Cisplatin Kabi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Cisplatin Kabi 1 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml koncentrato infuziniam tirpalui yra 1 mg cisplatinos.

Viename 10 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 10 mg cisplatinos.

Viename 20 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 20 mg cisplatinos.

Viename 50 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 50 mg cisplatinos.

Viename 100 ml koncentrato infuziniam tirpalui flakone yra 100 mg cisplatinos.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekviename tirpalo ml yra 0,1‑0,2 mmol natrio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Koncentratas infuziniam tirpalui.

Skaidrus, bespalvis ar šviesiai geltonas tirpalas.

Koncentrato pH yra 3,5‑6,5.

Osmoliariškumas yra 250‑400 mOsmol/l.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Progresavusio ar metastazinio sėklidžių vėžio gydymas.
• Progresavusio ar metastazinio kiaušidžių vėžio gydymas.
• Progresavusios ar metastazinės šlapimo pūslės karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazinės plokščialąstelinės galvos ir kaklo karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazinės nesmulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.
• Progresavusios ar metastazinės smulkialąstelinės plaučių karcinomos gydymas.

Gimdos kaklelio karcinomos gydymas kartu su radioterapija.

Cisplatina gali būti vartojama monoterapijai ir kombinuotajam gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Suaugusiems žmonėms ir vaikams

Cisplatinos dozė priklauso nuo pagrindinės ligos, numatomos organizmo reakcijos į preparatą bei nuo to, ar cisplatina vartojama monoterapijai, ar kaip sudedamoji kombinuotosios chemoterapijos dalis. Dozavimo nurodymai tinka tiek suaugusiems žmonėms, tiek vaikams.

Monoterapijai yra rekomenduojami šie du dozavimo būdai:

• Vienkartinė dozė 50‑120 mg/m² kūno paviršiaus kas 3‑4 savaites.
• kas 3‑4 savaitės po 15‑20 mg/m² per parą 5 paras iš eilės.

Jeigu cisplatina vartojama kombinuotosios chemoterapijos metu, jos dozė turi būti sumažinta. Įprasta dozė yra 20 mg/m² ar didesnė dozė vieną kartą kas 3‑4 savaites.

Gimdos kaklelio vėžiui gydyti cisplatina vartojama kartu su radioterapija. Įprasta dozė yra 40 mg/m² kas savaitę 6 savaites.

Prieš pradedant kitą gydymo ciklą, reikia atsižvelgti į įspėjimus ir atsargumo priemones (žr. 4.4 skyrių).

Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas ar kaulų čiulpų slopinimas, dozę reikia atitinkamai sumažinti.

Pagal instrukciją (žr. 6.6 skyrių) paruoštas cisplatinos infuzinis tirpalas į veną sulašinamas per 6‑8 val.

Likus 2‑12 valandų iki cisplatinos infuzijos ir ne trumpiau kaip 6 valandas po jos būtina adekvati hidracija. Ji būtina gydymo Cisplatin Kabi metu ir po jo sukelti pakankamai diurezei. Hidracija atliekama, į veną lašinant vieno iš šių tirpalų:

• 0,9 % natrio chlorido tirpalo;
• 0,9 % natrio chlorido tirpalo ir 5 % gliukozės tirpalo mišinio (1:1).

Hidracija prieš gydymą cisplatina. Intraveninė infuzija 100 - 200 ml/val. 6 - 12 valandų. Iš viso reikia sulašinti ne mažiau kaip 1 litrą skysčių.

Hidracija po cisplatinos vartojimo nutraukimo. Intraveninė infuzija 100‑200 ml/val. 6‑12 valandų dar 2 litrus vieno iš minėtų skysčių.

Jeigu po hidracijos diurezė yra mažesnė negu 100–200 ml/val., gali prireikti skatinti diurezę į veną suleidus 37,5 g manitolio, 10 % manitolio tirpalo pavidalu (375 ml 10 % manitolio tirpalo) arba, jeigu inkstų funkcija normali, vartoti diuretikų.

Manitolio arba diuretikų reikia vartoti ir tuo atveju, jeigu gydoma didesne negu 60 mg/m² kūno paviršiaus ploto cisplatinos doze.

24 valandas po cisplatinos infuzijos pacientas turi gerti daug skysčių, kad išsiskirtų pakankamai šlapimo.

Vartojimo metodas

Prieš vartojimą Cisplatin Kabi 1 mg/ml koncentratą infuziniam tirpalui reikia skiesti. Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Atskiestas tirpalas turi būti vartojamas tik į veną infuzijos būdu (žr. toliau). Bet kokias priemones (intravenines infuzines sistemas, adatas, kateterius, švirkštus), kuriose yra aliuminio, galinčio liestis su cisplatina, naudoti draudžiama (žr. 6.2 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Cisplatinos vartoti draudžiama, jeigu:

• padidėjęs jautrumas cisplatinai, kitokiems platinos preparatams ar bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;
• inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 60 ml/min). Cisplatina pasižymi nefrotoksiniu poveikiu;
• yra dehidracija (kad nepasireikštų sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, prieš cisplatinos infuziją ir po jos būtina hidracija);
• mielosupresija;
• klausos sutrikimas. Cisplatina pasižymi neurotoksiniu (ypač ototoksiniu) poveikiu;
• mielosupresija;
• Klausos sutrikimas – cisplatinayra neurotoksiška (ypač ototoksiška);
• yra cisplatinos sukelta neuropatija;
• pacientė žindo (žr. 4.6 skyrių);
• kartu su gyvomis vakcinomis, įskaitant geltonosios karštligės vakciną (žr. 4.5 skyrių);
• katu su fenitoinu, vartojamu profilaktikai (žr. 4.5 skyrių);
• nefrotoksiškumas, neurotoksiškumas ir ototoksiškumas gali sumuotis, į tai reikia atsižvelgti, jei sutrikimas yra beprasidedantis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Cisplatina reaguoja su aliuminiu, susidaro juodos platinos nuosėdos. Reikia vengti naudoti rinkinius infuzinėms sistemoms, adatas, kateterius ir švirkštus, kurių sudėtyje yra aliuminio.

Cisplatin Kabi galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam antinavikinės chemoterapijos taikymo patirties.

Tinkama priežiūra, gydymo ir komplikacijų kontroliavimas, įmanomas tik tuomet, kai diagnozė nustatyta teisingai ir tiksliai laikomasi gydymo sąlygų.

Prieš kiekvieną cisplatinos infuziją, jos metu ir po jos reikia stebėti šiuos rodmenis, t. y. organų funkcijas:

• inkstų funkciją;
• kepenų funkciją;
• kraujo gamybą;
• elektrolitų (kalcio, natrio, kalio, magnio) kiekį kraujo serume.

Kitą cisplatinos dozę galima vartoti tik tada, kai bus pasiekiamos normalios šių rodmenų reikšmės:

• kreatininas kraujo serume ≤ 130 μmol/l, t. y. 1,5 mg/dl;
• šlapalo < 25 mg/dl;
• leukocitų kraujyje > 4 000 ląstelių/µl, atitinka. > 4 x 10⁹/l;
• trombocitų kraujyje > 100 000 ląstelių/µl, atitinka > 100 x 10⁹/l;
• audiogramos rodmenys normos diapazono ribose.

Alerginės reakcijos

Dažnai atliekant infuziją gali būti padidėjusio jautrumo reakcijų, kaip būdinga kitiems vaistiniams preparatams, kurių pagrindą sudaro platinos junginiai, todėl gali reikėti infuziją užbaigti ir panaudoti tinkamą simptominį gydymą. Pastebėta į anafilaksiją panašių cisplatinos sukeltų reakcijų. Jos gali būti kontroliuojamos antihistamininiais vaistiniais preparatais, adrenalinu ir (arba) gliukokortikoidais. Kryžminės reakcijos, kartais pavojingos gyvybei, pasitaikė vartojant visus platinos junginius (žr. 4.8 ir 4.3 skyrius).

Nefrotoksiškumas

Cisplatina sukelia sunkų kumuliatyvų nefrotoksinį poveikį. Cisplatinos nefrotoksinis poveikis bus mažesnis, jeigu bus išlaikomas 100 ml/val. arba didesnis šlapimo išsiskyrimas. Tai galima pasiekti sulašinant iki 2 litrų tinkamo intraveninio tirpalo iki cisplatinos vartojimo ir panašaus kiekio po jos suleidimo (rekomenduojamas 2500 ml/m² kūno paviršiaus per 24 valandas). Jei energinga hidracija nepakankama tinkamam šlapimo kiekio išskyrimo palaikymui, pacientui galima duoti osmotinio diuretiko (pvz., manitolio). Hiperurikemija ir hiperalbuminemija gali predisponuoti cisplatinos sukeltą nefrotoksiškumą.

Neurotoksiškumas

Pranešama apie sunkius neuropatijos atvejus.

Šios neuropatijos gali būti negrįžtamo pobūdžio ir gali pasireikšti parestezija, arefleksija, propriorecepcinio jautrumo ir vibracijos jutimų išnykimu. Pranešama taip pat apie motorinės funkcijos išnykimą. Reikia reguliariai atlikti paciento neurologinius tyrimus.

Ypatingą dėmesį reikia skirti tiems pacientams, kurie serga periferine neuropatija ne dėl cisplatinos poveikio.

Ototoksiškumas

Beveik 31 % pacientų, gydytų vienkartine cisplatinos 50 mg/m² kūno paviršiaus doze, nustatytas ototoksinis poveikis, kuris pasireiškė ūžimu ausyse ir (arba) klausos netekimu aukšto dažnio garso diapazone (4000‑8000 Hz). Kartais gali sumažėti gebėjimas išgirsti ir įprastinio dažnio garsą. Ototoksinis poveikis stipresnis gali būti vaikams, gydomiems cisplatina. Klausos netekimas gali būti vienpusis arba abipusis, dažniau pasitaiko ir yra sunkesnis vartojant vaistą kartotinai. Tačiau po pirmųjų cisplatinos dozių kurtumas pasitaiko retai. Ototoksinį poveikį sustiprina prieš cisplatinos vartojimą atlikta galvos spindulinė terapija, jis gali būti susijęs su cisplatinos maksimalia koncentracija kraujo plazmoje. Ar cisplatinos sukeltas ototoksinis poveikis yra grįžtamojo pobūdžio, nėra aišku. Prieš cisplatinos pirmąjį vartojimą, prieš gydymą kiekviena kartotina doze reikia atlikti audiometrinį ištyrimą. Taip pat pranešama apie toksinį poveikį vestibiuliariniam aparatui (žr. 4.8 skyrių).

Kepenų funkcija ir kraujo ląstelių sudėtis

Būtina reguliariai tirti kraujo ląstelių sudėtį ir kepenų funkciją.

Karcinogeniškumas

Retais atvejais žmonėms kartu su cisplatinos vartojimu sutapo ūminės leukozės pasireiškimas, kuris dažniausiai buvo susijęs su kitais leukozę sukeliančiais veiksniais.

Cisplatina pasižymi mutageniniu poveikiu bakterijoms ir gyvūnų ląstelėse sukelia chromosomų aberacijas. Karcinogeninis poveikis galimas, bet neįrodytas. Cisplatina pelių organizmą veikia teratogeniškai ir embriotoksiškai.

Reakcijos injekcijos vietoje

Vartojant cisplatiną galimos reakcijos injekcijos vietoje. Kadangi vaisto gali patekti šalia venos, rekomenduojama vaisto leidimo metu atidžiai stebėti infuzijos vietą dėl galimos infiltracijos. Specifinis gydymas ekstravazacijos reakcijoms nežinomas. Pacientams, sergantiems ūmiomis bakterinėmis arba virusinėmis infekcinėmis ligomis, reikalinga speciali priežiūra.

Ekstravazacijos atveju:

• nedelsdami baikite cisplatinos infuziją;
• nejudinkite adatos, ištraukite ekstravazatą iš audinių ir plaukite 0,9 % natrio chlorido tirpalu (jeigu naudojami didesnės nei rekomenduojama cisplatinos koncentracijos tirpalai, žr. 6.6 skyrių).

ĮSPĖJIMAS

Šis citostatikas pasižymi didesniu toksiškumu negu įprastai antinavikinei chemoterapijai vartojamos medžiagos.

Cisplatinos toksiškumą gali sustiprinti kitų vaistinių preparatų vartojimas, kurie yra toksiški minėtiems organams ar sistemoms.

Pykinimas ir vėmimas gali būti intensyvūs, todėl gali reikėti skirti vaistų nuo vėmimo.

Po cisplatinos vartojimo dažnai pasireiškia pykinimas, vėmimas ir viduriavimas (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų šie simptomai išnyksta po 24 val. Po gydymo silpniau išreikštas vėmimas ir apetito stoka gali tęstis iki 7 dienų.

Antiemetinių vaistinių preparatų profilaktinis vartojimas gali būti veiksmingas lengvinant arba apsaugant nuo pykinimo ir vėmimo. Reikia kompensuoti dėl vėmimo ir viduriavimo netektą skysčio kiekį.

Labai atidžiai reikia stebėti pacientą dėl ototoksinio poveikio, kaulų čiulpų slopinimo ir anafilaksijos reakcijų (žr. 4.8 skyrių).

Įrodyta, kad cisplatina sukelia mutageninį poveikį. Be to, ji gali mažinti vaisingumą. Nustatyta, kad kitos antinavikinės medžiagos sukelia kancerogeninį poveikį, todėl ilgalaikio cisplatinos vartojimo metu taip pat reikia atsižvelgti į kancerogeninio poveikio galimybę.

Kontracepcija

Gydymo cisplatina metu ir ne trumpiau kaip 6 mėn. po jo vyrai ir moterys turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones (žr. 4.6 skyrių).

Svarbi informacija apie kai kurias pagalbines Cisplatin Kabi medžiagas

Šio vaistinio preparato mililitre yra mažiau nei 1 mmol natrio (9 mg). Iš esmės be natrio.

Į tai reikia atsižvelgti, jei pacientas dietoje kontroliuoja natrio kiekį.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nefrotoksiškai veikiančios sudėtinės dalys

Vaistiniai preparatai, sukeliantys nefrotoksinį (pvz., cefalosporinai, aminoglikozidai, amfotericinas B ar kontrastinės medžiagos) arba ototoksinį (pvz., aminoglikozidai) poveikį, gali stiprinti toksinį cisplatinos poveikį inkstams. Gydymo cisplatina metu ir po jo vartoti medikamentų, kurie iš organizmo pašalinami daugiausiai pro inkstus (citostatikų, pvz., bleomicino ar metotreksato), patariama atsargiai, kadangi jų šalinimas pro inkstus gali būti lėtesnis.

Ifofosfamido toksinis poveikis inkstams vartojant kartu su cisplatina arba skiriant pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti cisplatina, gali būti didesnis.

Po gydymo cisplatina kartu su bleomicinu ir etopozidu kelių ligonių kraujyje sumažėjo ličio kiekis. Vadinasi, taip gydant, rekomenduojama stebėti ličio kiekį kraujyje.

Cisplatinos sukeliamą nefrotoksinį poveikį gali sustiprinti kartu vartojami antihipertenziniai vaistai, kurių sudėtyje yra furozemido, hidralazino, diazoksido ir propranololio.

Jei kartu su cisplatina vartojama alopurinolio, kolchicino, probenecido ar sulfinpirazono, gali reikėti koreguoti jų dozę, nes cisplatina sukelia kraujo plazmoje šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimą.

Dėl galimo inkstų kanalėlių pažeidimo ir ototoksiškumo, diuretikais diurezės stiprinti paprastai negalima, išskyrus pacientus, gydomus didesne nei 60 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze, iš kurių organizmo per 24 valandas išsiskiria mažiau negu 1000 ml šlapimo.

Kartu su cisplatina vartojant ifosfamido, išsiskiria daugiau baltymų.

Ototoksiškai veikiančios sudėtinės dalys

Kartu su cisplatina vartojami ototoksiškai veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., aminoglikozidai, kilpiniai diuretikai) gali sustiprinti jos toksinį poveikį klausos aparatui. Dėl galimo inkstų pažeidimo ir toksinio poveikio kilpiniais diuretikais diurezės stiprinti paprastai negalima, išskyrus pacientus, gydomus didesne nei 60 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos doze, iš kurių organizmo per 24 valandas išsiskiria mažiau negu 1000 ml šlapimo.

Ifofosfamidas gali sustiprinti cisplatinos sukeliamą klausos netekimą.

Susilpnintos gyvos vakcinos

Dėl sisteminės mirtinos skiepų ligos rizikos yra griežtai draudžiama vartoti geltonosios karštligės vakciną (žr. 4.3 skyrių). Esant reikalui, dėl ligos generalizavimo pavojaus vakcinuoti rekomenduojama negyva vakcina.

Baigus gydymą cisplatina, 3 mėnesių laikotarpiu paciento nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis.

Geriamieji antikoaguliantai

Jei kartu vartojama geriamųjų antikoaguliantų, rekomenduojama reguliariai sekti TNS (tarptautinį normalizuotą santykį, angl. INR).

Antihistamininiai, fenotiazinai ir kiti vaistiniai preparatai

Kartu vartojami antihistamininiai preparatai, buklizinas, ciklizinas, loksapinas, meklozinas, fenotiazinai, tioksantenai arba trimetobenzamidai gali užmaskuoti cisplatinos ototoksinio poveikio simptomus (pvz., svaigulį, spengimą ausyse).

Prieštraukuliniai vaistai

Vartojant cisplatiną vaistų nuo traukulių koncentracija kraujo plazmoje gali būti subterapinio lygio.

Cisplatina gali sumažinti fenitoino absorbciją, todėl, jeigu gydoma fenitoinu, gali silpnėti epilepsijos kontrolė. Gydymo cisplatina metu pradėti naują prieštraukulinį gydymą fenitoinu griežtai draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Piridoksino ir altretamino derinys

Atsitiktinės imties klinikinio tyrimo metu progresavusia kiaušidžių karcinoma sergančių pacienčių reakcijai į cisplatiną neigiamą įtaką darė kartu vartojami piridoksinas bei altretaminas (heksametilaminas).

Paklitakselis

Nustatyta, jog gydymas cisplatina prieš paklitakselio infuziją gali mažinti pastarojo medikamento klirensą 33 % ir dėl to gali stiprinti neurotoksinį poveikį (70 % ir daugiau pacientų).

Kiti vaistiniai preparatai

Mieloidinio audinio funkciją slopinantys preparatai ar švitinimas radioaktyviaisiais spinduliais stiprina kartu vartojamos cisplatinos sukeliamą kaulų čiulpų funkcijos slopinimą.

Kartu su bleomicinu ir vinblastinu vartojama cisplatina gali skatinti Reino (Raynaud) fenomeno atsiradimą.

Klinikinio metastazavusiu ir progresavusiu vėžiu sergančių pacientų tyrimo duomenimis, kombinuotasis gydymas docetakseliu kartu su cisplatina sukėlė sunkesnį neurotoksinį poveikį (susijusį su doze ir poveikį jutimams), negu pavieniui vartojamų minėtų vaistų panašios dozės.

Cisplatinos veiksmingumą gali mažinti į penicilaminą panašios chelatus sudarančios medžiagos.

Cisplatinos vartojant kartu su ciklosporinu reikia atsižvelgti į pernelyg didelį imuniteto slopinimą ir su juo siejamą limfoproliferacijos riziką.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys ir (arba) vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingo amžiaus moterys ir vyrai gydymo cisplatina metu ir iki 6 mėn. po jo turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones.

Nėštumas

Duomenų apie cisplatinos vartojimą nėštumo metu nepakanka. Vis dėlto, įvertinus jos farmakologines savybes, manoma, kad cisplatina yra toksiška vaisiui. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį dauginimuisi ir prasiskverbusio per placentą vaisto kancerogeninį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu cisplatinos vartoti draudžiama, nebent gydymas šiuo vaistu yra neabejotinai būtinas.

Žindymas

Cisplatina išsiskiria su žindyvės pienu. Gydymo cisplatina metu žindyti draudžiama.

Vaisingumas

Pacientams, kurie po gydymo nori turėti vaikų, rekomenduojama išankstinė gydytojo genetiko konsultacija. Cisplatina gali sukelti nuolatinį arba laikiną nevaisingumą, rekomenduojama, kad ateityje norintys turėti vaikų vyrai, prieš gydymą išsiaiškintų spermos konservavimo šalčiu galimybes (žr. 4.4 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto, nepageidaujamas poveikis (pvz., nefrotoksiškumas) gali paveikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.Pacientai, kuriems pasireiškia šie poveikiai (pvz., mieguistumas ar vėmimas), turi vengti vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas cisplatinos poveikis priklauso nuo dozės dydžio ir gali sumuotis.

Dažniausi (> 10 %) pranešimai apie cisplatinos nepageidaujamą poveikį buvo kraujodaros sutrikimai (leukopenija, trombocitopenija ir anemija), virškinimo trakto sutrikimai (anoreksija, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas), klausos sutrikimai (klausos pablogėjimas), inkstų sutrikimai (inkstų nepakankamumas, nefrotoksinis poveikis, hiperurikemija) ir karščiavimas.

Pranešta, kad, pavartojus vienkartinę cisplatinos dozę, maždaug trečdaliui pacientų pasireiškė sunkus toksinis poveikis inkstams, kaulų čiulpams ir klausai. Sutrikimai paprastai priklauso nuo dozės ir gali sumuotis. Vaikams ototoksiškumas gali būti sunkesnis.

Nepageidaujamas poveikis pateikiamas naudojant šiuo dažnio apibūdinimus:

Labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Klinikinių tyrimų metu bei po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje pastebėtų nepageidaujamų reakcijų lentelė (MedDRA terminai).

^a Kai kuriems pacientams infekcinės komplikacijos gali sukelti mirtį.

^b Stebėtos padidėjusio jautrumo (anafilaksinės) reakcijos, tokios kaip veido patinimas (edema), švokštimas, bronchospazmas, tachikardija ir hipotenzija bus įtrauktos prie anafilaksinių reakcijų vertinimo protokolo dažnių lentelėje.

^c Liekamojo azoto, kreatinino, šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas ir (arba) kreatinino klirenso mažėjimas kraujyje apibendrinti inkstų nepakankamumo įvertinimu.

^d Vietinis toksinis poveikis audiniams, audinių celiulitas, fibrozė, nekrozė (dažnai), skausmas (dažnai), edema (dažnai), eritema (dažnai) yra Ekstravazacijos pasekmė.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Toksinis poveikis susilpnėja, jeigu tuoj pat po perdozavimo pacientui taikoma veiksminga hidracija ir sukeliama osmosinė diurezė.

Cisplatinos ūminis perdozavimas gali sukelti inkstų, kepenų nepakankamumą, kurtumą, toksinį akių pažeidimą (įskaitant nuosėdas tinklainėje), reikšmingą kaulų čiulpų slopinimą, nepagydomą pykinimą ir vėmimą ir (arba) neuritą. Perdozavimas gali sukelti mirtį.

Specifinio priešnuodžio nėra. Netgi per 4 valandas po perdozavimo pradėjus dializę, cisplatinos eliminacijai iš organizmo ji mažai reikšminga, nes cisplatina greitai ir stipriai prisijungia prie baltymų.

Perdozavimo atveju gydymo pagrindą sudaro bendrosios gyvybines funkcijas palaikančios priemonės.

Traukulius galima gydyti skiriant tinkamų juos slopinančių preparatų. Būtina stebėti inkstų ir širdies bei kraujagyslių sistemos funkciją ir kraujo ląstelių kiekį, taip siekiant įvertinti galimą toksinį poveikį minėtoms sistemoms. Būtina dažnai tirti magnio ir kalcio koncentraciją kraujyje bei stebėti, ar neatsiranda su valingai valdomų raumenų dirglumu susijusių simptomų ir požymių. Jei atsiranda simptominė tetanija, būtina skirti elektrolitų papildų. Ūminio perdozavimo atveju būtina kasdien tirti kepenų fermentų ir šlapimo rūgšties koncentraciją serume.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti priešnavikiniai vaistiniai preparatai, platinos preparatai, ATC kodas – L01XA01.

Veikimo mechanizmas

Cisplatina yra neorganinis junginys, kuriame yra sunkiojo metalo [cis-diamindichlorplatinos (II)]. Ji slopina DNR sintezę, kadangi suformuoja kryžmines jungtis DNR grandinėje. RNR ir baltymų sintezė slopinama silpniau.

Nors svarbiausias cisplatinos veikimo mechanizmas yra DNR sintezės slopinimas, tačiau ir kiti cisplatinos mechanizmai gali prisidėti prie antinavikinio aktyvumo, įskaitant naviko imunogeniškumo didinimą. Onkolizinės cisplatinos savybės yra panašios į alkilinamųjų preparatų. Cisplatina taip pat slopina imuninę sistemą, didina jautrumą radioaktyviesiems spinduliams, sukelia antimikrobinį poveikį. Manoma, kad cisplatinos poveikis ląstelės ciklui yra nespecifinis. Citotoksinį poveikį ji sukelia, prisijungdama prie visų DNR bazių, visų pirma prie N-7 padėtyje esančių guanino ir adenozino.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Pasiskirstymas

Suleista į veną cisplatina greitai pasiskirsto visuose audiniuose, į centrinę nervų sistemą cisplatina prasiskverbia silpnai. Didžiausia koncentracija pasiekiama kepenyse, inkstuose, šlapimo pūslėje, raumeniniame audinyje, odoje, sėklidėse, prostatoje, kasoje ir blužnyje.

Eliminacija

Po suleidimo į veną nesusijungusi su baltymais cisplatina filtruojama, jos eliminacija yra dvifazė: pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas trunka 10‑20 min. ir 32‑53 min., atitinkamai. Viso cisplatinos kiekio eliminacija yra trifazė ir kiekvienos fazės metu vaisto pusinės eliminacijos laikas trunka atitinkamai 14 min., 274 min. ir 53 paras.

90 % cisplatinos yra junginių su plazmos baltymais pavidalu.

Šalinimas vyksta visų pirma su šlapimu: per pirmąsias penkias paras po gydymo su šlapimu pašalinama 27‑43 % dozės. Be to, platina šalinama su tulžimi.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lėtinis toksinis poveikis

Lėtinio toksinio poveikio tyrimų metu pastebėtas inkstų pažeidimas, kaulų čiulpų slopinimas, virškinimo trakto sutrikimai ir ototoksinis poveikis.

Mutageninis ir kancerogeninis poveikis

Daugybėje tyrimų (bakterijų tyrimo sistemos, chromosomų sutrikimų gyvūnų ląstelėse ir audinių kultūrose) in vitro ir in vivo metu cisplatina sukėlė genotoksinį poveikį. Ilgalaikių tyrimų metu nustatyta, kad žiurkėms ir pelėms cisplatina sukelia kancerogeninį poveikį.

Poveikis dauginimosi funkcijai

Pelėms pastebėtas lytinių liaukų slopinimas, pasireiškiantis amenorėja ir azoospermija, jis gali būti negrįžtamas ir pasireikšti nevaisingumu. Žiurkių patelėms cisplatina sukėlė kiaušidžių morfologinius pokyčius, sukeliančius dalinį ar grįžtamą nevaisingumą.

Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad esant ekspozicijai nėštumo metu suaugusiems palikuonims gali atsirasti navikų. Gauta pranešimų, kad peles ir žiurkes cisplatina veikia embriotoksiškai, abejoms rūšims nustatoma deformacijų. Cisplatina patenka į motinos pieną.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Injekcinis vanduo

Natrio chloridas

Vandenilio chlorido rūgštis (pH koreguoti)

Natrio hidroksidas (pH koreguoti)

6.2 Nesuderinamumas

Nelaikyti sąlytyje su aliuminiu. Cisplatina, reaguodama su metaliniu aliuminiu sudaro juodas platinos nuosėdas. Reikia vengti infuzinių sistemų, adatų, kateterių ir švirkštų, kuriuose yra aliuminio. Cisplatina suyra tirpaluose, kuriuose yra mažai chloridų; chloridų koncentracija turi būti bent jau ekvivalentiška koncentracijai, esančiai 0,45 % natrio chlorido tirpale.

Antioksidantai (tokie kaip natrio metabisulfitas), vandenilio karbonatai (natrio-vandenilio karbonatas), sulfatai, fluorouracilas bei paklitakselis gali inaktyvinti cisplatiną infuzinėse sistemose.

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus nurodytus 6.6 skyriuje.

6.3 Tinkamumo laikas

Prieš atidarymą: 2 metai.

Po praskiedimo

Cheminis ir fizinis stabilumas išlieka 8 valandas laikant natūralioje šviesoje 15‑25 °C temperatūroje ir 14 dienų laikant 15‑25 °C temperatūroje, apsaugotą nuo šviesos.

Mikrobiologiniu požiūriu, nebent atidarymo ar skiedimo metodas, užkirstų kelią mikrobiologinio užterštumo rizikai, preparatą reikėtų vartoti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą atsako vartotojas. Praskiestą tirpalą reikia saugoti nuo šviesos. Praskiesto tirpalo negalima laikyti šaldytuve ar šaldiklyje.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Negalima šaldyti ar užšaldyti. Flakoną laikyti išorinėje dėžutėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos. Jeigu tirpalas neskaidrus arba yra netirpių dalelių, jo vartoti negalima.

Praskiesto vaistinio preparato laikymo sąlygos pateikiamos 6.3 skyriuje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Flakone yra 10 ml, 20 ml, 50 ml arba 100 ml koncentrato infuziniam tirpalui.

10 ml koncentrato flakonas yra 20 ml gintaro spalvos I tipo stiklinis flakonas su chlorobutilo gumos kamščiu, užsandarintu žaliu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

20 ml koncentrato flakonas yra 20 ml gintaro spalvos I tipo stiklinis flakonas su chlorobutilo gumos kamščiu, užsandarintu raudonu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

50 ml koncentrato flakonas yra 50 ml gintaro spalvos I tipo stiklinis flakonas su chlorobutilo gumos kamščiu, užsandarintu geltonu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

100 ml koncentrato flakonas yra 100 ml gintaro spalvos I tipo stiklinis flakonas su chlorobutilo gumos kamščiu, užsandarintu purpuriniu nuplėšiamuoju aliuminio dangteliu.

Pakuočių dydžiai:

1 x 10 ml flakonas

1 x 20 ml flakonas

1 x 50 ml flakonas

1 x 100 ml flakonas

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Vaistinio preparato paruošimas ir tvarkymas

Žr. vietines rekomendacijas citotoksiniams preparatams.

Kaip ir visus antinavikinius preparatus, cisplatiną reikia ruošti atsargiai. Skiesti aseptinėmis sąlygomis, apsauginiame bokse; tai turi atlikti apmokytas personalas specialiai tam skirtoje vietoje. Būtina dėvėti apsauginius chalatus ir mūvėti apsaugines pirštines. Jei nėra apsauginio bokso, būtina užsidėti kaukę ir apsauginius akinius. Reikia saugotis, kad preparato nepatektų ant odos ar gleivinės. Jeigu preparato ant odos vis tiek patenka, ją reikia nedelsiant nuplauti muilu ir vandeniu. Patekęs ant odos preparatas sukelia dilgčiojimą, deginimą ir paraudimą. Preparato sąlyčio su gleivine atveju, ją reikia gausiai plauti vandeniu. Preparato įkvėpus pasireiškė dusulys, skausmas krūtinėje, gerklės dirginimas ir pykinimas.

Preparatui išsiliejus, darbuotojai turėtų užsimauti pirštines ir iššluostyti išsiliejusią medžiagą kempine, kuri laikoma patalpoje šiam tikslui. Du kartus išplaukite tą sritį vandeniu. Įdėkite visus tirpalus ir kempines į plastmasinį maišelį ir jį užsandarinkite.

Nėščios moterys turi vengti kontakto su citostatiniais vaistais.

Valant kūno išskyras ir vėmalus būtina laikytis atsargumo.

Jeigu tirpalas drumstas arba jame pastebima netirpių nuosėdų, flakoną reikia sunaikinti.

Su pažeistu flakonu būtina elgtis taip pat atsargiai ir jis turi būti laikomas taip, kaip užterštos atliekos. Užterštos atliekos turi būti laikomos tinkamai specialiai pažymėtose atliekų talpyklėse. Žr. skyrių „Atliekų tvarkymas“.

Paruošimas vartoti į veną

Paimkite iš flakono reikiamą kiekį tirpalo ir jį praskieskite ne mažiau kaip 1 litru šių tirpalų:

• 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido;
• 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido ir 50 mg/ml (5 %) gliukozės tirpalų mišiniu (1:1), (galutinė natrio chlorido koncentracija tirpale būna 4,5 mg/ml (0,45 %), gliukozės – 25 mg/ml (2,5 %).

Prieš vartojant, injekcinį tirpalą visada būtina apžiūrėti. Galima vartoti tik skaidrų tirpalą, kuriame nėra matomų dalelių.

VENKITE sąlyčio su injekcijai naudojamomis medžiagomis, kuriose yra aliuminio.

NEVARTOKITE nepraskiesto tirpalo.

Būtina atsižvelgti į nepraskiesto tirpalo cheminį ir fizinį stabilumą (žr. 6.3 skyrių).

Tik vienkartiniam vartojimui. Nesuvartotą preparatą išmeskite pagal vietines citotoksinių medžiagų rekomendacijas.

Intraveninio tirpalo ruošimas - įspėjimas

Kaip ir ruošiant kitų potencialiai toksiškų medžiagų tirpalus, ruošiant cisplatinos tirpalą būtina laikytis atsargumo priemonių. Jei atsitiktinai preparato patenka ant odos, galimas jos pažeidimas, todėl patariama dėvėti pirštines. Tais atvejais, kai cisplatinos tirpalo patenka ant odos ar gleivinių, odą ar gleivines reikia gerai nuplauti muilu ir vandeniu.

Rekomenduojamos atitinkamos darbo su citostatinėmis medžiagomis ir jų šalinimo procedūros.

Prieš tirpalo suleidžiant pacientui, reikia patikrinti, ar tirpalas yra skaidrus ir, ar jame nėra dalelių.

Atliekų tvarkymas

Visas vaistinio preparato paruošimui ir vartojimui panaudotas medžiagas arba medžiagas, kurios bet kokiu būdu lietėsi su cisplatina, reikia sunaikinti laikantis vietinių reikalavimų citotoksiniams preparatams. Vaistinio preparato likučiai, taip pat ir visos kitos, tirpalo skiedimui ir infuzijai naudotos priemonės, turi būti sunaikintos pagal standartines ligoninės procedūras, taikomas citotoksinėms medžiagoms ir atsižvelgiant į galiojančius įstatymus, reglamentuojančius pavojingų atliekų šalinimą.