuoja stipriai, organizme risperidono koncentracijos būna mažesnės, o 9-hidroksirisperidono didesnės, nei asmenų, kurių CYP 2D6 metabolizuoja silpnai, vis dėlto vartojant vienkartinę ar kartotines dozes, risperidono ir 9-hidroksirisperidono farmakokinetika sumuojasi (t. y. veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos) ir būna panaši į asmenų, kurių organizme CYP 2D6 metabolizuoja silpnai.

Kitas risperidono metabolizmo būdas yra N-dealkilinimas. Tyrimai in vitro su žmogaus kepenų mikrosomomis parodė, kad kliniškai reikšmingos risperidono koncentracijos reikšmingai neslopina vaistinių preparatų, kurie metabolizuojami veikiant citochromo P450 izofermentams, įskaitant CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4, ir CYP 3A5, metabolizmo. Praėjus vienai savaitei po pavartojimo, 70% dozės pašalinama su šlapimu ir 14% su išmatomis. Su šlapimu 35-45 % dozės šalinama risperidono ir 9-hidroksirisperidono pavidalu. Kitą dalį sudaro neveiklūs metabolitai. Išgerto risperidono pusinis eliminacijos periodas iš psichoze sergančių asmenų organizmo trunka maždaug 3 valandas. 9-hidroksirisperidono ir veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos pusinis eliminacijos periodas yra 24 valandos.

Tiesinis/netiesinis pobūdis

Vartojant gydomąsias dozes, risperidono koncentracija plazmoje proporcinga terapinei dozei.

Senyvi pacientai ir sergantys kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimu

Vienkartinės dozės tyrimai parodė vidutiniškai 43% didesnę veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos koncentraciją plazmoje, 38% ilgesnį pusinį periodą ir 30 % mažesnį antipsichozinį poveikį darančios frakcijos klirensą iš senyvų žmonių organizmo. Veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos koncentracija inkstų nepakankamumu sergančių ligonių plazmoje buvo didesnė ir veikliosios antipsichozinį poveikį darančios frakcijos klirensas iš tokių ligonių organizmo buvo mažesnis vidutiniškai 60%. Ligonių, sergančių kepenų nepakankamumu, kraujo plazmoje risperidono koncentracija buvo normali, bet vidutinė laisvos risperidono frakcijos koncentracija plazmoje padidėjo maždaug 35%.

Vaikų populiacija

Risperidono, 9-hidroksirisperidono ir antipsichozinį poveikį darančios frakcijos farmakokinetika vaikų organizme panaši į suaugusiųjų.

Lytis, rasė ir rūkymas

Populiacijos farmakokinetikos analizė lyties, rasės ir rūkymo įtakos risperidono ir antipsichozinį poveikį darančios frakcijos farmakokinetikai neparodė.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinio ir poūmio toksinio poveikio tyrimų, kurių metu dozavimas pradėtas lytiškai nesubrendusioms žiurkėms ir šunims, duomenimis, pasireiškė nuo dozės priklausomas poveikis patinų ir patelių lytiniams organams ir pieno liaukoms. Toks risperidono poveikis buvo susijęs su prolaktino koncentracijos serume padidėjimu, kurį sukėlė dopamino D2 receptorių blokada. Be to, audinių kultūrų tyrimai parodė, kad prolaktinas gali skatinti žmogaus krūties audinio ląstelių augimą. Risperidonas teratogeninio poveikio žiurkėms ir triušiams nesukėlė. Risperidono poveikio reprodukcijai tyrimai su žiurkėmis parodė nepageidaujamą poveikį poravimosi elgsenai, atsivestų jauniklių svoriui ir palikuonių išgyvenamumui. Risperidono injekavimas žiurkėms į gimdą susijęs su pažinimo sutrikimais suaugus. Kiti dopamino antagonistai, vartojami gyvūnams veisimosi laikotarpiu, darė nepalankų poveikį palikuonių mokymuisi ir motoriniam vystymuisi. Toksiškumo tyrimais su žiurkių jaunikliais nustatytas didesnis jų žuvimas ir fizinio vystymosi sulėtėjimas. Šunų jauniklių 40 savaičių trukmės tyrimu nustatyta vėluojanti jų lytinė branda. Vertinant pagal AUC, šunų ilgųjų kaulų augimas nesutriko esant 3,5 karto didesnei ekspozicijai palyginti su maksimalia žmonių paauglių (1,5 mg/per parą) ekspozicija; kai ekspozicija viršijo žmonių paauglių ekspoziciją 15 kartų, šunų jaunikliams pasireiškė poveikis ilgiesiems kaulams ir lytinei brandai.

Išsamių genotoksinio poveikio tyrimų duomenimis, risperidonas genotoksinio poveikio nedaro. Geriamojo risperidono kancerogeninio poveikio tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis duomenimis, padaugėjo posmegeninės liaukos adenomų (pelėms), endokrininių kasos adenomų (žiurkėms) bei pieno liaukos adenomų (abiejų rūšių gyvūnams). Šie navikai galėjo būti susiję su ilgalaikiu dopamino D2 receptorių antagonizmu ir hiperprolaktinemija. Šių navikų atsiradimo graužikams reikšmė žmogui nežinoma. Tyrimai in vitro ir in vivo su gyvūnų modeliais parodė, kad didelės risperidono dozės gali ilginti QT intervalą, o tai susiję su teorine Torsades de pointes pasireiškimo rizika pacientui.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės branduolys

Laktozė monohidratas

Natrio laurilsulfatas

Mikrokristalinė celiuliozė

Kukurūzų krakmolas

Magnio stearatas (E470b)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas (E551)

Tabletės plėvelė

3 mg:

Iš dalies hidrolizuotas polivinilo alkoholis

Makrogolis 3350

Titano dioksidas (E171)

Talkas

Chinolino geltonojo aliuminio kraplakas (E104)

Saulėlydžio geltonojo FCF aliuminio kraplakas (E110)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas 

Lizdinė plokštelė: 3 metai.

Tablečių talpyklė: 3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30° C temperatūroje.

Lizdinę plokštelę laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Laikyti tablečių talpyklėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Skaidri PVC/PE/PCTFE/aliuminio lizdinė plokštelė ir balta DTPE tablečių talpyklė su polipropileno užsukamuoju dangteliu.

Aleptolan 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tabletės:

Lizdinė plokštelė po 6, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60 arba 100 (5x20) tablečių

Tablečių talpyklė, kurioje yra 50, 100 arba 250 tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti 

Specialių reikalavimų nėra.