Epirubicin Accord

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Epirubicin Accord 2 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Viename mililitre tirpalo yra 2 mg epirubicino hidrochlorido.

Viename 5 ml flakone yra 10 mg epirubicino hidrochlorido.

Viename 10 ml flakone yra 20 mg epirubicino hidrochlorido.

Viename 25 ml flakone yra 50 mg epirubicino hidrochlorido.

Viename 50 ml buteliuke yra 100 mg epirubicino hidrochlorido.

Viename 100 ml flakone yra 200 mg epirubicino hidrochlorido.

Pagalbinė medžiaga: sudėtyje yra 3,54 mg/ml (0,154 mmol) natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Injekcinis/infuzinis tirpalas

Skaidrus raudonos spalvos tirpalas.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Epirubicinu gydomi įvairūs navikai, įskaitant:

• krūties karcinomą;
• skrandžio vėžį.

Į šlapimo pūslę vartojamas epirubicinas palankiai veikia gydant:

• spenelinę šlapimo pūslės pereinamųjų ląstelių karcinomą;
• šlapimo pūslės karcinomą in situ;
• paviršinės šlapimo pūslės karcinomos atsinaujinimo profilaktika po transuretrinės rezekcijos.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Epirubicin Accord turi būti vartojamas tik į veną arba į šlapimo pūslę.

Duomenų apie saugumą ir veiksmingumą gydant vaikus nepakanka.

Vartojimas į veną

Epirubicin Accord rekomenduojama sušvirkšti per infuzijų vamzdelį, per kurį laisvai infuzuojamas fiziologinis tirpalas, įsitikinus, kad adata tinkamai įdurta į veną. Reikia elgtis atsargiai, kad vaistinio preparato nesušvirkšti į šalia venos esančius audinius (žr. 4.4 skyrių). Jeigu vaistinio preparato sušvirkščiama į šalia venos esančius audinius, vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Įprasta dozė

Jeigu vartojamas vienas epirubicino hidrochloridas, suaugusiesiems rekomenduojama vartoti 60‑90 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę. Epirubicino hidrochloridą rekomenduojama sušvirkšti į veną per 3‑5 minutes. Vaistinio preparato dozę pakartotinai švirkšti kas 21 parą, atsižvelgiant į ligonio kraujo ir kaulų čiulpų būklę.

Jeigu atsiranda toksinio poveikio požymių, įskaitant sunkią neutropeniją ar neutropeninį karščiavimą ir trombocitopeniją (kurie gali išlikti iki 21 paros), gali prireikti keisti dozę arba atidėti kitos dozės vartojimą.

Didelė dozė

Gydant plaučių vėžį vien epirubicinu, didelės dozės vartojimo metodai:

• anksčiau negydytas smulkialąstelinis plaučių vėžys: kas trys savaitės pirmą parą į veną vartoti 120 mg/m² kūno paviršiaus dozę.               
• Jeigu gydoma didele vaistinio preparato doze, epirubiciną galima sušvirkšti boliusu per 3‑5 minutes arba infuzuoti per 30 minučių.

Krūties vėžys

Pagalbiniam ankstyvojo krūties vėžio, kai nustatyta, kad limfmazgiai pažeisti, gydymui kas 3‑4 savaites rekomenduojama vartoti nuo 100 mg/m² (viena dozė pirmą parą) iki 120 mg/m² (padalyti į dvi dalis ir vartoti vieną dozę pirmą, kitą dozę aštuntą parą) kūno paviršiaus ploto epirubicino hidrochlorido dozę į veną kartu su ciklofosfamidu ir 5‑fluorouracilu į veną bei tamoksifenu per burną.

Ligoniams, kuriems po anksčiau taikytos chemoterapijos ar spindulinio gydymo, dėl amžiaus arba metastazių kaulų čiulpuose kaulų čiulpų funkcija yra sutrikusi, rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (60‑75 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant įprastinį gydymą, ar 105‑120 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę, taikant gydymą didele doze). Visą ciklo dozę galima padalyti į lygias dalis ir suvartoti per 2‑3 paras iš eilės.

Taikant monoterapiją ar įvairių navikų kombinuotą gydymą, vartojamos nurodytos epirubicino dozės:

^a Dozė paprastai vartojama pirmą, antrą ir trečią parą kas 21 parą.

Kombinuotas gydymas

Epirubicino hidrochloridą vartojant kartu su kitais citotoksiniais preparatais, dozę reikia atitinkamai sumažinti. Dažniausiai vartojamos dozės nurodytos lentelėje anksčiau. Nustatant didžiausią kumuliacinę epirubicino dozę (dažniausiai 720 – 1000 mg/m²), reikia atsižvelgti į kartu vartojamus kitus citotoksinį poveikį galinčius daryti vaistinius preparatus.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Daugiausia epirubicino eliminuojama per kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą. Ligoniams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia sumažinti, atsižvelgiant į bilirubino koncentraciją serume kaip nurodyta:

^*AST - aspartato aminotransferazė

Inkstų funkcijos sutrikimas

Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimo atveju dozės mažinti nereikia, nes tik maža dalis epirubicino šalinama pro inkstus. Pacientams, kurių kraujo serume kreatinino koncentracija yra > 450µmol/l , turi būti skiriamos mažesnės pradinės dozės.

Vartojimas į šlapimo pūslę

Gydant paviršinį šlapimo pūslės vėžį arba karcinomą in situ, epirubiciną galima vartoti į šlapimo pūslę. Vartoti į šlapimo pūslę negalima, gydant invazinius navikus, peraugusius šlapimo pūslės sienelę. Tokiu atveju geriau tinka sisteminis arba operacinis gydymas (žr. 4.3 skyrių). Epirubicino vartojimas į šlapimo pūslę yra veiksminga paviršinių navikų atsinaujinimo po transuretrinės rezekcijos profilaktikos priemonė.

Rekomenduojamos šios paviršinio šlapimo pūslės vėžio gydymo schemos, taikant toliau esančioje lentelėje nurodytus praskiedimus:

8 savaites vieną kartą per savaitę instiliuojama 50 mg/50 ml (praskiesti fiziologiniu tirpalu ar distiliuotu steriliu vandeniu) dozė.

Jeigu pasireiškia lokalus toksinis poveikis, dozę rekomenduojama sumažinti iki 30 mg/50 ml.

Karcinoma in situ: ne daugiau kaip 80 mg/50 ml (atsižvelgiant į tai, kaip ligonis toleruoja gydymą).

Profilaktika: 4 savaites vieną kartą per savaitę instiliuojama 50 mg/50 ml dozė, vėliau ta pati dozė 11 mėnesių vartojama vieną kartą per mėnesį.

Į šlapimo pūslę instiliuojamo tirpalo praskiedimų lentelė

Tirpalą laikyti šlapimo pūslėje 1‑2 valandas. Kad šlapimas nepraskiestų vaistinio preparato, reikia nurodyti ligoniui, kad 12 valandų prieš procedūrą negertų jokių skysčių. Pacientas instiliacijos metu retkarčiais turi apsiversti ir nepasišlapinti iki instiliacijos pabaigos.

4.3 Kontraindikacijos

Epirubicin Accord vartojimo kontraindikacijos:

• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai, kitiems antraciklinams ar antracenedionams.
• Laktacija.

Leidimas į veną:

• Pacientams, kuriems nuolat slopinama kaulų čiulpų funkcija.

• Pacientams, kuriems yra žymus kaulų čiulpų slopinimas dėl ankstesnio gydymo priešvėžiniais vaistiniais preparatais, tarpuplaučio širdiplėvės srities spindulinio gydymo ir (ar) gydymo kardiotoksinį poveikį galinčiais daryti vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių).

• Pacientams gydytiems didžiausiomis kumuliacinėmis epirubicino ir/ar kitų antraciklinų (pavyzdžiui, doksorubicino ar daunorubicino) ir antracenodionų dozėmis (žr. 4.4 skyrių).

• Pacientams, kuriems šiuo metu arba anksčiau pasireiškė širdies funkcijos sutrikimas ir miokardo infarktas.

• Pacientams, kuriems yra ūminės sisteminės infekcijos.

• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

• Sunki aritmija.

• Nestabili krūtinės angina.

• Kardiomiopatija.

Epirubicin Accord vartojimo į šlapimo pūslę kontraindikacijos:

• Šlapimo takų infekcijos.

• Invaziniai navikai, peraugę šlapimo pūslės sienelę.

• Kateterizavimo sunkumai.

• Šlapimo pūslės uždegimas.

• Hematurija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Bendrieji nurodymai

Epirubicin Accord galima vartoti tik prižiūrint gydytojui specialistui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais patirties. Turi būti lengvai prieinama dėl ligos ir dėl kaulų čiulpų slopinimo atsiradusių komplikacijų diagnozavimo bei gydymo įranga, ypač jeigu gydoma didelėmis epirubicino dozėmis.

Prieš pradedant gydymą epirubicinu, pacientai turi būti pasveikę nuo ankstesnio citotoksinio gydymo sukelto ūmaus toksinio poveikio (tokio, kaip stomatitas, neutropenija, trombocitopenija ir generalizuota infekcija).

Nors gydymo didelėmis epirubicino dozėmis (pvz., ≥90 mg/m² kūno paviršiaus kas 3–4 savaites) ir standartinėmis dozėmis (<90 mg/m² kūno paviršiaus kas 3–4 savaites) sukelti nepageidaujami reiškiniai paprastai yra panašūs, neutropenija ir stomatitas/mukozitas gali būti sunkesni. Gydant didelėmis epirubicino dozėmis būtina ypatinga priežiūra dėl galimų klinikinių komplikacijų, susijusių su stipriu kaulų čiulpų funkcijos slopinimu.

Širdies funkcija. Gydymas antaciklinais gali sukelti kardiotoksinį poveikį, kuris gali pasireikšti ankstyvaisiais (t. y. ūminiais) ar vėlyvaisiais (t. y. uždelstais) reiškiniais.

Ankstyvieji (t. y. ūminiai) reiškiniai. Ankstyvasis epirubicino kardiotoksinis poveikis daugiausia pasireiškia sinusine tachikardija ir (arba) pakitimais elektrokardiogramoje (EKG), tokiais, kaip nespecifiniai ST-T bangos pokyčiai. Be to, gauta pranešimų apie tachiaritmijas, įskaitant priešlaikinį skilvelių susitraukimą, skilvelinę tachikardiją ir bradikardiją, taip pat apie atrioventrikulinę bei Hiso pluošto kojyčių blokadą. Šis poveikis dažniausiai neleidžia prognozuoti, ar išsivystys vėlyvasis kardiotoksinis poveikis, retai būna kliniškai reikšmingas ir paprastai dėl jo nutraukti gydymą epirubicinu nereikia.

Vėlyvieji (t. y. uždelsti) reiškiniai. Uždelstas kardiotoksinis poveikis paprastai pasireiškia gydymo epirubicinu kurso pabaigoje ar per 2–3 mėnesius baigus gydymą, bet gauta pranešimų ir apie vėlesnius reiškinius (pasireiškusius po kelių mėnesių ar metų po gydymo). Uždelsta kardiomiopatija pasireiškia kairiojo skilvelio išstūmimo frakcijos (KSIF) sumažėjimu ir/ar stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymiais ir simptomais, tokiais, kaip dusulys, plaučių edema, galūnių edema, kardiomegalija ir hepatomegalija, oligurija, ascitas, skysčio susikaupimas pleuroje ir galopo ritmas. Gyvybei pavojingas SŠN yra sunkiausia antraciklinų sukeltos kardiomiopatijos forma ir parodo kumuliacinę dozę ribojantį preparato toksinį poveikį.

SŠN atsiradimo rizika greitai didėja didėjant bendrai kaupiamajai epirubicino dozei, viršijančiai 900 mg/m². Šios kaupiamosios dozės turėtų būti viršijamos tik ypač atsargiai (žr. 5.1 skyrių).

Širdies funkciją reikia įvertinti prieš pradedant gydyti pacientus epirubicinu ir stebėti ją gydymo metu, kad būtų kuo mažesnė sunkaus širdies sutrikimo rizika. Riziką galima sumažinti reguliariai stebint KSIF gydymo kurso metu ir staigiai nutraukiant epirubicino vartojimą, pasireiškus pirmiesiems funkcijos sutrikimo požymiams. Tinkami kiekybiniai metodai pakartotiniam širdies funkcijos vertinimui (KSIF įvertinimui) yra radionuklidinė angiografija (MUGA skenavimas) arba echokardiografija (ECHO). Įvertinant pradinę širdies būklę, rekomenduojama užrašyti EKG ir atlikti arba MUGA skenavimą, arba ECHO, ypač pacientams, kurie turi kardiotoksinio poveikio sustiprėjimo rizikos veiksnių. Reikia kartotinai vertinti KSIF atliekant MUGA skenavimą arba ECHO, ypač vartojant didesnes, kaupiamąsias antraciklino dozes. Stebėjimo metu turi būti naudojamas tas pats vertinimo metodas.

Atsižvelgiant į kardiomiopatijos riziką, bendrą epirubicino 900 mg/m² kūno paviršiaus dozę galima viršyti tik labai atsargiai.

Kardiotoksinio poveikio rizikos veiksniai yra aktyvi ar latentinė širdies ir kraujagyslių liga, anksčiau taikytas ar kartu taikomas tarpusienio/ širdiplėvės srities spindulinis gydymas, ankstesnis gydymas kitais antraciklinais ar antracenedionais, ir kartu vartojami kiti vaistai, kurie gali slopinti širdies kontrakcinę funkciją ar kurie pasižymi kardiotoksiniu poveikiu (pvz., trastuzumabas) (žr. 4.5 skyrių).

Pacientų, kurie vartoja didelę bendrą epirubicino dozę, ir tokių, kuriems yra rizikos veiksnių, širdies funkciją būtina sekti ypač atidžiai. Vis dėlto toksinis epirubicino poveikis širdžiai gali pasireikšti ir mažesnių kumuliacinių dozių nepriklausomai nuo to, yra toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksnių, ar jų nėra. Tikėtina, kad toksinis epirubicino ir kitų antraciklinų ar antracenedionų poveikis yra adityvus.

Toksinis poveikis kraujodarai. Epirubicinas, kaip ir kiti citotoksiniai preparatai, gali sukelti kaulų čiulpų slopinimą. Prieš pradedant gydymą ir kiekvieno gydymo ciklo metu reikia įvertinti raudonųjų kraujo kūnelių, baltųjų kraujo kūnelių, neutrofilų ir trombocitų kiekį. Vyraujantis epirubicino toksinis poveikis kraujodarai ir dažniausiai ūmus dozę ribojantis toksinis šio vaistinio preparato poveikis yra nuo dozės priklausoma grįžtama leukopenija ir/ar granulocitopenija (neutropenija). Leukopenija ir neutropenija paprastai būna sunkesnės gydant didelėmis dozėmis, mažiausias šių ląstelių kiekis paprastai nustatomas nuo 10-tos iki 14-tos paros po vaisto skyrimo dienos. Šis požymis paprastai būna laikinas – daugumoje atvejų leukocitų /neutrofilų kiekis iki 21-os paros normalizuojasi. Be to, gali pasireikšti trombocitopenija ir anemija. Sunkaus kaulų čiulpų slopinimo klinikinės pasekmės yra karščiavimas, infekcija, sepsis/ septicemija, sepsinis šokas, kraujavimas, audinių hipoksija ar mirtis.

Antrinė leukemija. Gauta pranešimų apie antrinę leukemiją (su arba be priešleukeminės fazės) pacientams, gydytiems antraciklinais, įskaitant epirubiciną. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu minėtų vaistinių preparatų buvo vartojama kartu su DNR pažeidžiančiais preparatais nuo vėžio, jeigu kartu buvo taikomas spindulinis gydymas, pacientas prieš tai buvo intensyviai gydomas citotoksiniais vaistiniais preparatais arba buvo greitai didinamos antraciklinų dozės. Šios leukemijos gali pasireikšti po 1‑3 metų latentinio periodo (žr. 5.1 skyrių).

Virškinimo traktas. Epirubicinas sukelia vėmimą. Mukozitas/stomatitas dažniausiai pasireiškia netrukus po gydymo pradžios ir, jeigu yra sunkus, per kelias paras gali progresuoti iki gleivinės išopėjimo. Nuo šio nepageidaujamo reiškinio dauguma pacientų pasveiksta iki trečios gydymo savaitės.

Kepenų funkcija. Daugiausia epirubicino eliminuojama per kepenis ir tulžies sistemą. Prieš pradedant gydymą ir gydymo epirubicinu metu reikia matuoti bendrąją bilirubino koncentraciją serume ir AST aktyvumą. Gali sulėtėti vaistinio preparato klirensas iš pacientų, kuriems yra padidėjusi bilirubino koncentracija arba suaktyvėjusios AST, organizmo ir padidėti bendrasis toksiškumas. Tokiems pacientams rekomenduojama skirti mažesnes dozes (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems yra sunkus kepenų pažeidimas, epirubicino turi nevartoti (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcija. Prieš gydymą ir jo metu turi būti matuojamas kreatinino kiekis kraujo serume. Pacientams, kurių kraujo serume kreatinino yra daugiau negu 5 mg/dL, būtina pakeisti dozavimą (žr. 4.2 skyrių).

Poveikis injekcijos vietoje. Jeigu vaistinis preparatas švirkščiamas į smulkią kraujagyslę arba pakartotinai į tą pačią veną, gali pasireikšti venos sklerozė. Rekomenduojamų vartojimo procedūrų laikymasis gali sumažinti iki minimumo flebito ar tromboflebito sušvirkštimo vietoje riziką (žr. 4.2 skyrių).

Ekstravazacija. Epirubicino ekstravazacija švirkštimo į veną metu gali sukelti lokalų skausmą, sunkų audinių pažeidimą (pūslių atsiradimą, sunkų celiulitą) ir nekrozę. Jeigu leidžiant epirubiciną į veną atsiranda ekstravazacijos požymių ar simptomų, vaisto infuziją reikia nedelsiant nutraukti. Pacientui skausmą galima palengvinti atšaldant pažeistą zoną ir laikant ją šaltai 24 valandas. Pacientą reikia atidžiai stebėti tolesnio periodo metu, kadangi nekrozė gali pasireikšti po ekstravazacijos praėjus kelioms savaitėms. Tikslinga pasikonsultuoti su plastikos chirurgu dėl galimos ekscizijos.

Kita. Vartojant epirubiciną, kaip ir vartojant kitus citotoksinius vaistinius preparatus, pasireiškė tromboflebitas ir tromboembolijos reiškiniai, įskaitant plaučių emboliją (kai kurie atvejai buvo mirtini).

Naviko lizės ( irimo) sindromas. Dėl ekstensyvaus purinų katabolizmo, kurį nulemia vaisto sukeltas greitas navikinių ląstelių irimas (naviko lizės sindromas), vartojant epirubiciną gali pasireikšti hiperurikemija. Pradėjus gydymą, reikia matuoti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino kiekį kraujyje. Hidratacija, šlapimo šarminimas ir hiperurikemijos profilaktika alopurinoliu gali sumažinti iki minimumo galimas naviko lizės sindromo komplikacijas.

Imunosupresinis poveikis/imlumo infekcinėms ligoms padidėjimas. Pacientams, kurių imuninė sistema slopinama chemopreparatais, įskaitant epirubiciną, pavartojus gyvų ar gyvų susilpnintų vakcinų, gali pasireikšti sunki ar mirtina infekcinė liga (žr. 4.5 skyrių).

Reprodukcinė sistema. Epirubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Epirubicinu gydomi vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Pacientams, kurie po gydymo pageidauja turėti vaikų, reikia patarti, jeigu aktualu ir įmanoma, kreiptis genetinės konsultacijos.

Papildomi įspėjimai ir atsargumo priemonės dėl kitų vartojimo būdų

Vartojimas į šlapimo pūslę. Epirubicino vartojimas į šlapimo pūslę gali sukelti cheminio cistito simptomus (pvz., skausmingą šlapinimąsi, gausų šlapinimąsi, šlapinimąsi nakties metu, spazminį šlapinimąsi, šlapinimąsi su krauju, diskomfortą šlapimo pūslės srityje, šlapimo pūslės sienelės nekrozę) ir šlapimo pūslės susitraukimą. Ypatingas dėmesys yra reikalingas kateterizavimo problemoms (pvz., dėl masyvių navikų šlapimo pūslėje atsiradus šlaplės obstrukcijai).

Vartojimas į arteriją. Epirubicino vartojimas į arteriją (transkateterinė arterinė embolizacija taikant lokalų ar regioninį pirminio kepenų ląstelių vėžio ar kepenų metastazių gydymą) gali sukelti (kartu su sisteminiu toksiniu poveikiu, kuris kokybiškai yra panašus į toksinį poveikį, stebimą po epirubicino vartojimo į veną) vietinius ar regioninius reiškinius, įskaitant skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opas (tikriausiai dėl vaisto refliukso į skrandžio arteriją) ir tulžies latako susiaurėjimą dėl vaisto sukelto sklerozinio cholangito. Šis vartojimo būdas gali sukelti išplitusią perfuzuojamų audinių nekrozę.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Epirubicinas daugiausia vartojamas kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio. Gali pasireikšti adityvus toksinis poveikis, ypač kaulų čiulpams/kraujodarai ir virškinimo traktui (žr. 4.4 skyrių). Vartojant epirubicino kombinuotosios chemoterapijos metu kartu su kitais vaistais, kurie gali sukelti toksinį poveikį širdžiai, taip pat kartu su kitomis širdį veikiančiomis medžiagomis (pvz., kalcio kanalų blokatoriais), viso gydymo kurso metu reikia sekti širdies veiklą.

Epirubiciną ekstensyviai metabolizuoja kepenys. Kartu taikomo gydymo sukelti kepenų veiklos pokyčiai gali daryti įtaką epirubicino metabolizmui, farmakokinetikai, terapiniam veiksmingumui ir/ar toksiniam poveikiui (žr. 4.4 skyrių Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės).

Antraciklinų, įskaitant epirubiciną, nereikėtų vartoti kartu su kitais preparatais, pasižyminčiais kardiotoksiniu poveikiu, nebent yra atidžiai sekama paciento širdies funkcija. Po gydymo kitais kardiotoksiniais preparatais, ypač tokiais, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas, pvz., trastuzumabu, nutraukimo, antraciklinus vartojantiems pacientams taip pat gali būti didesnė kardiotoksinio poveikio atsiradimo rizika. Trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 28,5 paros, šis vaistas kraujotakoje gali išlikti iki 24 savaičių. Todėl gydytojas, jei įmanoma, po trastuzumabo nutraukimo iki 24 savaičių turi vengti skirti gydymą antraciklinų pagrindu. Jeigu nepasibaigus šiam laikotarpiui vartojama antraciklinų, rekomenduojama atidžiai sekti širdies veiklą.

Epirubiciną vartojančius pacientus skiepyti gyva vakcina reikia vengti. Skiepyti negyvomis arba gyvomis susilpnintomis vakcinomis galima, tačiau atsakas į tokias vakcinas gali būti silpnesnis.

400 mg cimetidino dozės du kartus per parą vartojimas prieš 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto epirubicino dozės vartojimą kas 3 savaites lėmė epirubicino AUC sumažėjimą 50 % ir epirubicinolio AUC padidėjimą 41 % (šio padidėjimo p < 0,05). 7-deoksi-doksorubicinolio aglikono AUC ir kepenų kraujotaka nesumažėjo, taigi šių duomenų negalima paaiškinti citochromo P-450 aktyvumo sumažėjimu. Epirubicinas vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais gali papildomai sukelti toksinį poveikį kaulų čiulpams.

Paklitakselis, suleistas prieš epirubiciną, gali padidinti nepakitusio epirubicino ir jo metabolitų koncentraciją kraujo plazmoje, tačiau pastarieji dariniai yra nei toksiški, nei aktyvūs. Kartu vartojamas paklitakselis ar docetakselis nedarė įtakos epirubicino farmakokinetikai, kai epirubicinas buvo skirtas prieš taksanus.

Šį derinį taikyti galima, jeigu abi medžiagos vartojamos skirtingu laiku. Tarp epirubicino ir paklitakselio infuzijos turi būti ne trumpesnė kaip 24 val. pertrauka.

Deksverapamilis gali veikti epirubicino farmakokinetiką bei sustiprinti kaulų čiulpų slopinimą.

Vienas tyrimas parodė, kad iš karto po epirubicino pavartotas docetakselis gali didinti epirubicino metabolitų koncentraciją plazmoje.

Chininas gali greitinti pradinį epirubicino pasiskirstymą iš kraujo į audinius, bei keisti epirubicino poveikį eritrocitams.

Vartojant kartu interferoną α₂b, gali sumažėti ir epirubicino galutinis pusinis periodas, ir bendrasis klirensas.

Reikia prisiminti, kad vartojami arba anksčiau vartoti vaistiniai preparatai, kurie slopina kaulų čiulpus (pvz.: citostatiniai vaistiniai preparatai, sulfonamidai, chloramfenikolis, difenilhidantoinas, amidopirino dariniai, antiretrovirusiniai vaistiniai preparatai) gali sutrikti kraujo gamyba.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingumo funkcijos sutrikimas

Epirubicinas gali sukelti chromosomų pažeidimą žmogaus spermatozoiduose. Šiuo vaistu gydomi vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą ir, jei tinkama bei įmanoma, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gydymas epirubicinu gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą.

Epirubicinas gali sukelti amenorėją ar priešlaikinę menopauzę moterims premenopauzėje.

Nėštumas

Tyrimų su gyvūnais rezultatai rodo, jog epirubicinas gali pažeisti vaisių, jei jis skiriamas nėščioms moterims. Jeigu epirubicino vartojama nėštumo metu, ypač pirmą nėštumo trimestrą, ar jeigu šiuo vaistu gydoma moteris tampa nėščia, pacientė turi būti informuota apie galimą riziką vaisiui.

Nėščiųjų moterų klinikinių tyrimų neatlikta. Epirubiciną nėštumo metu galima vartoti tik jeigu potenciali nauda pateisina galimą riziką vaisiui.

Žindymas

Ar epirubicinas išsiskiria su žindyvės pienu, nežinoma. Kadangi daugelis vaistų, įskaitant kitus antraciklinus, išsiskiria su žindyvės pienu, dėl sunkių šalutinių reakcijų, sukeltų epirubicino, galimybės žindomam kūdikiui, prieš pradedant vartoti šį vaistą moteris turi nutraukti žindymą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pranešimų apie nepageidaujamus reiškinius, kurie nepalankiai veiktų gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus, negauta. Epirubicinas gali sukelti pykinimą ir vėmimą, kurie laikinai gali sutrikdyti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Daugiau negu 10% gydytų pacientų gali tikėtis, jog atsiras nepageidaujamų reiškinių. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kaulų čiulpų slopinimas, nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui, apetito nebuvimas, nuplikimas ir infekcija.

Infekcijos ir infestacijos

Dažni: infekcijos.

Dažnis nežinomas: plaučių uždegimas, sepsis, sepsinis šokas gali pasireikšti dėl kaulų čiulpų slopinimo.

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai)

Reti: ūminė limfoleukemija, ūminė mieloleukemija. Antrinė ūmi leukemija tiek su priešleukemine faze, tiek be jos pacientams, gydytiems epirubicinu ir kartu DNR pažeidžiančiais preparatais nuo vėžio. Latentinis tokių leukemijų periodas yra trumpas (1–3 metai).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Labai dažni: kaulų čiulpų funkcijos slopinimas* (leukopenija, granulocitopenija ir neutropenija, anemija ir febrilinė neutropenija) .

Nedažni: trombocitopenija.

Dažnis nežinomas: hemoragija ir audinių hipoksija dėl kaulų čiulpų funkcijos slopinimo.

*Daug negydytų ligonių, kuriems buvo diagnozuota įvairių solidinių auglių, saugiai vartojo dideles epirubicino dozes. Jiems atsirado tų pačių nepageidaujamų reiškinių, kaip ir vartojant įprastas vaistinio preparato dozes, išskyrus daugumai pacientų pasireiškusią laikiną sunkią neutropeniją (< 500 neutrofilų/mm³ < 7 paras). Tik keliems ligoniams, kurie buvo gydomi didelėmis dozėmis, dėl sunkių infekcijos komplikacijų prireikė taikyti palaikomąjį gydymą ligoninėje.

Imuninės sistemos sutrikimai

Reti: anafilaksija.

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: anoreksija, dehidracija.

Reti: hiperurikemija (dėl greito vėžio ląstelių suirimo) (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai

Reti: svaigulys.

Akių sutrikimai

Dažnis nežinomas: konjunktyvitas, keratitas.

Širdies sutrikimai

Reti: toksinis poveikis širdžiai (pvz., pakitimai EKG, tachikardija, aritmija, kardiomiopatija, stazinis širdies nepakankamumas (dusulys, edema, hepatomegalija, ascitas, plaučių edema, skysčio susikaupimas pleuros ertmėje, galopo ritmas), skilvelinė tachikardija, bradikardija, AV blokada, Hiso pluošto kojyčių blokada (žr. 4.4 skyrių).

Kraujagyslių sutrikimai

Dažni: karščio pylimas.

Nedažni: flebitas, tromboflebitas.

Dažnis nežinomas: šokas, atsitiktiniai tromboemboliniai reiškiniai (įskaitant plaučių emboliją, kuri pavieniais atvejais buvo mirtina).

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažni: per 5–10 parų po gydymo pradžios gali pasireikšti mukozitas, paprastai pasireiškiantis stomatitu: skausmingomis erozijomis, išopėjimais ir kraujavimu iš liežuvio šonų arba po liežuviu esančios gleivinės, ezofagitas, vėmimas, viduriavimas, pykinimas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni: alopecija.

Reti: dilgėlinė.

Dažnis nežinomas: lokalus toksinis poveikis, išbėrimas, niežulys, odos pokyčiai, eritema, raudonis, nagų ir odos pokyčiai (hiperpigmentacija), jautrumas šviesai, padidėjęs anksčiau švitintos odos jautrumas (atgaminamoji radiacijos reakcija).

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Labai dažni: raudonos spalvos šlapimas 1–2 paras po vartojimo.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Reti: amenorėja, azoospermija.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Dažni: infuzijos vietos paraudimas. Flebosklerozė. Skausmas injekcijos vietoje ir audinių nekrozė (atsistiktinio suleidimo šalia venos atveju).

Reti: karščiavimas, šalčio krėtimas, hiperpireksija, bendrasis negalavimas, astenija, silpnumas.

Tyrimai

Reti: transaminazių aktyvumo padidėjimas.

Dažnis nežinomas: asimptomiškas kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcijos sumažėjimas.

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Dažni: po vaisto vartojimo į šlapimo pūslę buvo pastebėta cheminio cistito, kuris kartais būdavo hemoraginis, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Vartojimas į šlapimo pūslę

Kadangi po vaisto instiliavimo į šlapimo pūslę absorbuojamas tik mažas veiklosios medžiagos kiekis, sunkios siteminės reakcijos, taip pat ir alerginės reakcijos, pasireiškia retai. Dažniausiai gauta pranešimų apie lokalias reakcijas, tokias, kaip deginimo pojūtis ir padažnėjęs šlapinimasis (polakisurija). Yra buvę bakterinio ar cheminio cistito atvejų (žr. 4.4 skyrių). Šios nepageidaujamos vaisto reakcijos paprastai yra grįžtamos.

4.9 Perdozavimas

Ūminis epirubicino perdozavimas per 24 valandas gali sukelti, stiprų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą (daugiausia leukopeniją ir trombocitopeniją), toksinį poveikį virškinimo traktui (daugiausia mukozitą) ir ūminę miokardo degenaraciją. Latentinis širdies nepakankamumas buvo pastebėtas praėjus keliams mėnesiams ar metams po gydymo antraciklinais baigimo (žr. 4.4 skyrių).

Perdozavus preparato, pacientą reikia atidžiai stebėti, ir, jeigu atsiranda širdies nepakankamumas, gydyti įprastiniais būdais.

Gydymas

Simptominis. Šiuo laikotarpiu būtinas palaikomasis gydymas, atliekamas kraujo perpylimas, paciento izoliavimas sterilioje patalpoje.Vėlyvo širdies nepakankamumo atvejų nustatyta net praėjus 6 mėnesiams po antraciklinų perdozavimo. Ligonius reikia atidžiai prižiūrėti, o atsiradus širdies nepakankamumo požymiams, gydyti įprastu būdu. Epirubinas nėra dializuojamas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – antraciklinai ir juos panašūs vaistiniai preparatai, ATC kodas – L01D B03.

Epirubicino veikimo mechanizmas susijęs su gebėjimu prisijungti prie DNR. Tyrimai su ląstelių kultūra parodė, kad vaistinis preparatas greitai prasiskverbia į ląstelę, kaupiasi branduolyje ir slopina nukleino rūgšties sintezę bei mitozę. Epirubicinas buvo veiksmingas daugelyje eksperimentinių navikų modelių, įskaitant leukemijos L1210 ir P388, sarkomos SA180 (solidinės ir ascito formų), B16 melanomos, žinduolių vėžio, Lewis plaučių vėžio ir gaubtinės žarnos vėžio 38. Be to, vaistinis preparatas veiksmingai veikė iš žmogaus persodintus navikus (melanomą, krūties, plaučių, prostatos ir kiaušidžių vėžį) užkrūčio liaukų neturinčių beplaukių pelių organizme.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Į veną sušvirkštus 60‑150 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozę ligoniams, kurių inkstų ir kepenų funkcija normalios, nustatytos trijų eksponenčių koncentracijos plazmoje mažėjimas: labai greito mažėjimo pirmoji fazė ir lėto mažėjimo galutinė fazė (galutinis pusinis periodas trunka maždaug 40 valandų). Šios dozės yra ribinės, kurias vartojant, farmakokinetika ir pagal klirensą iš plazmos, ir pagal metabolizmo rodmenis būna tiesinė. Vartojant 60 ir 120 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozes, farmakokinetika būna tik tiesinė. 150 mg/m² kūno paviršiaus ploto vaistinio preparato dozė yra didžiausia, kurią vartojant farmakokinetika būna tiesinė. Svarbiausi nustatyti metabolitai yra epirubicinolis (13-OH epirubicinas) bei epirubicino ir epirubicinolio gliukuronidai.

Farmakokinetikos tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys šlapimo pūslės karcinoma in situ, duomenimis, vartojant vaistinį preparatą į šlapimo pūslę, epirubicino koncentracija plazmoje paprastai būna maža (< 10 ng/ml). Manoma, kad į sisteminę kraujotaką daug vaistinio preparato nepatenka. Ligoniams, kurių šlapimo pūslės gleivinė pažeista (pvz., dėl naviko, cistito, operacijos), į sisteminę kraujotaką gali patekti didesnis vaistinio preparato kiekis.

Epirubicinas nuo doksorubicino skiriasi tuo, kad epirubicinas metabolizuojamas, vykstant 4'-O-gliukuronizacijai, tai gali pagreitinti epirubicino eliminaciją ir sumažinti toksinį poveikį. Svarbiausio metabolito 13-OH darinio (epirubicinolio) koncentracija plazmoje būna atitinkamai mažesnė ir iš esmės panaši į nepakitusio vaistinio preparato.

Daugiausia epirubicino eliminuojama pro kepenis. Didelis klirenso iš plazmos rodmuo (0,9 l/min.) rodo, kad eliminacija yra lėta dėl didelio pasiskirstymo audiniuose.

9‑10 % suvartotos dozės per 48 valandas pašalinama su šlapimu.

Pagrindinis eliminacijos būdas yra šalinimas su tulžimi. Per 72 valandas su tulžimi pašalinama maždaug 40 % suvartotos dozės. Vaistinio preparato neprasiskverbia pro kraujo smegenų barjerą.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Vartojant kartotines epirubicino dozes, organai taikiniai žiurkių, triušių ir šunų organizme buvo kraujo ir limfos sistema, virškinimo traktas, inkstai, kepenys ir lytiniai organai.

Epirubicinas sukėlė kardiotoksinį poveikį žiurkėms, triušiams ir šunims.

Epirubicinas, kaip ir kiti antraciklinai, sukėlė mutageninį, genotoksinį, embriotoksinį ir kancerogeninį poveikį žiurkėms.

Žiurkėms ir triušiams apsigimimų nenustatyta, bet manoma, kad epirubicinas, kaip ir kiti antraciklinai bei citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali daryti teratogeninį poveikį.

Lokalaus toleravimo tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė, kad epirubicino sušvirkštimas į audinius šalia venos sukelia audinių nekrozę.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH korekcijai)

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Reikia vengti ilgalaikio epirubicino kontakto su bet kuriuo šarminės reakcijos tirpalu (įskaitant tirpalus, kuriuose yra hidrokarbonatų), nes tai sukelia vaistinio preparato hidrolizę. Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

Nei injekcinio tirpalo, nei praskiesto tirpalo negalima maišyti su jokiais kitais vaistiniais preparatais. Nustatytas fizinis nesuderinamumas su heparinu.

Epirubicino negalima maišyti su jokiais kitais vaistiniais preparatais.

6.3 Tinkamumo laikas

Vaistinio preparato, esančio gamintojo tiekiamoje pakuotėje, tinkamumo laikas

2 metai.

Tinkamumo laikas, pirmą kartą atidarius talpyklę

Flakono turinį galima vartoti tik vieną kartą. Vaistinio preparato likučius reikia sunaikinti. Mikrobiologiniu požiūriu, pirmą kartą pradūrus guminį kamštelį, vaistinį preparatą reikia vartoti nedelsiant. Jeigu vaistinis preparatas iš karto nevartojamas, už laikymo laiką ir sąlygas atsako vartotojas.

Praskiesto injekcinio tirpalo tinkamumo laikas

Epirubicin Accord aseptinėmis sąlygomis galima skiesti 5% gliukozės tirpalu arba 0,9% natrio chlorido tirpalu ir po to infuzuoti į veną. Mikrobiologiniu požiūriu, atskiestas tirpalas turi būti vartojamas nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę atsako gydantis medikas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2 °C - 8 °C temperatūroje laikyti negalima, išskyrus tuos atvejus, kai tirpalas skiedžiamas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti šaldytuve (2 °C – 8 °C). Negalima užšaldyti.

Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad vaistinis preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Vaistinio preparato laikymo sąlygos po praskiedimo nurodytos 6.3 skyriuje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

5 ml ir 10 ml flakonai: I tipo stiklo flakonas su teflonu padengtu gumos kamščiu arba su silikono gumos kamšteliu su teflono paviršiaus dangalu ir nuplėšiamu baltu aliuminio dangteliu.

25 ml flakonas: I tipo stiklo flakonas su teflonu padengtu gumos kamščiu arba su silikono gumos kamšteliu su teflono paviršiaus dangalu ir nuplėšiamu baltu arba ryškiai mėlynos spalvos aliuminio dangteliu.

50 ml flakonas: I tipo skaidraus suformuoto stiklo flakonas su teflonu padengtu gumos kamščiu arba su silikono gumos kamšteliu su teflono paviršiaus dangalu ir nuplėšiamu ryškiai mėlynos spalvos aliuminio dangteliu.

100 ml flakonas: I tipo skaidraus suformuoto stiklo flakonas su teflonu padengtu gumos kamščiu arba su silikono gumos kamšteliu su teflono paviršiaus dangalu ir nuplėšiamu baltu arba ryškiai mėlynos spalvos aliuminio dangteliu.

Pakuotėje yra 1 flakonas.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Epirubicin Accord galima skiesti 5% gliukozės tirpalu arba 0,9% natrio chlorido tirpalu ir po to infuzuoti į veną. Informacija apie infuzinio tirpalo stabilumą nurodyta 6.3 skyriuje.

Injekciniame infuziniame tirpale nėra konservantų, taigi vaistinio preparato likučius reikia nedelsiant sunaikinti pagal vietinius reikalavimus.

Saugaus antinavikinių vaistinių preparatų tvarkymo ir naikinimo rekomendacijos

1. Jeigu ruošiamas infuzinis tirpalas, infuzinį tirpalą aseptinėmis sąlygomis turi ruošti patyręs darbuotojas.
2. Infuzinį tirpalą reikia ruošti specialiai skirtoje aseptinėje vietoje.
3. Reikia naudoti tinkamas apsaugines priemones: vienkartines pirštines, akinius, chalatą ir kaukę.
4. Reikia elgtis atsargiai, kad vaistinio preparato atsitiktinai nepatektų į akis. Jeigu vaistinio preparato atsitiktinai pateko į akis,jas reikia plauti dideliu vandens ir (arba) 0,9 % natrio chlorido tirpalo kiekiu. Po to pasitikrinti pas gydytoją.
5. Jeigu vaistinio preparato pateko ant odos, pažeistą vietą plauti dideliu vandens arba natrio hidrokarbonato tirpalo kiekiu. Visgi odos negalima trinti šepečiu. Nusimovus pirštines, visada reikia nusiplauti rankas.
6. Išsiliejus ar nutekėjus vaistiniam preparatui, užterštą vietą reikia apdoroti praskiestu natrio hipochlorito (1 % laisvo chloro) tirpalu (geriausia apipilti) ir po to - vandeniu. Visas valymui naudotas priemones reikia sunaikinti taip, kaip nurodyta toliau.
7. Nėščioms darbuotojoms tvarkyti citotoksinių vaistinių preparatų negalima.
8. Priemones (švirkštai, adatos ir kt.), kurios buvo naudojamos tirpinant ir (arba) skiedžiant citotoksinius vaistinius preparatus, reikia atsargiai ir tinkamai sunaikinti. Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.