Carboplatin Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Carboplatin Actavis 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 10 mg karboplatinos.

Kiekviename 5 ml flakone yra 50 mg karboplatinos.

Kiekviename 15 ml flakone yra 150 mg karboplatinos.

Kiekviename 45 ml flakone yra 450 mg karboplatinos.

Kiekviename 60 ml flakone yra 600 mg karboplatinos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Tirpalas yra skaidrus, bespalvis, jame nėra dalelių.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Progresavusio epitelinio kiaušidžių vėžio:
  - pirmaeilis gydymas;
  - antraeilis gydymas tuo atveju, jeigu kitoks gydymas buvo neveiksmingas.

• Smulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozė ir vartojimo metodas

Carboplatin Actavis galima leisti tik į veną. Anksčiau nuo vėžio negydytiems pacientams, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas > 60 ml/min.), rekomenduojama Carboplatin Actavis dozė yra 400 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną infuzuojama 15 – 60 min. Dozę galima apskaičiuoti ir kitaip, t. y. naudojant žemiau pateiktą Calvert‘o formulę.

Dozė (mg) = tikslinis AUC (mg/ml x min.) x [GFG ml/min. + 25]

PASTABA. Carboplatin Actavis dozė, apskaičiuota naudojant Calvert‘o formulę, bus ne mg/m² kūno paviršiaus, bet miligramais. Ekstensyviai pirma gydytiems pacientams dozę skaičiuoti pagal Calvert‘o formulę negalima^*.

^* Ekstensyviai pirma gydytais pacientais laikomi tie, kurie buvo gydyti vienu iš šių metodų:

- mitomicinu C;

- nitrozourėja;

- doksorubicino, ciklofosfamido ir cisplatinos deriniu;

- 5 arba daugiau vaistinių preparatų deriniu;

- radioterapija (³ 4 500 rad 20 x 20 cm laukui arba daugiau negu vienam laukui).

Jeigu navikas į gydymą nereaguoja, liga progresuoja arba (ir) pasireiškia netoleruojamas nepageidaujamas poveikis, gydymą karboplatina reikia nutraukti.

Gydymo Carboplatin Actavis ciklą galima kartoti tik po 4 savaičių arba (ir) tada, kai neutrofilų padaugėja bent iki 2 000 ląstelių/mm³, trombocitų – bent iki 100 000 ląstelių/mm³.

Pacientams, turintiems rizikos veiksnių, pvz., anksčiau taikytas kaulų čiulpų funkciją slopinantis gydymas arba bloga būklė (ECOG - Zubrod indeksas yra 2 - 4 arba Karnofsky indeksas yra mažesnis kaip 80), pradinę karboplatinos dozę rekomenduojama mažinti 20 - 25 %.

Pradinių gydymo Carboplatin Actavis ciklų metu rekomenduojama kas savaitę matuoti visų kraujo ląstelių kiekį, kad būtų galima nustatyti mažiausią jų skaičių bei pakoreguoti karboplatinos dozę kitiems gydymo ciklams.

Adatų ar intraveninių sistemų, kuriose yra aliumininių dalių, galinčiu liestis su infuziniu karboplatinos tirpalu, tirpalui ruošti ar infuzuoti naudoti negalima. Aliuminis reaguoja su karboplatinos infuziniu tirpalu sukeldamas nuosėdų susiformavimą ir (arba) veikimo stiprumo praradimą.

Ruošiant ir infuzuojant tirpalą, reikia laikytis pavojingų medžiagų atsargumo priemonių.

Tirpalą turi ruošti darbuotojas, kuris turi saugaus darbo patirties ir yra su apsauginėmis pirštinėmis, apsaugine veido kauke ir apsauginiais drabužiais.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis negu 60 ml/min., yra didesnė sunkaus kaulų čiulpų funkcijos slopinimo rizika. Žemiau nurodyto dozavimo atveju sunkios leukopenijos, neutropenijos ar trombocitopenijos dažnis išsilaikė maždaug 25%.

Pradinis kreatinino klirensas ir pradinė dozė (1 diena)

41–59 ml/min.; 250 mg/m² kūno paviršiaus į veną

16–40 ml/min.; 200 mg/m² kūno paviršiaus į veną.

Duomenų, kuriais remiantis būtų galima leisti karboplatinos infuziniu tirpalu gydyti pacientus, kurių kreatinino klirensas yra 15 ml/min. arba mažesnis, nepakanka.

Visos aukščiau nurodytos dozavimo rekomendacijos liečia pradinį gydymo ciklą. Tolesnį dozavimą reikia nustatyti, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas gydymą toleruoja ir ar priimtinas yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.

Kompleksinė terapija

Kartu su kitais kaulų čiulpų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais vartojamo Carboplatin Actavis optimalią dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į gydymo metodą ir režimą.

Vaikų populiacija

Informacijos, kuria remiantis būtų galima rekomenduoti dozavimą vaikų populiacijai, nepakanka.

Senyvi pacientai

Vyresniems negu 65 metų pacientams pradinio ir tolesnių gydymo ciklų karboplatinos dozę būtina keisti, atsižvelgiant į jų bendrąją būklę.

Koncentrato skiedimas

Carboplatin Actavis koncentratą prieš infuziją būtina praskiesti (žr. 6.6 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas karboplatinai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Stiprus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas.
• Kraujuojantis navikas.
• Prieš pradedant gydyti esamas sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas £30 ml/min.), nebent gydytojo ir paciento sprendimu galima gydymo nauda persveria riziką.
• Derinimas su geltonosios karštine vakcina (žr. 4.5 skyrių).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Carboplatin Actavis infuziniu tirpalu turi gydyti tik gydytojas, turintis gydymo priešvėžiniais chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. Būtina reguliariai matuoti kraujo ląstelių kiekį ir atlikinėti inkstų bei kepenų funkcijos tyrimus. Nustačius nenormalų kaulų čiulpų funkcijos slopinimą arba nenormalią inkstų ir kepenų funkciją, gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia nutraukti.

Toksinis poveikis kraujui

Leukopenija, neutropenija ir trombocitopenija priklauso nuo dozės ir ją riboja. Gydymo karboplatinos infuziniu tirpalu metu reikia dažnai matuoti kraujo ląstelių kiekį periferiniame kraujyje, o toksinio poveikio atveju - tol, kol atsigauna kraujo ląstelių gamyba. Pacientams, kuriems taikoma monoterapija karboplatinos infuziniu tirpalu, laikotarpio, per kurį kraujo ląstelių kiekis tampa mažiausias, mediana yra 21 para, pacientams, kurie gydomi karboplatinos infuzinio tirpalo ir kitokių  chemoterapiniu preparatų deriniu –15 parų. Apskritai tol, kol leukocitų, neutrofilų ir trombocitų kiekis nesunormalėja, vienkartinių protarpinių gydymo karboplatinos infuziniu tirpalu ciklų kartoti negalima. Gydymo ciklo negalima kartoti tol, kol nepraėjo 4 savaitės po ankstesnio gydymo karboplatinos infuziniu tirpalu ciklo ir (arba) neutrofilų kiekis netapo bent 2 000 ląstelių/mm³, trombocitų – bent 100 000 ląstelių/mm³.

Anemija yra dažna ir kumuliacinė, labai retais atvejais reikalaujanti kraujo perpylimo.

Pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti (ypač cisplatina) ir (arba) kurių inkstų funkcija sutrikusi, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas yra stipresnis. Šių grupių pacientams pradinė karboplatinos infuzinio tirpalo dozė turi būti tinkamai sumažinta (žr. 4.2 skyrių), o poveikis turi būti rūpestingai ir nuolat sekamas, tarp gydymo ciklų dažnai matuojant kraujo ląstelių kiekį. Karboplatinos derinimą su kitais kaulų čiulpų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais reikia planuoti labai atsargiai dėl dozavimo ir jo laiko pasirinkimo, kad iki minimumo sumažėtų adityvus poveikis. Pacientams, kuriuos vargina sunkus kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, gali prireikti palaikomojo gydymo kraujo perpylimais.

Alerginės reakcijos

Kaip ir kitokių platinos preparatų atveju, alerginės reakcijos dažniausiai gali pasireikšti infuzijos metu. Tokiu atveju ją būtina nutraukti ir taikyti tinkamą simptominį gydymą. Buvo pastebėtos nedažnos alerginės reakcijos karboplatinai, pvz., eriteminis išbėrimas, karščiavimas be aiškių priežasčių arba niežulys. Retais atvejais pasireiškė anafilaksija, angioneurozinė edema bei anafilaktoidinės reakcijos, įskaitant bronchų spazmą, dilgėlinę ir veido edemą. Šios reakcijos yra panašios į pasireiškiančias po kitų platinos preparatų suleidimo ir jų gali atsirasti per kelias minutes. Alerginių reakcijų dažnis gali didėti su ankstesne platinos ekspozicija, tačiau alerginių reakcijų buvo ir pradinės karboplatinos ekspozicijos metu. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl galimų alerginių reakcijų ir jas gydyti tinkamomis palaikomosiomis gydymo priemonėmis, įskaitant antihistamininius preparatus, adrenaliną ir (arba) gliukokortikoidus. Gydant bet kokiu platinos preparatu buvo kryžminių reakcijų, kartais mirtinų, atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Toksinis poveikis inkstams ir kepenų funkcija

Karboplatina gali sutrikdyti inkstų ir kepenų funkciją. Gydymas labai didele karboplatinos doze (³ 5 kartus didesne už dozę, rekomenduojamą monoterapijai) lėmė sunkius kepenų ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimus. Ar poveikį inkstų funkcijai gali įveikti tinkama hidracija, neaišku. Atsiradus vidutiniam arba dideliam inkstų ar kepenų funkcijos tyrimų duomenų pokyčiui, būtina mažinti karbolatinos dozę arba gydymą ja nutraukti (žr. 4.8 skyrių).

Pacientams, kuriu inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti karboplatina, nefrotoksinio poveikio dažnis ir sunkumas gali būti didesni. Be to, inkstų funkcijos sutrikimas labiau tikėtinas pacientams, kuriems nefrotoksinis poveikis buvo pasireiškęs dėl gydymo cisplatina. Šios rizikos grupės pacientus karboplatina būtina gydyti laikantis specialaus atsargumo (žr. 4.2 skyrių). Karboplatiną derinti su aminoglikozidais ar kitokiais toksinį poveikį inkstams sukeliančiais preparatais nerekomenduojama, nors tokio gydymo metu nefrotoksinio poveikio kaupimosi klinikinių įrodymų negauta.

Toksinis poveikis nervų sistemai

Nors periferinis toksinis poveikis nervų sistemai paprastai yra dažnas ir silpnas, apsiriboja parestezija ir giliųjų sausgyslių refleksų susilpnėjimu, tačiau vyresniems negu 65 metų pacientams ir (arba) pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti cisplatina, jo dažnis yra didesnis. Tokius pacientus reikia stebėti ir reguliariai jiems atlikinėti neurologinius tyrimus.

Gydant didesne karboplatinos infuzinio tirpalo doze negu rekomenduojama pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, buvo regos sutrikimų, įskaitant apakimą, atvejų. Gydymą šiomis didelėmis dozėmis nutraukus, per kelias savaitės rega atsigavo visiškai arba ženkliai.

Senyvi pacientai

Tyrimo, kurio metu buvo taikomas sudėtinis gydymas karboplatina ir ciklofosfamidu, rezultatai parodė, kad karboplatina gydytiems senyviems pacientams sunki trombocitopenija buvo labiau tikėtina nei jaunesniems pacientams.

Kadangi senyvų žmonių inkstų funkcija paprastai būna susilpnėjusi, todėl nustatant dozavimą reikia atsižvelgti į inkstų funkciją (žr. 4.2 skyrių).

Ototoksinis poveikis

Karboplatina gydomiems pacientams buvo klausos sutrikimo atvejų.

Ototoksinis poveikis vaikams

Vaikams toksinis poveikis klausai gali būti stipresnis. Vaikams ir paaugliams buvo apkurtimo, kurio pradžia buvo uždelsta, atvejų. Šiai populiacijai rekomenduojamas ilgalaikis audiometrinis tyrimas.

Vakcinacija

Pacientams, kurių imuninę sistemą sutrikdė chemoterapiniai preparatai, įskaitant karboplatiną, gyvosiosio arba susilpnintos gyvosiosios vakcinos gali lemti sunkią arba mirtiną infekcinę ligą. Karboplatina gydomų pacientų gyvosiomis vakcinomis skiepyti negalima. Inaktyvintomis (negyvosiomis) arba susilpnintomis gyvosiomis vakcinomis skiepyti galima. Tačiau reakcija į šias vakcinas gali būti silpnesnė.

Kita

Kancerogeninio karboplatinos poveikio tyrimų neatlikta, tačiau žinoma, kad preparatai, kurių veikimo būdas ir mutageninis poveikis panašūs, sukelia kancerogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių).

Gydymo karboplatina saugumas ir veiksmingumas vaikams nepatvirtinta.

Karboplatina gali sukelti pykinimą ir vėmimą. Buvo pastebėta, kad šio poveiko dažniui ir sunkumui mažinti yra naudinga premedikacija vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Infuziniam karboplatinos tirpalui ruošti ir infuzuoti negalima naudoti įrangos, kurios sudėtyje yra aliuminio (žr. 6.2 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Dėl trombozės rizikos padidėjimo navikinių ligų atveju dažnai taikomas kraujo krešėjimą mažinantis gydymas. Kadangi paciento kraujo krešumo kintamumas ligos metu yra didelis ir galima geriamųjų antikoaguliantų sąveika su priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais, todėl nusprendus pacientą gydyti geriamaisiais antikoaguliantais, reikia dažniau tikrinti TNS.

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti draudžiama

- Geltonosios karštinės vakcina: kyla vakcinos sukeliamos generalizuotos mirtinos ligos rizika (žr. 4.3 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti nerekomenduojama

- Gyvosios susilpnintos vakcinos (išskyrus geltonosios karštinės): kyla sisteminės, galimai mirtinos ligos rizika. Žmonėms, kurių imuninė sistema jau yra slopinama dėl sergamos ligos, ši rizika yra didesnė. Inaktyvinta vakcina, jeigu jos yra (pvz., vakcina nuo poliomielito), skiepyti galima.

- Fenitoinas, fosfenitoinas: traukulių pasunkėjimo, kurį lemia citotoksinio preparato sukeliamas fenitoino absorbcijos sumažėjimas virškinimo trakte, rizika arba citotoksinio preparato toksinio poveikio sustiprėjimo ar veiksmingumo praradimo, kurį sąlygoja fenitoino sukeliamas metabolizmo pagreitėjimas kepenyse, rizika.

Vaistiniai preparatai, kurių kartu vartoti galima tik apsvarsčius

- Ciklosporinas (ekstrapoliuojant takrolimuzas bei sirolimuzas): ekstensyvus imuninės sistemos slopinimas, susijęs su limfoproliferacijos rizika.

- Aminoglikozidai: karboplatiną derinant su aminoglikozidais, reikia pagalvoti apie kumuliacinį toksinį poveikį inkstams ir toksinį poveikį klausai, ypač pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu.

- Kilpiniai diuretikai: karboplatiną derinant su kilpiniais diuretikais, reikia pagalvoti apie kumuliacinį toksinį poveikį inkstams ir toksinį poveikį klausai.

- Chelatiniai junginiai: karboplatiną derinti su chelatiniais junginiais reikia išvengti, kadangi teoriškai tai gali lemti priešvėžinio karboplatinos poveikio susilpnėjimą.  

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu vartojamas karboplatinos infuzinis tirpalas gali pažeisti vaisių. Buvo įrodyta, kad karboplatinos infuzinis tirpalas, vartojamas organogenezės laikotarpiu, žiurkėms sukelia embriotoksinį ir teratogeninį poveikį. Kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Jeigu šiuo vaistiniu preparatu gydoma nėštumo metu arba pacientė pastoja gydymo metu, ją reikia įspėti apie galimą pavojų vaisiui. Vaisingoms moterims reikia patarti gydymo metu nepastoti.

Vaisingumas

Pacientams, gydomiems antinavikiniais preparatais, pasireiškia lytinių liaukų funkcijos slopinimas, lemiantis amenorėją arba azoospermiją. Manoma, kad šis poveikis priklauso nuo dozės dydžio bei gydymo trukmės ir gali būti nepraeinantis. Sėklidžių ir kiaušidžių funkcijos slopinimo laipsnį numatyti sunku, kadangi dažnai gydoma kelių priešvėžinių preparatų deriniu, todėl įvertinti kiekvieno atskiro vaistinio preparato poveikį yra sunku. Lytiškai subrendusiems karboplatina gydomiems vyrams patariama gydymo metu ir 6 mėn. po jo vaiko nepradėti, o prieš pradedant gydytis, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gydymo karboplatina sukeltas nevaisingumas gali nepraeiti.

Žindymas

Nežinoma, ar karboplatina išsiskiria į moters pieną. Jeigu šiuo vaistiniu preparatu būtina gydyti žindymo laikotarpiu, kūdikio maitinimą krūtimi reikia nutraukti.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Tačiau Carboplatin Actavis gali sukelti pykinimą, vėmimą, regos sutrikimus ir toksinį poveikį klausai, todėl pacientą reikia įspėti apie šių reiškinių galimą poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau pateiktų nepageidaujamų reakcijų dažnis yra paremtas bendrais duomenimis, gautais 1893 pacientus gydant vien karboplatinos infuziniu tirpalu, bei duomenimis, gautais vaistinį preparatą pateikus į rinką.

Reakcijos išvardytos pagal organų sistemų klases, MedDRA pirmenybinius terminus ir dažnį, kuris apibūdinamas taip:

- labai dažni (≥ 1/10);

- dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);

- nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki ≤ 1/100);

- reti (nuo ≥ 1/10 000 iki ≤1/1 000);

- labai reti (< 1/10 000);

- dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

* Mirtini < 1%, mirtini širdies ir kraujagyslių reiškiniai < 1% apima sujungtus širdies nepakankamumą, emboliją ir cerebrovaskulinį priepuolį.

Poveikis kraujui

Dozę ribojantis toksinis karboplatinos infuzinio tirpalo poveikis yra kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Iš pacientų, kurių kraujo ląstelių pradinis kiekis yra normalus, trombocitopenija, susijusi su mažesniu nei 50 000/mm³ kraujo plokštelių kiekiu, atsiranda 25%, neutropenija, susijusi su mažesniu nei 1 000/mm³ granulocitų kiekiu, - 18%, leukopenija, susijusi su mažesniu nei 2 000/mm³, baltųjų ląstelių kiekiu, - 14%. Mažiausias kraujo ląstelių kiekis paprastai tampa 21 parą po infuzijos. Stipriau kaulų čiulpų funkcija slopinama gydant karboplatinos infuziniu tirpalu ir kartu kitais kaulų čiulpų funkciją slopinančiais preparatais.

Toksinis karboplatinos poveikis kaulų čiulpams yra daug sunkesnis anksčiau gydytiems pacientams, ypač tiems, kurie anksčiau buvo gydyti cisplatina, ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientams, kurių pajėgumo būklė menka, leukopenija ir trombocitopenija taip pat būna sunkesnė. Šis poveikis, nors paprastai praeinantis, lemia infekcines ligas ir kraujavimo komplikacijas atitinkamai 4% ir 5% karboplatinos infuziniu tirpalu gydomų pacientų. Šios komplikacijos mažiau kaip 1% pacientų lėmė mirtį.

15% pacientų, kurių pradinis hemoglobino kiekis buvo normalus, pasireiškė anemija, susijusi su mažesniu negu 8 g/dl hemoglobino kiekiu. Anemijos dažnis didėja didėjant karboplatinos infuzinio tirpalo ekspozicijai.

Poveikis virškinimo traktui

65% pacientų pasireiškia vėmimas, trečdaliui jų jis būna sunkus. Pykinimas atsiranda papildomai 15% pacientų. Anksčiau gydyti (ypač anksčiau gydyti cisplatina) pacientai yra labiau linkę į vėmimą.

Šis poveikis paprastai išnyksta per 24 valandas po infuzijos ir dažniausiai reaguoja į vaistinius preparatus nuo vėmimo, kurie taip pat gali užkirsti kelią jo pasireiškimui. Vėmimas yra labiau tikėtinas, jei karboplatina infuziniu tirpalu gydoma kartu su kitais vėmimą skatinančiais preparatais.

Kitokie virškinimo trakto sutrikimai yra skausmas (8% pacientų), viduriavimas ar vidurių užkietėjimas (6% pacientų).

Poveikis nervų sistema

4% karboplatinos infuziniu tirpalu gydomų pacientų pasireiškė periferinė neuropatija. Jos rizika yra didesnė pacientams, kurie yra vyresni negu 65 metų, kurie anksčiau buvo gydyti cisplatina arba kurie ilgai gydomi karboplatinos infuziniu tirpalu. 1% pacientų atsirado kliniškai reikšmingų jutimų sutrikimų (t. y. regos ir skonio pojūčio sutrikimų). Atrodo, kad bendras nepageidaujamo poveikio nervų sistemai dažnis yra didesnis pacientams, kurie gydomi karboplatinos infuzinio tirpalo ir kitų vaistinių preparatų deriniu. Tai gali priklausyti ir nuo ilgesnės kumuliacinės ekspozicijos.

Ototoksinis poveikis

15% pacientų keliais audiometriniais tyrimais buvo nustatyti klausos defektai už kalbos diapazono ribų, susiję su aukšto dažnio bangų (4000-8000 Hz) girdėjimo sutrikimu. Buvo labai retų hipakuzijos atvejų. Pacientams, kurių klausos organus buvo pažeidusi cisplatina, gydymo karboplatina metu klausos funkcija kartais labiau pablogėja.

Poveikis inkstai

Gydant įprastinėmis karboplatinos dozėmis, inkstų funkcijos sutrikimas pasireiškė nedažnai, nepaisant to fakto, kad karboplatinos infuzinis tirpalas buvo infuzuojamas paciento nehidruojant dideliu kiekiu skysčio ir (arba) nestiprinant diurezės. 6%, 14% ir 5% pacientų padidėjo atitinkamai kreatinino, urėjos ir šlapimo rūgšties kiekis kraujo serume. Šie pokyčiai maždaug pusei pacientų buvo silpni ir praeinantys. Buvo įrodyta, kad karboplatinos infuziniu tirpalu gydomiems pacientams kreatinino klirensas yra jautriausias inkstų funkcijos rodiklis. 27% pacientų, kurių pradinis kreatinino klirensas buvo 60 ml/min. arba didesnis, gydymo karboplatinos infuziniu tirpalu metu jis sumažėjo.

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti karboplatina, toksinio poveikio inkstams dažnis ir sunkumas gali padidėti. Ar tinkama hidracija galėtų įveikti šį poveikį, nežinoma, tačiau vidutinio (kreatinino klirensas 41–59 ml/min.) arba sunkaus (kreatinino klirensas 21–ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimo atveju reikalaujama mažinti dozę arba nutraukti gydymą. Pacientų, kurų kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 20 ml/min., karboplatina gydyti negalima.

Poveikis elektrolitams

Natrio, kalio, kalcio ir magnio kiekis kraujo serume sumažėja atitinkamai 29%, 20%, 22% ir 29% pacientų. Buvo ankstyvos hiponatremijos atvejų. Elektrolitų netekimas yra mažas ir ir dažniausiai be klinikinių simptomų.

Poveikis kepenims

Pacientams, kurių pradiniai kepenų funkcijos rodikliai buvo normalūs, atsirado kepenų funkcijos pokyčių, įskaitant bendro bilirubino kiekio padidėjimą 5% pacientų, aspartataminotransferazės kiekio padidėjimą 15% pacientų ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimą 24% pacientų. Maždaug pusei pacientų šie pokyčiai buvo silpni ir praeinantys. Mažam skaičiui pacientų, kurie buvo gydomi labai didele karboplatinos infuzinio tirpalo doze ir kuriems buvo atliktas autologinių kaulų čiulpų persodinimas, labai padidėjo kepenų funkcijos tyrimų duomenys. Po didelių karboplatinos dozių pavartojimo buvo ūminės, žaibiškos kepenų ląstelių nekrozės atvejų.

Alerginės reakcijos

Per kelias minutes po vaistinio preparato infuzijos gali pasireikšti anafilaksinio tipo reakcijos, kartais mirtinos: veido edema, dispnėja, tachikardija, mažas kraujospūdis, dilgėlinė, anafilaksinis šokas, bronchų spazmas.

Kitoks nepageidaujamas poveikis

Po gydymo citostatikų deriniais, turinčiais karboplatinos, buvo antrinio ūminio piktybinio proceso atvejų. Retkarčiais pasireikšdavo alopecija, karščiavimas, šalčio krėtimas, mukozitas, astenija, negalavimas bei disgeuzija. Pavieniais atvejais pasireiškė hemolizinis ureminis sindromas, Buvo pavienių širdies ir kraujagyslių sutrikimų (širdies nepakankamumo, embolijos) atvejų bei pavienių cerebrovaskulinio priepuolio atvejų. Buvo hipertenzijos atvejų.

Lokalios reakcijos

Buvo infuzijos vietos reakcijos (deginimo, skausmo, paraudimo, patinimo, dilgėlinės ir su ekstravazacija susijusios nekrozės) atvejų.

4.9 Perdozavimas

Perdozavimo simptomai

I fazės tyrimų metu gydymo kursui buvo vartota ne didesnė kaip 1 600 mg/m² karboplatinos dozė. Tokio dozavimo atveju stebėtas gyvybei pavojingas nepageidaujamas poveikis kraujui: granulocitopenija, trombocitopenija ir anemija. Daugiausiai granulocitų, trombocitų ir hemoglobino kiekis sumažėjo 9 – 25 parą (vidurkis: 12 – 17 parų) po infuzijos. Granulocitų kiekis ³ 500/μl tapo per 8 - 14 parų (vidurkis: 11 parų), trombocitų kiekis ³ 25 000/μl - per 3 - 8 paras (vidurkis: 7 paros).

Be to, pasireiškė ir nepageidaujamas nehematologinis poveikis: inkstų funkcijos sutrikimas, kurio metu 50% sumažėjo glomerulų filtracijos greitis, neuropatija, ototoksinis poveikis, apakimas, hiperbilirubinemija, mukozitas, viduriavimas, pykinimas ir vėmimas, susiję su galvos skausmu, eritema bei sunki infekcinė liga. Klausos sutrikimas dažniausiai buvo trumpalaikis ir praeinantis.

Perdozavimo gydymas

Žinomo karboplatinos priešnuodžio nėra. Tikėtinos perdozavimo komplikacijos turėtų priklausyti nuo kaulų čiulpų funkcijos slopinimo bei kepenų, inkstų ir klausos funkcijų sutrikimo. Nepageidaujamam hematologiniam poveikiui naikinti veiksmingos priemonės gali būti kaulų čiulpų persodinimas ir transfuzijos (trombocitų, kraujo). Didesnių už rekomenduojamas karboplatinos infuzinio tirpalo dozių vartojimas buvo susijęs su apakimu (žr. 4.4 skyrių).

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė − kiti antinavikiniai vaistai, platinos dariniai, ATC kodas − L01X A02.

Karboplatina yra antinavikinis preparatas. Įrodyta, kad jis veikia kelias pelių ir žmogaus ląstelių eiles.

Karboplatinos aktyvumas prieš daugelį navikų, nepriklausomai nuo jų buvimo vietos, yra panašus į cisplatinos.

Šarminio aliuavimo ir DNR prijungimo metodais nustatyta, kad kokybiškai karboplatinos ir cisplatinos veikimo mechanizmaii yra panašūs. Karboplatina, kaip ir cisplatina, sukelia DNR spiralės konformacijos pokyčius, atitinkančius DNR trumpinantį poveikį.

Vaikai ir paaugliai: saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams netirtas.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Po karboplatinos infuzijos žmogaus kraujo plazmoje bendro platinos kiekio ir ultrafiltruotos laisvos platinos kiekio priklausomumas nuo karboplatinos dozės yra tiesinis. Bendro platinos kiekio ploto po koncentracijos kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko kreive priklausomumas nuo dozės dydžio irgi yra tiesinis, jeigu kreatinino klirensas yra ³ 60 ml/min..

Karboplatinos infuzavus 4 paras iš eilės, platinos kraujo plazmoje nesusikaupė. Karboplatinos infuzavus, žmogaus organizme ultrafiltruotos laisvos platinos galutinės pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 6 val., karboplatinos - 1,5 val. Pradinės fazės metu didžiausias ultrafiltruotos laisvos platinos kiekis būna karboplatinos pavidalu. Bendro platinos kiekio kraujo plazmoje galutinės pusinės eliminacijos laikas yra 24 val. Per 24 valandas po infuzijos maždaug 87% platinos prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Iš organizmo karboplatina išsiskiria daugiausiai pro inkstus. Per 24 valandas pašalinama maždaug 70% infuzuotos dozės. Didžioji dozės dalis išsiskiria per pirmas 6 valandas po infuzijos. Ultrafiltruotos platinos bendras klirensas ir klirensas inkstuose koreliuoja ne su inkstų kanalėlių sekrecija, bet su glomerulų filtracijos greičiu.

Vaikų ir paauglių organizme karboplatinos klirensas skiriasi 3 – 4 kartus. Publikuoti duomenys rodo, kad jų, kaip ir suaugusių žmonių organizme, karboplatinos klirenso kitimui įtaką gali daryti inkstų funkcija.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų metu žiurkėms karboplatina sukėlė embriotoksinį ir teratogeninį poveikį. Tyrimų in vivo ir in vitro metu karboplatina darė mutageninį poveikį. Ar ji gali daryti kancerogenį poveikį, neištirta, tačiau preparatai, kurių veikimo būdas ir mutageninis poveikis yra panašūs į karboplatinos, kancerogeninį poveikį sukelia.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

Karboplatina gali sąveikauti su aliuminiu sudarydama juodas nuosėdas. Infuziniam karboplatinos tirpalui ruošti ir jam infuzuoti negalima naudoti adatų, švirkštų, kateterių ar intraveninių infuzinių sistemų, kurių aliuminio turinčios dalys gali liestis su karboplatina. Atsiradus nuosėdų, gali sumažėti karboplatinos antinavikinis aktyvumas.

6.3 Tinkamumo laikas

Neatidaryti flakonai: 18 mėn.

Praskiestas koncentratas: 8 val.

Įrodyta, kad praskiesto koncentrato, laikomo 25 °C temperatūroje, cheminis ir fizinis stabilumas nekinta 8 val. Mikrobiologiniu požiūriu, praskiestą koncentratą būtina infuzuoti nedelsiant. Jei jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo trukmę ir sąlygas iki vartojimo atsako gydantis medikas, tačiau ilgiau negu 24 val. 2 °C – 8 °C temperatūroje laikyti negalima, nebent koncentratas būtų skiedžiamas kontroliuojamomis ir validuotomis aseptinėmis sąlygomis.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Neatidaryti flakonai.

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos.

Praskiestas koncentratas

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje (žr. 6.3 skyrių).

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

I tipo bespalvio stiklo flakonai, užkimšti bromobutilo gumos kamščiu, uždengtu aliumininiu dangteliu su polipropileniniu disku.

Buteliukai gali būti įdėti arba neįdėti į apsauginį plastikinį įdėklą.

Pakuotės dydis: vienas 5 ml, 15 ml, 45 ml, 60 ml koncentrato flakonas ir 5 x 5 ml flakonai.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vieno flakono turinys tinka vartoti tik vieną kartą.

Užteršimas

Jeigu karboplatinos patenka į akis arba ant odos, užterštą vietą reikia nuplauti dideliu kiekiu vandens arba izotoninio natrio chlorido tirpalo. Laikiną odos dilginimą galima slopinti raminamuoju kremu. Jeigu preparato patenka į akis, reikia kreiptis į gydytoją.

Atliekų tvarkymas

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.

Preparato skiedimas

Prieš infuziją Carboplatin Actavis koncentratą reikia praskiesti 5% gliukozės arba 0,9% natrio chlorido tirpalu tiek, kad koncentracija būtų ne mažesnė kaip 0,5 mg/ml.

Saugaus darbo su antinavikiniais preparatais nurodymai

1. Infuzinį Carboplatin Actavis tirpalą turi ruošti tik specialistas, turintis saugaus darbo su chemoterapiniais preparatais patirties.
2. Tirpalą reikia ruošti tam skirtoje vietoje.
3. Reikia mūvėti tinkamomis apsauginėmis pirštinėmis.
4. Būtina saugotis, kad vaistinio preparato atsitiktinai nepatektų į akis. Jo patekus, akis reikia praplauti vandeniu arba izotoniniu natrio chlorido tirpalu.
5. Nėščioms moterims su citotoksiniais preparatais dirbti negalima.
6. Citotoksinių preparatų tirpalui ruošti naudotas priemones (švirkštus, adatas ir kt.) reikia tvarkyti rūpestingai ir atsargiai. Naudotas medžiagas ir organizmo išskyras galima sumesti į dvigubą sandarų polietileninį maišą ir sudeginti 1 000 °C temperatūroje. Skystas atliekas galima nuplauti dideliu kiekiu bėgančio vandens.
7. Darbo vietą reikia uždengti vienkartiniu absorbuojamuoju popieriumi plastiku dengta puse į apačią.
8. Visiems švirkštams ir sistemoms reikia naudoti Luer-Lock jungtis. Rekomenduojama naudoti didelio skersmens adatas, kad iki minimumo sumažėtų spaudimas ir aerozolio formavimosi galimybė. Aerozolio formavimosi galimybę galima sumažinti ir orlaidine adata.