Amlodipine/Atorvastatin Krka

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Amlodipine/Atorvastatin Krka 5 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 5 mg amlodipino (amlodipino besilato pavidalu) ir 10 mg atorvastatino (atorvastatino kalcio druskos trihidrato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Plėvele dengta tabletė.

Amlodipine/Atorvastatin Krka 5 mg/10 mg plėvele dengtos tabletės yra baltos, apvalios, abipus išgaubtos, dengtos plėvele, nuožulniais kraštais, 6 mm skersmens.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Amlodipine/Atorvastatin Krka skirtas kardiovaskulinių reiškinių profilaktikai hipertenzija sergantiems pacientams, jeigu kartu yra trys kardiovaskulinės rizikos veiksniai, normali ar nedaug padidėjusi cholesterolio koncentracija, nėra kliniškai akivaizdžios išeminės širdies ligos ir, jeigu nusprendžiama, kad remiantis dabartinėmis gydymo rekomendacijomis, tinka gydymas amlodipino ir mažos atorvastatino dozės deriniu (žr. 5.1 skyrių).

Amlodipine/Atorvastatin Krka reikia vartoti tada, kai organizmo reakcija į gydymą dieta ir kitomis nefarmakologinėmis priemonėmis yra nepakankama.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprasta kartą per parą vartojama pradinė dozė yra 5 mg amlodipino ir 10 mg atorvastatino.

Jeigu nustatoma, kad pacientui kraujospūdį reikia mažinti dar daugiau, galima skirti po 10 mg/10 mg vieną kartą per parą.

Dozę galima išgerti bet kuriuo paros laiku valgant arba be maisto.

Amlodipine/Atorvastatin Krka galima vartoti vieną arba kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais, tačiau negalima vartoti kartu su kitu kalcio kanalų blokatoriumi arba kitokiu statinų grupės vaistiniu preparatu.

Amlodipine/Atorvastatin Krka nerekomenduojama vartoti kartu su fibratais (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius).

Senyviems pacientams

Senyviems pacientams dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Amlodipine/Atorvastatin Krka negalima vartoti pacientams, kurie serga aktyvia kepenų liga (žr. 4.3 skyrių).

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Vartojant kartu su ciklosporinu, negalima vartoti didesnės kaip 10 mg atorvastatino dozės (žr. 4.5 skyrių).

Vaikų populiacija

Amlodipine/Atorvastatin Krka saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams neištirtas. Dėl šios priežasties Amlodipine/Atorvastatin Krka šios grupės pacientams vartoti nerekomenduojama.

Vartojimo metodas

Amlodipine/Atorvastatin Krka reikia vartoti per burną.

4.3 Kontraindikacijos

Amlodipine/Atorvastatin Krka negalima vartoti pacientams:

- kurių padidėjęs jautrumas dihidropiridinams*, veikliosioms medžiagoms amlodipinui ir atorvastatinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai;

- kurie serga aktyvia kepenų liga arba dėl neaiškios priežasties nuolat išmatuojamas transaminazių suaktyvėjimas serume, 3 kartus viršijantis viršutinę normos ribą;

- nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu, vaisingo amžiaus moterims, nesinaudojančioms tinkamomis kontraceptinėmis priemonėmis (žr. 4.6 skyrių);

- tuo pat metu vartojantiems itrakonazolą, ketokonazolą ar telitromiciną (žr. 4.5 skyrių);

- kuriems pasireiškia sunki hipotenzija;

- kuriuos ištiko šokas (įskaitant kardiogeninį šoką);

- turintiems kliūtį kraujo ištekėjimui iš kairiojo skilvelio (pvz., yra didelio laipsnio aortos stenozė);

- kuriems yra širdies nepakankamumas su nestabilia hemodinamika po patirto ūminio miokardo infarkto.

*Amlodipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumu sergančius pacientus būtina gydyti atsargiai. Ilgalaikio placebu kontroliuojamojo tyrimo, kuriame dalyvavusiems pacientams buvo diagnozuotas sunkus (III ar IV klasės pagal NYHA) širdies nepakankamumas, metu plaučių edema dažniau atsirado amlodipino vartojusiųjų grupėje, palyginti su vartojusiaisiais placebo (žr. 5.1 skyrių). Pacientams, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu, kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, reikia vartoti atsargiai, kadangi gali padidėti ateities kardiovaskulinių sutrikimų ir mirties rizika.

Poveikis kepenims

Prieš pradedant gydymą, periodiškai gydymo metu ir pacientams, kuriems atsiranda kokių nors kepenų pažaidos požymių ar simptomų, reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Jeigu transaminazių aktyvumas padidėja, kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikinėti tol, kol sutrikimai išnyks.

Jeigu nuolat išmatuojamas viršutinę normos ribą (VNR) daugiau kaip 3 kartus viršijantis ALT ar AST suaktyvėjimas, gydymą reikia nutraukti.

Jei yra kepenų funkcijos sutrikimas, pailgėja amlodipino pusinės eliminacijos laikas ir padidėja AUC. Dozavimo rekomendacijų nenustatyta.

Kadangi sudėtyje yra atorvastatino, Amlodipine/Atorvastatin Krka reikia atsargiai vartoti pacientams, kurie geria daug alkoholio, bei pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas ir (arba) buvo diagnozuota kepenų liga.

Poveikis griaučių raumenims

Atorvastatinas, kaip ir kiti HMG KoA reduktazės inhibitoriai, gali veikti griaučių raumenis ir sukelti mialgiją, miozitą ar miopatiją, kurie retais atvejais gali progresuoti iki rabdomiolizės, kuriai būdinga kreatino fosfokinazės (KFK) suaktyvėjimas (>10 kartų už VNR), mioglobinemija ir mioglobinurija. Tai gali sukelti inkstų nepakankamumą ir retais atvejais sutrikimas gali būti mirtinas.

Statinais gydomiems pacientams, kuriems neatsiranda simptomų, reguliariai matuoti kreatino fosfokinazės (KFK) ar kitų raumenų fermentų aktyvumo nerekomenduojama. KFK aktyvumą rekomenduojama išmatuoti prieš pradedant gydymą bet kokiu statinų preparatu, pacientams, kurie turi rabdomiolizės rizikos veiksnių, ir gydymo metu pacientams, kuriems atsiranda raumenų pažaidos simptomų (žr. toliau).

Prieš gydymą

Amlodipine/Atorvastatin Krka skirti reikia atsargiai pacientams, kuriems yra rabdomiolizės rizikos veiksnių. Prieš pradedant gydymą statinų preparatais, reikia išmatuoti kreatino fosfokinazės (KFK) aktyvumą, jeigu yra tokių aplinkybių:

• inkstų funkcijos sutrikimas;
• hipotirozė;
• pacientui arba jo kraujo giminaičiams buvo diagnozuota paveldimų raumenų sutrikimų;
• anksčiau vartojant statinų ar fibratų, pasireiškė toksinis poveikis raumenims;
• anksčiau diagnozuota kepenų liga ir (arba) pacientas vartoja daug alkoholio;
• atsižvelgiant į rabdomiolizės pasireiškimą skatinančius veiksnius, reikia apgalvoti, ar senyviems pacientams (>70 metų) būtina atlikti tokius matavimus;
• tais atvejais, kai plazmoje yra padidėjęs aktyvumas, pavyzdžiui, dėl sąveikos (žr. 4.5 skyrių) ir specialių grupių pacientams, įskaitant genetinius pogrupius (žr. 5.2 skyrių).

Tokiais atvejais būtina įvertinti gydymo rizikos ir naudos santykį bei rekomenduojama stebėti paciento klinikinę būklę.

Jeigu prieš gydymą yra labai padidėjęs KFK aktyvumas (>5 kartus viršija VNR), gydymo pradėti negalima.

Kreatino kinazės aktyvumo matavimas

Kreatino fosfokinazės (KFK) aktyvumo negalima matuoti po intensyvaus fizinio krūvio arba kai yra kitų KFK suaktyvėjimo priežasčių, nes tai gali trukdyti tiksliai įvertinti tyrimo rodmenis. Jeigu prieš pradedant gydymą yra labai padidėjęs KFK aktyvumas (>5 kartus viršija VNR), rodmenis reikia išmatuoti pakartotinai po 5‑7 parų, kad būtų galima patvirtinti gautus rezultatus.

Gydymo metu

- Pacientus reikia perspėti, kad nedelsdami praneštų apie nepaaiškinamą raumenų skausmą, mėšlungį ar silpnumą, ypač jeigu kartu pasireiškia negalavimas ar karščiavimas.

- Jeigu tokių simptomų pacientui atsiranda gydymo Amlodipine/Atorvastatin Krka metu, reikia išmatuoti KFK aktyvumą. Jeigu aktyvumas yra labai padidėjęs (>5 kartus viršija VNR), gydymą reikia nutraukti.

- Jeigu raumenų simptomai yra sunkūs ir sukelia kasdieninį diskomfortą, net tais atvejais, kai KFK aktyvumo padidėjimas yra < 5x VNR, reikia svarstyti galimybę nutraukti gydymą.

- Jeigu simptomai išnyksta ir KFK aktyvumas sunormalėja, reikia svarstyti galimybę atnaujinti gydymą Amlodipine/Atorvastatin Krka, atidžiai stebint pacientą.

- Amlodipine/Atorvastatin Krka vartojimą reikia nutraukti, jeigu pasireiškia kliniškai reikšmingas KFK aktyvumo padidėjimas (>10 x VNR) arba diagnozuojama ar įtariama rabdomiolizė.

Amlodipinas neveikia laboratorinių tyrimų rodmenų.

Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais

Rabdomiolizės ir miopatijos rizika didėja, vartojant Amlodipine/Atorvastatin Krka, kaip ir kitų statinų grupės vaistinių preparatų, kartu su tam tikrais vaistiniais preparatais, kurie didina atorvastatino koncentraciją plazmoje, pavyzdžiui, stipriais CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Be to, miopatijos rizika gali padidėti ir vartojant kartu gemfibrozilį ar kitokių fibrino rūgšties darinių, eritromiciną, niaciną bei ezetimibą. Jeigu įmanoma, vietoj šių vaistinių preparatų reikia apgalvotai skirti kitokių vaistinių preparatų, kuriems nebūdinga sąveika. Jeigu Amlodipine/Atorvastatin Krka kartu su minėtais vaistiniais preparatais skirti vartoti būtina, reikia atidžiai įvertinti kombinuotojo gydymo naudą ir riziką, be to, rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę (žr. 4.5 skyrių). 

Atorvastatino nerekomenduojama vartoti kartu su fuzido rūgštimi. Gydymo fuzido rūgštimi metu gali tekti laikinai nutraukti gydymą atorvastatinu (žr. 4.5 skyrių).

Insulto profilaktika intensyviai mažinant cholesterolio kiekį (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Insulto pogrupių pacientų, kurie nesirgo išemine širdies liga (IŠL) ir neseniai patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), duomenų post-hoc analizė parodė, kad pacientams, kurių gydymas buvo pradėtas 80 mg atorvastatino doze, palyginti su placebu, hemoraginis insultas pasireiškė dažniau. Pastebėta, kad rizika ypač padidėjo pacientams, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą. Pacientams, kurie anksčiau buvo patyrę hemoraginį insultą arba lakūninį infarktą, 80 mg atorvastatino rizikos ir naudos santykis yra neaiškus, todėl prieš pradedant gydymą reikia atidžiai įvertinti galimą hemoraginio insulto riziką (žr. 5.1 skyrių).

Intersticinė plaučių liga

Pranešta apie pavienius intersticinės plaučių ligos atvejus vartojant kai kurių statinų, ypač taikant ilgalaikį gydymą (žr. 4.8 skyrių). Gali pasireikšti tokie simptomai: dusulys, neproduktyvus kosulys ir bendros būklės pablogėjimas (nuovargis, kūno svorio mažėjimas ir karščiavimas). Jeigu įtariama, kad pacientui pasireiškė intersticinė plaučių liga, gydymą statinais reikia nutraukti.

Cukrinis diabetas

Yra įrodymų, kad statinai, kaip klasė, didina gliukozės kiekį kraujyje ir kai kuriems pacientams, turintiems padidintą cukrinio diabeto pasireiškimo riziką, gali sukelti hiperglikemiją, kurios metu skiriama tinkama diabeto priežiūra. Vis dėlto šią riziką persveria kraujagyslinės rizikos mažinimas gydant statinais, todėl tai neturėtų būti priežastis gydymą nutraukti. Rizikos grupės pacientai (gliukozės kiekis nevalgius 5,6‑6,9 mmol/l, KMI>30 kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, hipertenzija) turi būti stebimi ir klinikiniu, ir biocheminiu požiūriu, remiantis nacionalinėmis rekomendacijomis.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika, susijusi su kombinuotuoju vaistinio preparatu

Sąveikos tyrimų, kurių metu sveiki tiriamieji vartojo 10 mg amlodipino ir 80 mg atorvastatino dozes, duomenys rodo, kad vaistinius preparatus vartojant kartu, amlodipino farmakokinetika nepakito. Amlodipinas neveikė atorvastatino C_max, bet kartu su amlodipinu vartojamo atorvastatino AUC padidėjo 18 % (PI _{90 %} [109‑127 %]).

Amlodipino/atorvastatino fiksuotos dozės derinio sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimų neatlikta, bet atlikti toliau išvardyti atskirai vartojamų amlodipino ir atorvastatino sąveikos su kitais vaistiniais preparatais tyrimai.

Sąveika, susijusi su amlodipinu

Nerekomenduojami deriniai

Dantrolenas (infuzija)

Gyvūnams pasireiškė su po verapamilio ir dantroleno suleidimu į veną atsiradusia hiperkalemija susijęs žūtį sukėlęs skilvelių virpėjimas ir kardiovaskulinis kolapsas. Kadangi yra hiperkalemijos rizika, dantroleno nerekomenduojama vartoti kartu su kalcio kanalų blokatoriais, pvz., amlodipinu, pacientams, kuriems gali pasireikšti piktybinė hipertermija, bei šiam sutrikimui gydyti.

Remiantis šio reiškinio stebėjimo išvadomis, amlodipino vartoti kartu su dantrolenu negalima (žr. 4.4 skyrių).

Vaistiniai preparatai, kuriuos vartoti kartu reikia atsargiai

Baklofenas

Antihipertenzinio poveikio sustiprėjimas. Reikia stebėti arterinį kraujospūdį ir būtina keisti antihipertenzinio vaistinio preparato dozę.

CYP3A4 inhibitoriai

Jei amlodipino vartojama kartu su stipriais ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolo grupės priešgrybeliniais preparatais, makrolidais, pvz., eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu), jo ekspozicija gali reikšmingai padidėti. Klinikinis tokių farmakokinetikos pokyčių poveikis gali būti stipresnis senyviems pacientams. Gali reikėti stebėti klinikinę paciento būklę ir koreguoti dozę.

CYP3A4 induktoriai

Duomenų apie CYP3A4 induktorių poveikį amlodipinui nėra. CYP3A4 induktoriai (pvz., rifampicinas, paprastųjų jonažolių preparatai) gali mažinti kartu vartojamo amlodipino kiekį plazmoje. Amlodipino kartu su CYP3A4 induktoriais būtina vartoti atsargiai.

Amlodipino vartoti kartu su greipfrutais ar jų sultimis nerekomenduojama, kadangi kai kuriems pacientams gali padidėti amlodipino biologinis prieinamumas ir todėl sustiprėti kraujospūdį mažinantis poveikis.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Kraujospūdį mažinantis amlodipino poveikis sumuojasi su kitų antihipertenzinėmis savybėmis pasižyminčių vaistinių preparatų kraujospūdį mažinančiu poveikiu.

Klinikinių sąveikos tyrimų metu amlodipinas neveikė atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikos.

Sąveika, į kurią reikia atsižvelgti

Alfa 1 adrenoreceptorių blokatoriai, vartojami urologijoje (prazozinas, alfuzozinas, doksazosinas, tamsulozinas, terazozinas)

Hipotenzinio poveikio sustiprėjimas. Sunkios ortostatinės hipotenzijos rizika.

Amifostinas. Hipotenzinio poveikio sustiprėjimas dėl papildomo nepageidaujamo poveikio. 

Imipramino grupės antidepresantai, neuroleptikai. Antihipertenzinio poveikio sustiprėjimas ir ortostatinės hipotenzijos rizikos padidėjimas (adityvus poveikis).

Beta adrenoreceptorių blokatoriai, gydant širdies nepakankamumą (bisoprololis, karvedilolis, metoprololis). Hipotenzijos ir širdies nepakankamumo rizika pacientams, kuriems buvo latentinis ar nekontroliuojamas širdies nepakankamumas (neigiamas inotropinis dihidropiridinų poveikis in vitro, kuris skiriasi vartojant skirtingus vaistinius preparatus ir gali prisidėti prie neigiamo inotropinio beta adrenoreceptorių blokatorių poveikio). Gydymas beta adrenoreceptorių blokatoriais gali iki minimumo sumažinti refleksines simpatinės nervų sistemos reakcijas suintensyvėjus kraujotakai. 

Kortikosteroidai, tetrakozaktidas. Antihipertenzinio poveikio susilpnėjimas (kortikosteroidai sulaiko organizme vandenį ir natrį). 

Kiti antihipertenziniai vaistiniai preparatai. Amlodipiną vartojant kartu su kitais antihipertenziniais vaistiniais preparatais (beta adrenoreceptorių blokatoriais, angiotenzino II receptorių blokatoriais, diuretikais, AKF inhibitoriais), gali sustiprėti hipotenzinis amlodipino poveikis. Gydyti trinitratu, nitratais ar kitais vazodiliatatoriais reikia atsargiai. 

Sildenafilis. Vienkartinė 100 mg sildenafilio dozė neveikė amlodipino farmakokinetikos parametrų pirmine hipertenzija sergančių tiriamųjų organizme. Amlodipiną vartojant kartu su sildenafiliu, kiekvienas vaistinis preparatas mažino kraujospūdį, nepriklausomai vienas nuo kito.

Be to, sąveikos tyrimai parodė, kad cimetidinas, atorvastatinas, aliuminio ar magnio druskos ir digoksinas neturi įtakos amlodipino farmakokinetikai.

Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatinui

Atorvastatiną metabolizuoja citochromo P 450 3A4 (CYP3A4) izofermentai. Jis yra pernašos baltymų, t. y. kepenų apykaitos OATP1B1 pernešėjo, substratas. Gali padidėti kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra CYP3A4 arba pernašos baltymų inhibitoriai, vartojamo atorvastatino koncentracija plazmoje ir miopatijos rizika. Rizika gali padidėti ir atorvastatiną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti miopatiją, pavyzdžiui, fibrino rūgšties dariniais ir ezetimibu (žr. 4.4 skyrių).

CYP3A4 inhibitoriai

Nustatyta, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai žymiai padidina atorvastatino koncentraciją (žr. 1 lentelę ir toliau esančią specifinę informaciją). Jeigu įmanoma, reikia vengti atorvastatino vartoti kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ciklosporinu, telitromicinu, klaritromicinu, delavirdinu, stiripentoliu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu ir ŽIV proteazės inhibitoriais, įskaitant ritonavirą, lopinavirą, atazanavirą, indinavirą, darunavirą ir kt.). Jeigu negalima išvengti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu su atorvastatinu, reikia apsvarstyti skirti vartoti mažesnę pradinę ir didžiausią atorvastatino dozes, be to, rekomenduojama tinkamai stebėti klinikinę paciento būklę (žr. 1 lentelę).

Vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitoriai (pvz., eritromicinas, diltiazemas, verapamilis, flukonazolas) gali padidinti atorvastatino koncentraciją plazmoje (žr. 1 lentelę). Eritromiciną vartojant kartu su statinais, pastebėtas miopatijos rizikos padidėjimas. Sąveikos tyrimų, kuriais būtų įvertintas amjodarono ar verapamilio poveikis atorvastatinui, neatlikta. Ir amjodaronas, ir verapamilis slopina CYP3A4 aktyvumą, taigi vartojant kartu su atorvastatinu, gali padidėti atorvastatino ekspozicija. Todėl jeigu pacientas kartu vartoja vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių, reikia apsvarstyti skirti mažesnę didžiausią atorvastatino dozę ir rekomenduojama tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę. Tinkamai stebėti paciento klinikinę būklę rekomenduojama pradėjus gydymą arba pakeitus šio inhibitoriaus dozę.

CYP3A4 izofermentus sužadinantys vaistiniai preparatai

Atorvastatiną vartojant kartu su citochromo P450 3A izofermentus sužadinančiais vaistiniais preparatais (pvz., efavirenzu, rifampinu, jonažolių preparatais), gali įvairiai sumažėti atorvastatino koncentracija plazmoje. Dėl dvejopo sąveikos su rifampinu mechanizmo (citochromo P450 3A izofermentų sužadinimas ir hepatocitų apykaitos OATP1B1 nešiklio slopinimas) atorvastatiną kartu su rifampinu rekomenduojama vartoti vienu laiku, nes praėjus kiek laiko po rifampino pavartojimo ir pavartojus atorvastatino, smarkiai sumažėja atorvastatino koncentracija plazmoje. Vis dėlto rifampino įtaka atorvastatino koncentracijai hepatocituose nežinoma, todėl jeigu negalima išvengti vartojimo kartu, reikia atidžiai stebėti vaistinio preparato veiksmingumą.

Pernašos baltymų inhibitoriai

Pernašos baltymų inhibitoriai (pvz., ciklosporinas) gali didinti atorvastatino sisteminę ekspoziciją (žr. 1 lentelę). Kepenų apykaitos nešiklių slopinimo įtaka atorvastatino koncentracijai hepatocituose nežinoma. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama sumažinti dozę ir stebėti klinikinį veiksmingumą (žr. 1 lentelę).

Gemfibrozilis, fibrino rūgšties dariniai

Vienų fibratų vartojimas pavieniais atvejais buvo susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su fibrino rūgšties dariniais, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Jeigu vartojimo kartu išvengti negalima, reikia skirti mažiausią gydomąjį poveikį sukeliančią atorvastatino dozę ir pacientą tinkamai stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Ezetimibas

Vien ezetimibo vartojimas susijęs su raumenų sutrikimais, įskaitant rabdomiolizę. Atorvastatiną vartojant kartu su ezetimibu, šių sutrikimų rizika gali padidėti. Rekomenduojama tinkamai stebėti tokių pacientų klinikinę būklę.

Kolestipolis

Atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija plazmoje buvo mažesnės (maždaug 25%). Vis dėlto atorvastatiną vartojant kartu su kolestipoliu, poveikis lipidams buvo stipresnis nei vartojant kiekvieną vaistinį preparatą atskirai.

Fuzido rūgštis

Atorvastatino ir fuzido rūgšties sąveikos tyrimų neatlikta. Po vaistinio preparato patekimo į rinką atorvastatiną, kaip ir kitokius statinus, vartojant kartu su fuzido rūgštimi, pasireiškė raumenų sutrikimų, įskaitant rabdomiolizę. Šios sąveikos mechanizmas nežinomas. Pacientus reikia atidžiai stebėti ir gali prireikti laikinai nutraukti gydymą atorvastatinu.

Atorvastatino poveikis kartu vartojamiems vaistiniams preparatams

Digoksinas

Vartojant kartotines digoksino dozes kartu su 10 mg atorvastatino paros doze, digoksino pusiausvyros apykaitos koncentracija šiek tiek padidėjo. Digoksiną vartojančius pacientus reikia tinkamai stebėti.

Geriamieji kontraceptikai

Atorvastatiną vartojant kartu su geriamaisiais kontraceptikais, noretindrono ir etinilestradiolio koncentracija plazmoje padidėjo.

Varfarinas

Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems taikytas ilgalaikis gydymas varfarinu, duomenimis, 80 mg atorvastatino paros dozę vartojant kartu su varfarinu, per pirmąsias 4 šių dozių vartojimo paras nedaug maždaug 1,7 sekundės pailgėjo protrombino laikas, kuris sunormalėjo per 15 gydymo atorvastatinu parų. Kliniškai reikšmingas poveikis krešėjimui pasireiškė tik labai retais atvejais, tačiau pacientams, kurie vartoja kumarino grupės antikoaguliantų, prieš pradedant vartoti atorvastatiną, reikia išmatuoti protrombino laiką ir gydymo pradžioje jį dažnai tikrinti, kad būtų galima įsitikinti, jog nėra reikšmingo protrombino laiko pokyčio. Kai tik dokumentuojama, kad protrombino laikas yra stabilus, protrombino laiką galima stebėti tokiais laiko intervalais, kokiais paprastai rekomenduojama tikrinti kumarino grupės antikoaguliantų vartojantiems pacientams. Jeigu keičiama atorvastatino dozė arba jo vartojimas nutraukiamas, reikia kartoti tą pačią procedūrą. Gydymas atorvastatinu nebuvo susijęs su kraujavimu ar protrombino laiko pokyčiais pacientams, nevartojantiems antikoaguliantų.

1 lentelė. Kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikis atorvastatino farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis x-kartų, parodo paprastą santykį vartojant kartu ir vieną atorvastatiną (pvz., 1-kartą = pokyčio nebuvo). Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vien atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo).

^# Klinikinė reikšmė apibūdinta 4.4 ir 4.5 skyriuose.

* Yra viena ar daugiau medžiagų, kurios slopina CYP3A4 ir didina vaistinių preparatų, kurių metabolizmą veikia CYP3A4, koncentraciją plazmoje. Be to, išgėrus vieną 240 ml stiklinę greipfrutų sulčių, 20,4% sumažėjo aktyvaus ortohidroksimetabolito AUC. Dideli greipfrutų sulčių kiekiai (daugiau kaip 1,2 l per parą 5 paras) atorvastatino AUC padidino 2,5 karto ir taip pat padidino aktyvios frakcijos (atorvastatino ir metabolitų) AUC.

^ Bendro atorvastatino aktyvumo ekvivalentas.

Padidėjimas nurodytas „↑“, sumažėjimas „↓“.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė; x 2 = du kartus per parą; x 4 = keturis kartus per parą.

2 lentelė. Atorvastatino poveikis kartu vartojamų vaistinių preparatų farmakokinetikai

^& Duomenys, nurodyti kaip pokytis %, rodo skirtumą %, palyginti su vien atorvastatinu (pvz., 0% = pokyčio nebuvo).

*Kartotines atorvastatino dozes vartojant kartu su fenazonu, fenazono klirensui poveikis buvo mažas arba nenustatomas.

Padidėjimas nurodytas „↑“, sumažėjimas „↓“.

x 1 = vieną kartą per parą; VD = vienkartinė dozė.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Amlodipine/Atorvastatin Krka negalima vartoti nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu.

Vaisingo amžiaus moterys

Vaisingo amžiaus moterys turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu (žr. 4.3 skyrių).

Nėštumas

Vartojimo nėščioms moterims saugumas nenustatytas. Klinikinių kontroliuojamųjų atorvastatino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta. Retais atvejais dėl HMG KoA reduktazės inhibitorių ekspozicijos gimdoje nustatyta apsigimimų. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Motinos gydymas atorvastatinu gali mažinti mevalonato, iš kurio organizme sintezuojamas cholesterolis, kiekį vaisiaus organizme. Aterosklerozė yra lėtinis procesas, taigi nėštumo metu laikinai pertraukus lipidų koncentraciją mažinantį gydymą didelės įtakos ilgalaikei rizikai, susijusiai su pirmine hipercholesterolemija, neturėtų būti.

Dėl šios priežasties Amlodipine/Atorvastatin Krka nėštumo metu, planuojančioms pastoti arba manančioms, kad gali būti nėščios, moterims vartoti negalima. Gydymą Amlodipine/Atorvastatin Krka nėštumo metu reikia sustabdyti, jį atnaujinti galima tik tada, jei paaiškėja, kad moteris ne nėščia (žr. 4.3 skyrių).

Jeigu moteris pastojo gydymo metu, Amlodipine/Atorvastatin Krka vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Žindymas

Ar į motinos pieną prasiskverbia amlodipino ar atorvastatino (bei jo metabolitų), nežinoma. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija žiurkių plazmoje buvo panaši kaip piene (žr. 5.3 skyrių). Dėl sunkių nepageidaujamų reakcijų rizikos moterims, vartojančioms Amlodipine/Atorvastatin Krka, žindyti kūdikio negalima (žr. 4.3 skyrių). Atorvastatino žindymo laikotarpiu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Vaisingumas

Su gyvūnais atliktų tyrimų duomenimis, atorvastatinas neveikia patelių ar patinų vislumo (žr. 5.3 skyrių).

Gauta pranešimų apie laikinų biocheminių spermatozoidų galvučių pokyčių atvejus kai kuriems kalcio kanalų blokatoriais gydytiems pacientams. Klinikinių duomenų, kuriais remiantis būtų galima įvertinti galimą amlodipino poveikį vaisingumui, nepakanka. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas nepageidaujamas poveikis patinų vislumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. 

Amlodipine/Atorvastatin Krka sudėtyje esantis atorvastatinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai.

Vis dėlto atsižvelgiant į Amlodipine/Atorvastatin Krka sudėtyje esančio amlodipino farmakodinamines savybes, vairuojant ir valdant mechanizmus, reikia atsižvelgti į tai, kad gali pasireikšti svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas (žr. 4.8 skyrių).

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio saugumas buvo įvertintas dvigubai koduotais placebu kontroliuojamais saugumo tyrimais, kuriuose dalyvavo 1092 pacientai, kurie buvo gydyti kartu nuo hipertenzijos ir dislipidemijos. Amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio klinikinių tyrimų duomenimis, deriniui būdingų nepageidaujamų reiškinių nenustatyta. Pasireiškė tik nepageidaujami reiškiniai, kurie anksčiau buvo nustatyti vartojant amlodipiną ir (arba) atorvastatiną (žr. toliau esančias atitinkamas nepageidaujamų reiškinių lenteles).

Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, dėl nepageidaujamų reiškinių ar nenormalių laboratorinių tyrimų rodmenų pokyčių gydymą teko nutraukti tik 5,1% pacientų, gydytų tiek amlodipinu, tiek atorvastatinu, palyginti su 4% pacientų, vartojusiųjų placebą. 

Vartojant vien amlodipiną ir vien atorvastatiną, nustatyti nepageidaujami reiškiniai išvardyti pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį.

• Labai dažni (≥1/10)
• Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)
• Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)
• Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
• Labai reti <1/10 000)
• Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis)

*vartojant kai kurių statinų, buvo cukrinio diabeto atsiradimo atvejų: dažnis priklauso nuo to, ar yra rizikos veiksnių (glikemija nevalgius ≥5,6 mmol/L, KMI >30kg/m², padidėjęs trigliceridų kiekis, buvusi hipertenzija).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Informacijos apie amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio perdozavimą žmogui nėra.

Amlodipinas

Duomenys apie atsitiktinį amlodipino perdozavimą žmogui yra riboti. Didelio perdozavimo atveju turėtų labai išsiplėsti periferinės kraujagyslės ir pasireikšti galimai refleksinė tachikardija. Gauta pranešimų apie reikšmingą ir galimai ilgalaikę sisteminę hipotenziją, įskaitant mirtiną šoką. Pasireiškus bet kokiai hipotenzijai dėl amlodipino perdozavimo, pacientą būtina stebėti intensyviosios kardiologinės terapijos skyriuje. Norint padidinti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį, rekomenduojama skirti kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų. Didelė dalis amlodipino prisijungia prie baltymų, todėl palankus dializės poveikis nėra tikėtinas.

Atorvastatinas

Perdozavus atorvastatino, specifinio gydymo nėra. Prireikus, perdozavimo atveju pacientui turi būti taikomas simptominis gydymas ir palaikomosios priemonės. Reikia tirti kepenų funkciją ir matuoti KFK aktyvumą serume. Daug vaistinio preparato prisijungia prie plazmos baltymų, taigi nesitikima, kad hemodializė reikšmingai padidintų atorvastatino klirensą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

ATC kodas – lipidų kiekį modifikuojantys preparatai, HMG KoA reduktazės inhibitoriai, kiti deriniai (atorvastatinas ir amlodipinas), ATC kodas: C10BX03

Amlodipine/Atorvastatin Krka veikimo mechanizmas yra dvejopas: amlodipinas yra dihidropiridinų grupės kalcio kanalų blokatorius (kalcio jonų antagonistas arba lėtųjų kalcio kanalų blokatorius), o atorvastatinas – HMG KoA reduktazės inhibitorius. Amlodipine/Atorvastatin Krka sudėtyje esantis amlodipinas slopina kalcio jonų patekimą per membraną į kraujagyslių lygiuosius raumenis ir širdies raumenį. Amlodipine/Atorvastatin Krka sudėtyje esantis atorvastatinas selektyviai konkurenciniu būdu slopina HMG KoA reduktazę, kuri yra sintezės greitį ribojantis fermentas, kuris 3-hidroksi-3-metilgliutarilkofermentą A verčia į mevalonatą ‑ pirminę medžiagą, iš kurios gaminami steroliai, įskaitant cholesterolį.

Vartojant amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio, palyginti su vienu amlodipinu, amlodipino poveikis sistoliniam kraujospūdžiui nepakinta.

Vartojant amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio, palyginti su vienu atorvastatinu, atorvastatino poveikis MTL cholesterolio kiekiui irgi nepakinta.

Anglijos ir Skandinavijos širdies baigčių tyrimas (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT) yra atsitiktinių imčių 2 x 2 faktorialaus plano tyrimas, kuriuo buvo palyginti du antihipertenzinio gydymo planai iš viso 19 257 pacientams (kraujospūdžio mažinimo grupė, blood pressure lowering arm (ASCOT-BPLA)), taip pat įvertintas 10 mg atorvastatino dozės poveikis, palyginti su placebu (10 305 lipidų koncentracijos mažinimo grupės pacientams (lipid-lowering arm, ASCOT-LLA), mirtiniems ir nemirtiniems vainikinės kraujotakos sutrikimams. 

Klinikiniame dvigubai aklame atorvastatino įtakos mirtiniems ir nemirtiniems vainikinės kraujotakos sutrikimams tyrime (ASCOT-LLA) dalyvavo 10 305 hipertenzija sergantys 40‑79 metų pacientai, kurie anksčiau nebuvo patyrę miokardo infarkto ar nebuvo gydyti nuo krūtinės anginos, o jų bendrojo cholesterolio koncentracija buvo ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Visiems pacientams buvo nustatyti mažiausiai 3 iš šių kardiovaskulinės rizikos veiksnių: vyriška lytis, amžius (³55 metų), rūkymas, cukrinis diabetas, per ankstyva pirmos kartos kraujo giminaičių išeminė širdies liga (IŠL), bendrojo cholesterolio koncentracijos / DTL cholesterolio koncentracijos santykis ³6, periferinių kraujagyslių liga, kairiojo širdies skilvelio hipertrofija, anksčiau patirti cerebrovaskuliniai reiškiniai, specifiniai EKG pokyčiai, proteinurija ar albuminurija. 

Pacientams buvo skirtas antihipertenzinis gydymas pagal planą, pagal kurį buvo vartotas amlodipinas (5‑10 mg) arba atenololis (50‑100 mg). Kad būtų pasiektas papildomas tikslinis kraujospūdis (KS) (<140/90 mm Hg pacientų, kurie neserga cukriniu diabetu, ir <30/80 mm Hg cukriniu diabetu sergančių ligonių), amlodipino grupės pacientams buvo galima papildomai skirti perindoprilį (4‑8 mg), o atenololio grupės pacientams – bendroflumetiazido kalio druską (1,25‑2,5 mg). Trečiaeilis vaistinis preparatas abiejose grupėse buvo doksazosinas GITS (4‑8 mg). Atorvastatino grupėje buvo 5168 pacientai (2584 pacientai vartojo amlodipiną ir 2584 pacientai vartojo atenololį), placebo grupėje – 5137 pacientai (2554 pacientai vartojo amlodipiną ir 2583 pacientai vartojo atenololį). 

Amlodipino vartojimas kartu su atorvastatinu reikšmingai sumažino bendrosios vertinamosios baigties mirtinos IŠL ir nemirtino MI riziką: 

• 53% (95% pasikliautinasis intervalas nuo 31 % iki 68 %, p<0,0001), palyginti su amlodipinu + placebu;
• 39% (95% pasikliautinasis intervalas nuo 8 % iki 59 %, p<0,016), palyginti su atenololiu + atorvastatinu. 

Kraujospūdis reikšmingai sumažėjo abiejų gydymo planų grupėse, bet reikšmingai daugiau taikant gydymo planą, kurio pagrindą sudarė amlodipinas kartu su atorvastatinu, nei gydymo planą, kurio pagrindą sudarė atenololis kartu su atorvastatinu (atitinkamai ‑26,5/‑15,6 mm Hg, palyginti su ‑24,7/‑13,6 mm Hg). Skirtumo tarp dviejų grupių p reikšmė buvo 0,0036 (sistolinio KS) ir p< 0,0001 (diastolinio KS).

Antihipertenzinio ir lipidų kiekį mažinančio gydymo įtakos miokardo infarkto profilaktikai tyrimas (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT). Buvo atliktas klinikinis atsitiktinių imčių dvigubai koduotas antihipertenzinio ir lipidų koncentracijas mažinančio gydymo įtakos miokardo infarkto profilaktikai tyrimas (ALLHAT), kuriuo buvo palygintas pacientų, kuriems diagnozuota lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, gydymas amlodipinu ar lizinopriliu, kartu taikant pirmaeilį gydymą chlortalidonu. 

Iš viso 33357 hipertenzija sirgę 55 metų ar vyresni pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir stebėti vidutiniškai 4,9 metų. Pacientams buvo nustatytas bent vienas papildomas IŠL rizikos veiksnys, įskaitant buvusį miokardo infarktą ar insultą (>6 mėnesius prieš įtraukimą į tyrimą) arba įrodytą kitą aterosklerozinę širdies ir kraujagyslių sistemos ligą (iš viso 51,5%), II tipo cukrinį diabetą (36,1%), mažesnį kaip 35 mg/dl DTL cholesterolio kiekį (11,6%), elektrokardiografiniu arba echokardiografiniu būdu diagnozuotą kairiojo širdies skilvelio hipertrofiją (20,9%), cigarečių rūkymą dabartiniu metu (21,9%).

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo visi mirtinos IŠL ir nemirtino miokardo infarkto atvejai. Pagrindinę vertinamąją baigtį pasiekė 11,3% amlodipino grupės pacientų, palyginti su 11,5% tiriamųjų chlortalidono grupėje (SR 0,98, 95% PI [0,9‑1,07] p=0,65).

Antrinės vertinamosios baigtys:

- mirtingumas nuo bet kokios priežasties chlortalidono grupėje – 17,3%, amlodipino grupėje – 16,8% (amlodipino, palyginti su chlortalidonu, SR 0,96, 95% PI [0,89‑1,02] p = 0,20);

- širdies nepakankamumo dažnis (kombinuotosios kardiovaskulinės vertinamosios baigties dalis) amlodipino grupėje, palyginti su chlortalidono grupe, buvo statistiškai reikšmingai didesnis (10,2%, palyginti su 7,7%, SR 1,38, 95% PI [1,25‑1,52] p<0,001).

Atsižvelgiant į pagrindinę vertinamąją baigtį, tyrimas neparodė kurio nors vaistinio preparato pranašumo. Tolimesnė (a posteriori) tyrimo duomenų analizė parodė, kad amlodipinas pirminę mirtino IŠL ir nemirtino miokardo infarkto vertinamąją baigtį bei antrinę mirtingumo nuo bet kokios priežasties vertinamąją baigtį mažina panašiu dydžiu, kaip ir chlortalidonas.

Insulto profilaktikos intensyviai sumažinant cholesterolio koncentraciją (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) tyrimo metu buvo įvertintas 80 mg atorvastatino paros dozės ir placebo poveikis 4731 pacientui, kuris per praėjusius 6 mėnesius patyrė insultą arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP) ir nesirgo išemine širdies liga (IŠL). 60% pacientų buvo vyrai, pacientų amžius buvo 21‑92 metai (vidutiniškai 63 metai), o vidutinė pradinė MTL cholesterolio koncentracija buvo 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Vidutinė MTL cholesterolio koncentracija gydymo atorvastatinu metu buvo 73 mg/dl (1,9 mmol/l), o vartojant placebą 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Stebėjimo mediana buvo 4,9 metų.

80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, pagrindinę mirtino ir nemirtino insulto vertinamąją baigtį sumažino 15% (SR 0,85, 95% PI, 0,72‑1,00, p=0,05 arba 0,84, 95% PI, 0,71‑0,99, p=0,03, koregavus pagal prieš tyrimą buvusius veiksnius). Mirtingumas nuo visų priežasčių buvo 9,1% (216 iš 2365), vartojant atorvastatiną, palyginti su 8,9% (211 iš 2366), vartojant placebą.

Post-hoc analizės duomenimis, 80 mg atorvastatino dozė, palyginti su placebu, sumažino išeminio insulto dažnį (218 iš 2365, 9,2%, palyginti su 274 iš 2366, 11,6%, p=0,1), bet padidino hemoraginio insulto dažnį (55 iš 2365, 2,3%, palyginti su 33 iš 2366, 1,4%, p=0,02) 

• Hemoraginio insulto rizika padidėjo pacientams, kurie prieš priimant juos į tyrimą jau buvo patyrę hemoraginį insultą (7 iš 45 atorvastatino grupėje, palyginti su 2 iš 48 placebo grupėje, SR 4,06; 95% PI, 0,84‑19,57), o išeminio insulto rizika grupėse buvo panaši (3 iš 45 atorvastatino grupėje, palyginti su 2 iš 48 placebo grupėje, SR 1,64, 95% PI, 0,27‑9,82).

• Hemoraginio insulto rizika padidėjo pacientams, kurie prieš priimant juos į tyrimą jau buvo patyrę lakūninį infarktą (20 iš 708 atorvastatino grupėje, palyginti su 4 iš 701 placebo grupėje, SR 4,99; 95% PI, 1,71‑14,61), bet išeminio insulto rizika šiems pacientams irgi sumažėjo (79 iš 708 atorvastatino grupėje, palyginti su 102 iš 701 placebo grupėje, SR 0,76, 95% PI, 0,57‑1,02). Gali būti, kad bendra insulto rizika vartojant 80 mg atorvastatino dozę per parą pacientams, kurie prieš pradedant gydymą yra patyrę lakūninį infarktą, yra didesnė.

Pacientų, kurie anksčiau patyrė hemoraginį insultą, pogrupyje mirtingumas nuo visų priežasčių atorvastatino grupėje buvo 15,6% (7 iš 45), palyginti su 10,4% (5 iš 48) placebo grupėje. Pacientų, kurie anksčiau patyrė lakūninį infarktą, pogrupyje mirtingumas nuo visų priežasčių atorvastatino grupėje buvo 10,9% (77 iš 708), palyginti su 9,1% (64 iš 701) placebo grupėje.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Duomenys apie amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinį

Išgėrus vaistinio preparato, didžiausia veikliųjų medžiagų koncentracija pasiekiama skirtingu laiku: atorvastatino - po 1‑2 val., amlodipino - po 6‑12 val. Amlodipino ir atorvastatino absorbcijos greitis ir dydis (biologinis prieinamumas) vartojant amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio reikšmingai nesiskiria nuo amlodipino ir atorvastatino biologinio prieinamumo amlodipino tabletes vartojant kartu su atorvastatino tabletėmis.

Maistas neturi įtakos amlodipino biologiniam prieinamumui vartojant amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio. Vis dėlto įvertinus C_max ir AUC, atorvastatino absorbcijos greitis ir dydis vartojant amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio su maistu sumažėjo atitinkamai maždaug 32% ir 11%, vaistinį preparatą pavartojus po valgio, maždaug tiek pat mažesnė buvo ir atorvastatino koncentracija plazmoje, bet MTL cholesterolio koncentracijos mažėjimas nesumažėjo (žr. toliau).

Duomenys apie amlodipiną

Absorbcija. Išgėrus terapinę vien amlodipino dozę, didžiausia vaistinio preparato koncentracija plazmoje pasiekiama praėjus 6–12 valandų po dozės suvartojimo. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 64‑80%. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. Maistas nekeičia amlodipino biologinio prieinamumo.

Pasiskirstymas. Tyrimų in vitro duomenimis, maždaug 97,5% hipertenzija sergančių pacientų kraujyje esančio amlodipino prisijungia prie plazmos baltymų.

Biotransformacija. Amlodipinas ekstensyviai (maždaug 90%) metabolizuojamas kepenyse į neveiklius metabolitus.

Eliminacija. Yra dvi amlodipino eliminacijos fazės, galutinis pusinės eliminacijos periodas trunka maždaug 35‑50 valandų. Pusiausvyros apykaita pasiekiama vartojant amlodipiną 7‑8 paras iš eilės. Su šlapimu išsiskiria 10% nepakitusio amlodipino ir 60% jo metabolitų.

Duomenys apie atorvastatiną

Absorbcija. Atorvastatinas greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija plazmoje atsiranda per 1‑2 valandas. Absorbcijos dydis didėja proporcingai atorvastatino dozei. Absoliutus atorvastatino (nepakitusios medžiagos) biologinis prieinamumas yra maždaug 12%, HMG KoA reduktazės slopinamosios frakcijos – maždaug 30%. Mažą biologinį prieinamumą lemia vaistinio preparato metabolizmas virškinimo trakto gleivinėje ir (arba) pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu. Atsižvelgiant į atorvastatino C_max ir AUC, maistas sumažina vaistinio preparato absorbcijos greitį ir dydį atitinkamai maždaug 25% ir 9%, tačiau valgant arba be maisto išgertas atorvastatinas MTL cholesterolio kiekį mažina panašiai. Vakare išgerto atorvastatino koncentracija plazmoje buvo mažesnė (C_max ir AUC maždaug 30% mažesni), palyginti su vartojamo ryte. Visgi MTL cholesterolio kiekio mažėjimas nuo vaistinio preparato vartojimo laiko nepriklauso.

Pasiskirstymas. Vidutinis atorvastatino pasiskirstymo tūris yra maždaug 381 litras. ³95 % atorvastatino prisijungia prie plazmos baltymų.

Biotransformacija. Didelė dalis atorvastatino metabolizuojama į ortohidroksilinius ir parahidroksilinius darinius bei įvairius beta oksidacijos produktus. Ortohidroksiliniai ir parahidroksiliniai metabolitai slopina HMG KoA reduktazės aktyvumą in vitro taip pat kaip atorvastatinas. Maždaug 70% kraujyje esančios HMG KoA reduktazės slopinamosios frakcijos sudaro veiklieji metabolitai.

Eliminacija. Kepenyse ir (arba) ne kepenyse metabolizuotas atorvastatinas eliminuojamas daugiausia su tulžimi. Vis dėlto reikšmingos vaistinio preparato enterohepatinės recirkuliacijos nebūna. Vidutinis atorvastatino pusinės eliminacijos laikas iš žmogaus plazmos trunka maždaug 14 val., bet HMG KoA reduktazės slopinamosios frakcijos pusinės eliminacijos laikas trunka nuo 20 iki 30 val., nes priklauso ir nuo veikliųjų metabolitų. Mažiau kaip 2% išgertos atorvastatino dozės išsiskiria su šlapimu.

Duomenys apie amlodipino ir atorvastatino farmakokinetiką ypatingose populiacijose

Senyvi žmonės. Laikotarpiai, per kuriuos pasiekiama didžiausia amlodipino koncentracija senyvų ir jaunesnių asmenų plazmoje, yra panašūs. Amlodipino klirensas iš senyvų pacientų organizmo linkęs sumažėti, todėl padidėja AUC ir pailgėja pusinės eliminacijos laikas. Kaip ir tikėtasi, atsižvelgiant į amžių, pacientų, kuriems buvo stazinis širdies nepakankamumas, organizme AUC buvo didesnis, o pusinės eliminacijos laikas ilgesnis.

Sveikų senyvų žmonių (≥65 metų) plazmoje atorvastatino koncentracija būna didesnė (C_max maždaug 40% ir AUC 30%) nei jaunų suaugusiųjų. Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad įvairios atorvastatino dozės senyvų žmonių MTL cholesterolio kiekį sumažina labiau nei jaunesnių suaugusiųjų (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai ir paaugliai. Farmakokinetikos vaikų ir paauglių organizme duomenų nėra.

Lytis. Atorvastatino koncentracija moterų plazmoje skyrėsi nuo vyrų: C_max buvo maždaug 20% didesnė, o AUC ‑ maždaug 10% mažesnis. Šie skirtumai neturi klinikinės reikšmės, todėl poveikis moterų ir vyrų lipidų kiekiui kraujyje kliniškai reikšmingai nesiskiria.

Inkstų nepakankamumas. Inkstų funkcijos sutrikimas amlodipino farmakokinetikos kliniškai reikšmingai neveikė. Amlodipinas nešalinamas iš organizmo dializės metu. Todėl pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas, galima vartoti įprastą pradinę amlodipino dozę.

Atorvastatino tyrimų duomenimis, inkstų liga neturėjo įtakos atorvastatino koncentracijai plazmoje ar jo sukeltam MTL cholesterolio kiekio sumažėjimui. Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, atorvastatino dozės keisti nebūtina.

Kepenų nepakankamumas. Amlodipino klirensas iš pacientų, kuriems yra kepenų nepakankamumas, organizmo sumažėja, todėl maždaug 40‑60% padidėja AUC. Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu sergančių pacientų organizmo reakcija į atorvastatiną nepakinta, bet vaistinio preparato ekspozicija labai padidėja. Atorvastatino koncentracija lėtine alkoholine kepenų liga (B klasės pagal Child-Pugh) sergančių pacientų plazmoje būna daug didesnė (C_max maždaug 16 kartų, o AUC maždaug 11 kartų).

SLOC1B1 polimorfizmas. HMG KoA reduktazės inhibitorių, įskaitant ir atorvastatiną, patekimas į kepenis apima ir OATP1B1 pernašos sistemą. Pacientams, turintiems SLCO1B1 polimorfizmą, yra pavojus, kad gali padidėti atorvastatino ekspozicija ir tai gali didinti rabdomiolizės pavojų (žr. 4.4 skyrių). Asmenims, turintiems geno OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) polimorfizmą, atorvastatino ekspozicija (AUC) yra 2,4 karto didesnė nei asmenims, neturintiems šio genotipo (c.521TT). Gali būti, kad genetiškai šiems pacientams sutrinka atorvastatino patekimas į kepenis. Galimos tokio pokyčio pasekmės veiksmingumui nėra žinomos.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Amlodipino ir atorvastatino fiksuotos dozės derinio ikiklinikinių tyrimų neatlikta. Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ar galimo kancerogeniškumo, tyrimų duomenys specifinio amlodipino pavojaus žmogui neparodė. Amlodipino toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų duomenimis, pailgėjo žiurkių jauniklių atsivedimas ir padidėjo perinatalinis letališkumas.

Atorvastatinas nesukėlė genotoksinio (in vitro ir in vivo) ar kancerogeninio poveikio žiurkėms. 2 metus trukusių tyrimų su pelėmis duomenimis, patinams padažnėjo kepenų ląstelių adenomos, o patelėms – kepenų ląstelių vėžio atvejai vartojant didžiausias dozes, kai ekspozicija gyvūnų organizme buvo 6‑11 kartų didesnė už atsirandančią didžiausią dozę vartojančio žmogaus organizme, apskaičiavus pagal AUC_(0‑24). Tyrimų su gyvūnais duomenimis, HMG KoA reduktazės inhibitoriai gali veikti embriono ir vaisiaus vystymąsi. Žiurkių, kurioms buvo duotos 20 mg/kg kūno svorio atorvastatino paros dozės (klinikinė sisteminė ekspozicija), jauniklių vystymasis sulėtėjo ir sumažėjo jų išgyvenimas postnataliniu laikotarpiu. Atorvastatino ir jo veikliųjų metabolitų koncentracija žiurkių piene buvo beveik tokia pat, kaip ir patelių plazmoje. Atorvastatinas neturėjo įtakos patelių ir patinų vislumui vartojant iki 175‑225 mg/kg kūno svorio paros dozes ir nesukėlė teratogeninio poveikio.

Toksinis poveikis reprodukcijai

Poveikio reprodukcijai tyrimų su žiurkėmis ir pelėmis metu nustatytas atsivedimo pavėlinimas, pailgėjimas ir jauniklių nugaišimo padažnėjimas, kai vartota dozė 50 kartų didesnė už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg kūno svorio.

Vislumo pablogėjimas

Žiurkėms vartojant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10 mg/kg/per parą amlodipino dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus), poveikio vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų vartojo amlodipino besilato dozę, panašią į žmogui vartojamą dozę (apskaičiavus mg/kg kūno svorio), duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatytas mažesnis spermos tankis, subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg gydomąją dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio genų bei chromosomų lygmenyje neparodė.

* Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas 

Tabletės šerdis

Polisorbatas 80

Kalcio karbonatas

Kroskarmeliozės natrio druska

Hidroksipropilceliuliozė

Mikrokristalinė celiuliozė

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Magnio stearatas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Tabletės plėvelė (5 mg/10 mg)

Hipromeliozė (6 cp)

Titano dioksidas (E171)

Talkas

Propilenglikolis (E1520)

6.2 Nesuderinamumas 

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys 

OPA/Al/PVC//Al folijos lizdinė plokštelė. Dėžutėje yra 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 arba 100 plėvele dengtų tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.