Capecitabine Fresenius Kabi

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Capecitabine Fresenius Kabi 500 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 500 mg kapecitabino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Kiekvienoje 500 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 41 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Rožinės spalvos, kapsulės formos, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės. Vienoje jų pusėje yra įspausta žyma „500“, kita – lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Adjuvantinis pacientų po gaubtinės žarnos III stadijos (Dukes C stadijos) vėžio operacijos (žr. 5.1 skyrių) gydymas.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Pirmaeilis išplitusio skrandžio vėžio gydymas kapecitabinu kartu su platinos preparatais (žr. 5.1 skyrių).

Vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu derinant jį su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių) po nesėkmingos citotoksinės chemoterapijos. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartota antraciklino. Vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio monoterapija tuo atveju, kai chemoterapija taksanais ir antraciklinu buvo nesėkminga arba kai tolesnis gydymas antraciklinais pacientams neskirtinas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kapecitabino gali skirti tik kvalifikuotas, gydymo priešnavikiniais vaistiniais preparatais patirties turintis gydytojas. Visų pacientų būklę pirmojo gydymo ciklo metu rekomenduojama atidžiai stebėti.

Gydymą reikia nutraukti, jeigu liga progresuoja arba atsiranda netoleruojamas toksinis poveikis. Standartinės ir sumažintos dozės apskaičiavimai, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto ir 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, pateikti, atitinkamai, 1 ir 2 lentelėje.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių)

Monoterapija

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys

Gydant vien kapecitabinu, rekomenduojama pradinė adjuvantinio gydymo dozė gaubtinės žarnos vėžiui gydyti, metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui arba lokaliai išplitusiam ar metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – 14 parų vartoti po 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozę du kartus per parą (ryte ir vakare, vadinasi, bendra paros dozė bus 2500 mg/m² kūno paviršiaus ploto), paskui daryti 7 parų pertrauką. Pacientams, sergantiems III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu, adjuvantinis gydymas rekomenduojamas iš viso 6 mėnesius.

Kombinuotas gydymas

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Taikant kombinuotą gydymą, kurio metu kapecitabino skiriama vartoti du kartus per parą 14 parų, po to darant 7 parų pertrauką, rekomenduojama pradinę dozę mažinti iki 800‑1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto, o skiriant vartoti du kartus per parą be pertraukų – iki 625 mg/m² kūno paviršiaus ploto (žr. 5.1 skyrių). Rekomenduojama pradinė dozė yra 800 mg/m² du kartus per parą 14 dienų, po kurių daroma 7 dienų pertrauka, derinant su 200 mg/m² irinotekano pirmąją dieną. Bevacizumabo įtraukimas į kombinuotą gydymą pradinei kapecitabino dozei poveikio nedaro. Cisplatinos charakteristikų santraukoje nurodyta, kad pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir cisplatinos deriniu, siekiant palaikyti tinkamą skysčių kiekį ir slopinti vėmimą, prieš cisplatinos vartojimą turi būti pradedama premedikacija. Oksaliplatinos charakteristikų santraukoje nurodoma, kad pacientams, gydomiems kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, rekomenduojama skirti premedikaciją antiemetikais. III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu sergantiems pacientams rekomenduojama skirti 6 mėnesių trukmės adjuvantinį gydymą.

Krūties vėžys

Jei kartu vartojama docetakselio (kurio 75 mg/m² kūno paviršiaus ploto per 1 valandą infuzuojama į veną kas 3 savaites), rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė metastazavusiam krūties vėžiui gydyti yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą 14 parų; paskui daroma 7 parų pertrauka. Docetakselio charakteristikų santraukoje nurodoma, kad pacientams, kurie gydomi kapecitabinu ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio vartojimą reikia skirti premedikaciją geriamuoju kortikosteroidu, pvz., deksametazonu.

Dozavimo pakeitimai gydymo metu

Bendrosios nuorodos

Kapecitabino sukeltą toksinį poveikį galima valdyti taikant simptominį gydymą ir (arba) keičiant dozę (darant gydymo pertraukas arba mažinant dozę). Kartą sumažinus dozę, vėliau jos nereikia didinti. Jei atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančiojo gydytojo nuomone, mažai tikėtinas, kad gali tapti sunkiu ar pavojingu gyvybei, pvz., alopecija, skonio pojūčio pokytis, nagų pokyčiai, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertraukiant. Kapecitabino vartojantys pacientai turi būti informuoti, kad atsiradus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, reikia nedelsiant daryti gydymo pertrauką. Kapecitabino dozių, kurios praleistos dėl toksinio poveikio, kartoti nebereikia. Rekomenduojami dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio pateikiami toliau.

Hematologija

Pacientų, kurių pradinis neutrofilų skaičius yra <1,5 x 10⁹/l ir (arba) trombocitų skaičius yra <100 x 10⁹/l, gydyti kapecitabinu negalima. Jeigu gydymo ciklo metu neplanuoto laboratorinio tyrimo rezultatai rodo, kad neutrofilų skaičius tapo mažesnis nei 1 x 10⁹/l arba trombocitų skaičius mažesnis nei 75 x 10⁹/l, gydymą kapecitabinu reikia laikinai nutraukti.

Dozės pakeitimai dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais

Kai kapecitabino vartojama 3 savaičių ciklais kartu su kitais vaistiniais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje nurodytą kapecitabino vartojimą, o kito (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į atitinkamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukas.

Jeigu prieš pradedant gydymo ciklą yra indikacijų atidėti arba kapecitabino, arba kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) vartojimą, tuomet visų preparatų vartojimą reikia atidėti iki tol, kol visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimas atitiks būtinas sąlygas.

Kai gydymo ciklo metu atsiranda toks toksinis poveikis, kuris, gydančio gydytojo nuomone, nėra susijęs su kapecitabinu, kapecitabino galima vartoti toliau, o kito vaistinio preparato dozę reikia koreguoti pagal atitinkamą jo skyrimo informaciją.

Jeigu kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) apskritai nereikia skirti, kapecitabinu vėl galima pradėti gydyti, kai jo vartojimo sąlygos atitiks reikalavimus.

Šis patarimas taikomas skiriant vaistinių preparatų pagal visas indikacijas ir visų specialių grupių pacientams.

Dozės koregavimas dėl atsiradusio toksinio poveikio, kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais preparatais

Kai kapecitabino vartojama be pertraukų ir derinama su kitais preparatais, atsiradus toksiniam poveikiui kapecitabino dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į 3 lentelėje pateiktas nuorodas, o kito (-ų) vaistinio (-ų) preparato (-ų) – atsižvelgiant į jų charakteristikų santraukas.

Dozavimo pakeitimai specialioms pacientų grupėms

Kepenų funkcijos sutrikimas

Siekiant paruošti dozės koregavimo rekomendacijas tiems pacientams, kurių kepenų funkcija pablogėjusi, vaistinio preparato saugumo ir veiksmingumo tyrimų duomenų nepakanka. Informacijos apie kepenų funkcijos sutrikimą, atsiradusį dėl cirozės ar hepatito, nėra.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei pacientų inkstų funkcija labai sutrikusi, pvz., pradinis kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min (Cocroft ir Gault), kapecitabino vartoti draudžiama. Pacientams, kurių inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo (pradinis kreatinino klirensas – 30‑50 ml/min.), palyginti su visais pacientais, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų atvejų padažnėja. Kai pacientų pradinė inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo, patartina dozę sumažinti iki 75 % pradinės 1250 mg dozės. Kai pacientų pradinės inkstų funkcijos sutrikimas yra vidutinio sunkumo, pradinės 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozės mažinti nereikia. Pacientams, kurių pradinė inkstų funkcija sutrikusi tik šiek tiek (pradinis kreatinino klirensas 51‑80 ml/min.), pradinės dozės koreguoti nerekomenduojama. Jei gydymo metu pacientui atsiranda 2, 3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama pacientą nuolat atidžiai stebėti ir skubiai nutraukti šį gydymą, o tolesnę dozę keisti taip, kaip nurodyta anksčiau esančioje 3 lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis nei 30 ml/min., Capecitabine Fresenius Kabi vartojimą reikia nutraukti. Jei inkstų funkcija sutrikusi, šios dozių pakeitimo rekomendacijos taikomos ir monoterapijos, ir gydymo vaistinių preparatų deriniu atveju ( žr. skyrių „Senyvi pacientai“ toliau).

Senyvi pacientai

Kapecitabino monoterapijos metu pradinės dozės keisti nereikia. Tačiau vyresniems kaip 60 metų pacientams, palyginti su jaunesniais, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų reakcijų pasireiškė dažniau.

Kapecitabino vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, senyviems (vyresniems, kaip 65 metų) pacientams, palyginti su jaunesniais, atsirado daugiau 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų reakcijų, įskaitant tas, dėl kurių reikėjo gydymą nutraukti. Vyresnius, kaip 60 metų pacientus patartina atidžiai ir nuolat stebėti.

• Derinys su docetakseliu: 60 metų ir vyresniems pacientams, 3 ir 4 laipsnio su gydymu susijusių nepageidaujamų, įskaitant ir sunkių, reakcijų atsirado dažniau (žr. 5.1 skyrių). 60 metų ir vyresniems pacientams rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 75 % (vartoti po 950 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą). Jei vyresniems, kaip 60 metų pacientams, gydomiems sumažinta pradine kapecitabino doze kartu su docetakseliu, jokio toksinio poveikio nenustatoma, šią Capecitabine Fresenius Kabi dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą.

Vaikų populiacija

Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms.

Vartojimo metodas

Kapecitabino tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu per 30 minučių nuo valgymo.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas kapecitabinui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai arba fluorouracilui.
• Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.
• Jei pacientui nustatyta dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) stoka (žr. 4.4 skyrių).
• Nėštumo ir žindymo laikotarpis.
• Sunki leukopenija, neutropenija arba trombocitopenija.
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
• Gydymas sorivudinu arba į jį chemine struktūra panašiais analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių).
• Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam vaistiniam preparatui, kuris vartojamas kombinuoto gydymo metu, to vaistinio preparato vartoti negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę ribojantis toksinis poveikis. Tai – viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas, delnų ir padų sindromas (delnų ir padų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra trumpalaikės, todėl visiškai nutraukti preparato vartojimo nereikia, tačiau kartais tenka laikinai vaistinio preparato neskirti arba sumažinti jo dozes.

Viduriavimas. Sunkiai viduriuojančius pacientus reikia nuolat atidžiai stebėti ir, jei pasireiškia dehidracija, jiems skirti skysčių ir elektrolitų pakaitalų. Galima taikyti standartinį viduriavimą slopinantį gydymą (pvz., skirti loperamido). Pagal NCIC CTG 2 laipsnio viduriavimas apibūdinamas, kai tuštinamasi 4‑6 kartus per parą arba tuštinamasi naktį, 3 laipsnio ‑ kai tuštinamasi 7‑9 kartus per parą ar nelaikoma išmatų ir sutrinka absorbcija. 4 laipsnio viduriavimas ‑ tai padažnėjęs > 10 kartų per parą tuštinimasis arba tuštinimasis su gausia kraujo priemaiša, arba kai prireikia parenterinės pagalbos. Kai būtina, dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija. Dehidracijos reikia išvengti arba ją koreguoti vos prasidėjusią. Pacientai, kuriems yra anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, gali greitai netekti daug vandens. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač tiems pacientams, kuriems jau yra sutrikusi inkstų funkcija, arba kai kapecitabinas yra skiriamas kartu su nefrotoksiškai veikiančiais vaistais. Dehidracijos pasekoje išsivystęs ūminis inkstų nepakankamumas potencialiai gali būti mirtinas. Jeigu atsiranda 2-ojo laipsnio (arba didesnė) dehidracija, gydymą kapecitabinu reikia nedelsiant nutraukti ir mažinti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti galima tik tada, kai bus sumažinta dehidracija ir pašalintos arba kontroliuojamos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal staiga pasireiškusį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).

Delnų ir padų sindromas (dar žinomas kaip delnų ir padų odos reakcija, arba delnų ir padų eritrodizestezija, arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema).

1 laipsnio delnų ir padų sindromas apibūdinamas kaip delnų ir (arba) padų tirpimas, dizestezija ar parestezija, dilgčiojimas, neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) nemalonus pojūtis, kuris normalios paciento veiklos netrikdo.

2 laipsnio delnų ir padų sindromas – tai delnų ir (arba) padų skausminga eritema ir patinimas, ir (arba) nemalonus pojūtis, trikdantis kasdienę paciento veiklą.

3 laipsnio delnų ir padų sindromas – tai delnų ir (arba) padų šlapiuojantis pleiskanojimas, opėjimas, staigus ir stiprus skausmas ir (arba) sunkus nemalonus pojūtis, dėl kurio pacientas negali dirbti ar sutrinka jo kasdienė veikla. Jei atsiranda 2 ar 3 laipsnio delnų ir padų sindromas, kapecitabino vartojimą reikia nutraukti ir jo nevartoti tol, kol reiškiniai išnyks arba jų intensyvumas sumažės iki 1 laipsnio. Atsiradus 3 laipsnio delnų ir padų sindromui, vėlesnes kapecitabino dozes reikia sumažinti. Kai kapecitabinas vartojama kartu su cisplatina, delnų ir padų sindromo simptominiam arba antriniam profilaktiniam gydymui nepatartina vartoti vitamino B₆ (piridoksino), nes paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos efektyvumą. Yra įrodymų, kad pacientams, gydomiems kapecitabinu, dekspantenolis plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai veikia efektyviai.

Toksinis poveikis širdžiai. Toksinis poveikis širdžiai, susijęs su fluoropirimidino vartojimu, tai miokardo infarktas, krūtinės angina, sutrikęs širdies ritmas, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir elektrokardiogramos pokyčiai (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Šios nepageidaujamos reakcijos gali dažniau pasireikšti pacientams, anksčiau sirgusiems širdies koronarine liga. Yra pranešimų, kad kapecitabino vartojusiems pacientams pasireiškė širdies ritmo sutrikimų (įskaitant skilvelių virpėjimą, torsades de pointes ir bradikardiją), krūtinės angina, miokardo infarktas, širdies nepakankamumas ir kardiomiopatija. Pacientus, kurie yra sirgę sunkia širdies liga, aritmija ir krūtinės angina būtina gydyti atsargiai. (žr. 4.8 skyrių).

Hipokalcemija arba hiperkalcemija. Yra pranešimų, kad gydant kapecitabinu pacientams pasireiškė hipokalcemija arba hiperkalcemija. Pacientams, kuriems jau yra hipokalcemija ar hiperkalcemija, vaistinio preparato privalu skirti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Centrinės ar periferinės nervų sistemos liga. Pacientus, sergančius centrinės ar periferinės nervų sistemos liga, pvz., smegenyse yra metastazių arba pasireiškė neuropatija, būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Pacientus, sergančius cukriniu diabetu arba jei yra sutrikusi elektrolitų pusiausvyrą, būtina gydyti atsargiai, nes gydymo kapecitabinu metu šios būklės gali pasunkėti.

Kumarino darinių poveikis kraujo krešėjimui. Tiriant vaistinio preparato ir vienkartinės varfarino dozės sąveiką, nustatyta, kad reikšmingai (+57 %) padidėjo S-varfarino AUC. Šie duomenys rodo, kad atsiranda sąveika, kurios metu kapecitabinas tikriausiai inaktyvina citochromo P450 2C9 izofermento sistemą. Pacientų, kurie tuo pat metu vartoja kapecitabiną ir geriamojo kumarino darinio antikoagulianto, antikoaguliacinę reakciją (TNS [tarptautinį normalizuotą santykį] arba protrombino laiką) reikia atidžiai, nuolat stebėti ir atitinkamai keisti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Kadangi nėra duomenų apie kapecitabino saugumą ir efektyvumą pacientams, kurių kepenų funkcija susilpnėjusi, reikia atidžiai ir nuolat stebėti pacientus, kurių šiek tiek ar vidutiniškai sutrikusi kepenų funkcija, nepaisant ar yra metastazių kepenyse, ar jų nėra. Jei dėl gydymo bilirubino padaugėja > 3,0 x VNR, o kepenų aminotransferazių (ALT, AST) > 2,5 x VNR, kapecitabino vartojimą reikia laikinai nutraukti. Kapecitabino monoterapiją vėl galima tęsti, kai bilirubino sumažėja iki < 3,0 x VNR arba kepenų aminotransferazių ‑ iki < 2,5 x VNR.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, kurių inkstų funkcija palyginti su visa populiacija yra vidutiniškai pablogėjusi (kreatinino klirensas 30–50 ml/min.), 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasireiškia dažniau (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius).

DPD stoka. Su 5-FU vartojimu susijęs retai pasireiškiantis, netikėtas, sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai) priskiriamas DPD aktyvumo stokai. Todėl negalima atmesti ryšio tarp sumažėjusio DPD kiekio ir padidėjusio, galinčio lemti mirtį, 5-FU toksinio poveikio.

Pacientams, kuriems nustatyta DPD stoka, kapecitabino skirti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra DPD stoka, tačiau ji iki šiol nebuvo nustatyta, ir kuriems skiriamas gydymas kapecitabinu, gali pasireikšti pavojų gyvybei sukeliantis toksinis poveikis, kuris prasideda ūminio perdozavimo simptomais (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2‑4-ojo sunkumo laipsnių ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti, kol pastebėtas toksinis poveikis neišnyks. Reikia apsvarstyti vaistinio preparato vartojimo nutraukimą visam laikui, atsižvelgiant į toksinio poveikio pasireiškimo pradžios, trukmės ir sunkumo klinikinį įvertinimą.

Oftalmologinės komplikacijos. Pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl oftalmologinių komplikacijų, tokių kaip keratitas ir ragenos sutrikimai, ypač, jei anksčiau yra buvę akių sutrikimų. Jei reikalinga, būtina pradėti akių sutrikimų gydymą.

Sunkios odos reakcijos. Kapecitabinas gali sukelti sunkių odos reakcijų, tokių kaip Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė. Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia sunki odos reakcija, gydymą kapecitabinu reikia nutraukti visam laikui.

Kadangi šio vaistinio preparato sudėtyje yra pagalbinės medžiagos laktozės monohidrato, todėl kapecitabino negalima vartoti pacientams, kuriems yra retų įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės trūkumas ar gliukozės-galaktozės malabsorbciją.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika tirta tik suaugusiems žmonėms.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P-450 2C9 substratai: formalių vaistinių preparatų sąveikos tyrimų tarp kapecitabino ir kitų CYP2C9 izofermento substratų (išskyrus varfariną) neatlikta. Kapecitabino reikia atsargiai skirti kartu su 2C9 izofermento substratais (pvz., fenitoinu). Informacija apie sąveiką su kumarino grupės antikoaguliantais pateikiama šiame skyriuje toliau ir 4.4 skyriuje.

Antikoaguliantai, kumarino dariniai: pacientams, vartojantiems kapecitabiną tuo pat metu su kumarino dariniais antikoaguliantais, pvz., varfarinu ir fenprokumonu, pakito kraujo krešėjimo rodmenys ir (arba) prasidėjo kraujavimas. Pradėjus vartoti kapecitabino, šios reakcijos atsirado per keletą dienų ar mėnesių, keliais atvejais – per mėnesį nustojus vartoti kapecitabiną.

Klinikinio farmakokinetinės sąveikos tyrimo metu, kai vartojant kapecitabino pavartojus vienkartinę 20 mg varfarino dozę, S-varfarino AUC padidėjo 57 % ir 91 % padidėjo TNS reikšmė. Kadangi R- varfarino metabolizmas nepakito, šie duomenys rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 izofermentą, bet visiškai neveikia 1A2 ir 3A4 izofermentų. Kai pacientai kartu su kapecitabinu vartoja kumarino darinių antikoaguliantų, būtina nuolat tirti jų kraujo krešėjimo pokyčius (protrombino laiką ir TNS) ir atitinkamai tikslinti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas: vartojant kapecitabiną kartu su fenitoinu, pavieniais atvejais padidėjo fenitoino koncentracija plazmoje ir atsirado intoksikacijos fenitoinu simptomų. Pacientus, kartu su fenitoinu vartojančius kapecitabino, reikia reguliariai stebėti, ar nepadidėjo fenitoino koncentracija plazmoje.

Folino rūgštis ar folio rūgštis: tiriant kapecitabino ir folino rūgšties vartojimo kartu poveikį, nustatyta, kad folino rūgštis kapecitabinui ir jo metabolitų farmakokinetikai didesnio poveikio nedaro. Tačiau folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti toksinį kapecitabino poveikį: vartojant vien kapecitabino pertraukiamuoju režimu, didžiausia jo toleruojama dozė (DTD) yra 3000 mg/m² per parą, o kapecitabino vartojant kartu su folino rūgštimi (gerti po 30 mg du kartus per parą) – tik 2000 mg/m². Padidėjęs toksiškumas gali būti susijęs su gydymo režimo pakeitimu iš 5-FU/LV gydymo į gydymą kapecitabinu. Tai taip pat gali būti susiję su folio rūgšties papildų vartojimu folatų trūkumui, dėl panašumo tarp folino ir folio rūgščių.

Sorivudinas ir jo analogai: aprašyta kliniškai reikšminga sorivudino ir 5-FU sąveika, kurios metu sorivudinas inaktyvuoja dihidropirimidindehidrogenazę. Ši sąveika, dėl kurios didėja fluoropirimidino toksiškumas, gali būti mirtina. Dėl to kapecitabino kartu su sorivudinu ar jo cheminiais analogais, pvz., brivudinu, skirti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu ar cheminiais jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina daryti mažiausiai 4 savaičių pertrauką.

Antacidai: tyrinėtas skrandžio rūgštingumą reguliuojančių preparatų, kurių sudėtyje yra aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido, poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad plazmoje šiek tiek padidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito (5'-DFCR) koncentracija, bet nebuvo jokio poveikio 3 pagrindiniams metabolitams (5'-DFUR, 5-FU ir FBAL).

Alopurinolis: pastebėta 5-FU ir alopurinolio sąveika; dėl to galimas 5-FU veiksmingumo sumažėjimas. Alopurinolio kartu su kapecitabinu skirti nereikėtų.

Interferonas alfa: kai kapecitabinas vartotas kartu su interferonu alfa-2a (3 MTV/m² per parą), jos DTD buvo 2000 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą, kai vartotas vien kapecitabinas – 3000 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą.

Radioterapija: vartojant vien kapecitabino protarpiniu režimu, jo DTD yra 3000 mg/m² per parą, o sergantiems tiesiosios žarnos vėžiu, kartu taikant arba 6 savaičių radioterapijos kursą nepertraukiamu režimu, arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio, kapecitabino DTD yra 2000 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą.

Oksaliplatina: kapecitabino vartojant kartu su oksaliplatina arba oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kliniškai reikšmingų ekspozicijos kapecitabinui, jo metabolitams, laisvai platinai ar bendram platinos kiekiui skirtumų nenustatyta.

Bevacizumabas: kartu vartojami oksaliplatina ir bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikos parametrams nedarė.

Sąveika su maistu

Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta gerti kapecitabino ne vėliau kaip 30 minučių po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino saugumo ir efektyvumo duomenys gauti jo vartojant kartu su maistu, rekomenduojama kapecitabino skirti valgio metu. Kapecitabino vartojant valgio metu, lėtėja kapecitabino absorbcija (žr. 5.2 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Kapecitabino poveikis nėščioms moterims netirtas. Vis dėlto, manoma, kad, jei vaistinio preparato vartotų nėščios moterys, kapecitabinas galėtų pažeisti vaisių. Tiriant kapecitabino toksinį poveikį gyvūnų reprodukcijai nustatyta, kad vaistinis preparatas sukelia gemalo žūtį ir daro teratogeninį poveikį. Manoma, kad tokį poveikį sukelia fluoropirimidino dariniai. Nėštumo metu kapecitabino vartoti draudžiama.

Žindymas

Ar kapecitabino patenka į moters pieną, nežinoma. Pelių piene buvo nustatytos didelės kapecitabino ir jo metabolitų koncentracijos. Jei vartojamas kapecitabinas, kūdikio maitinimą krūtimi būtina nutraukti.

Vaisingumas

Duomenų apie kapecitabino poveikį vaisingumui nėra. Į pagrindinius kapecitabino tyrimus buvo įtraukiami tik tie vyrai ir vaisingo amžiaus moterys, kurie viso tyrimo metu ir pagrįstą laikotarpį po tyrimo pabaigos sutikdavo naudoti priimtinas kontracepcijos priemones nėštumui išvengti. Tyrimų su gyvūnais metu buvo pastebėtas poveikis vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

Vaisingo amžiaus moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Kapecitabinu gydant vaisingo amžiaus moteris, reikia patarti, kad preparato vartojimo laikotarpiu jos vengtų pastoti. Jei vartojant kapecitabino pacientė pastoja, būtina jai paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui. Vaisto vartojimo metu reikia naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kapecitabinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Bendri kapecitabino saugumo duomenys, paremti tyrimų rezultatais, gautais pagal daugines indikacijas gydant daugiau nei 3000 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba kapecitabinas skirtas kartu su įvairiais chemoterapiniais preparatais, laikantis jų vartojimo režimų. Vartojant vien kapecitabino, jo saugumas pacientams, sergantiems metastazavusiu krūties vėžiu, metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, taip pat gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinio gydymo atveju yra panašus. Pagrindinių tyrimų detalūs duomenys, įskaitant tyrimo planus ir svarbiausius veiksmingumo rezultatus, pateikti 5.1 skyriuje.

Pranešama, kad dažniausiai pastebėtos ir (arba) klinikai svarbios su gydymu susijusios nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo: virškinimo trakto sutrikimas (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), delnų ir padų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, dar labiau sutrikusi jau buvusi nenormali inkstų funkcija ir trombozė arba embolija.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka pateikta lentelėse

NR, kurios gydant pacientus pagal daugines indikacijas, tyrėjų nuomone, gali būti, tikriausiai arba šiek tiek susijusios su kapecitabino monoterapija, pateiktos 4 lentelėje, o kapecitabiną derinant su įvairiais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, laikantis jų vartojimo režimų – 5 lentelėje. Pagal dažnį NR suskirstytos į tokias grupes: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai retas (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Kapecitabino monoterapija

Lentelėje išvardytos su kapecitabino monoterapija susijusios NR, nustatytos atsižvelgiant į trijų pagrindinių klinikinių tyrimų (M66001, SO14695, ir SO14796 tyrimų) saugumo duomenų analize, kai gydyta daugiau nei 1900 pacientų. NR papildo atitinkamo dažnio grupės reakcijas, sukauptas pagal bendrą duomenų analizę.

4 lentelė. NR pasireiškusios pacientams, gydytiems vien kapecitabinu

Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

5 lentelėje išvardytos NR, susijusios su kapecitabino vartojimu kartu su įvairiais chemoterapiniais preparatais ir nustatytos atsižvelgiant į saugumo duomenis, gautus gydant daugiau nei 3000 pacientų pagal daugines indikacijas. NR susumuotos su atitinkamo dažnio (labai dažnos, dažnos) grupės reakcijomis pagal didžiausią dažnį bet kurio pagrindinių klinikinių tyrimų metu, bet įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė papildomai, t. y. neskaitant tų, kurios jau buvo nustatytos kapecitabino monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis negu taikant kapecitabino monoterapiją (žr. 4 lentelę). Nedažnos NR, apie kurias pranešta vartojant kapecitabiną kompleksinio gydymo metu, atitinka NR, pastebėtas taikant kapecitabino monoterapiją, arba apie kurias pranešta taikant derinamojo vaistinio preparato monoterapiją (literatūros duomenys ir (arba) atitinkamų preparatų charakteristikų santraukos).Kapecitabino poveikis taikant kombinuotą gydymą

Kai kurios NR – tai reakcijos, kurios paprastai pastebėtos vartojant kapecitabiną kartu su derinamuoju vaistiniu preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija – vartojant kartu su docetakseliu arba oksaliplatina, hipertenzija – su bevacizumabu), tačiau negalima atmesti kenksmingo kapecitabino poveikio.

5 lentelė. Su vaistiniais preparatais susijusios NR pacientams, vartojusiems kapecitabino kombinuoto gydymo metu, pastebėtos papildomai, t.y. neskaitant tų reakcijų, kurios buvo nustatytos taikant kapecitabino monoterapiją, arba kurių dažnis buvo didesnis negu kapecitabino monoterapijos metu.

⁺ Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, kurie pažymėti „+“, vertintas 3‑4 laipsnio NR dažnis. NR vertintas pagal didžiausią dažnį, pastebėtą bet kurio pagrindinio kombinuoto tyrimo metu.

Patirtis, preparatui patekus į rinką

Jau prekiaujant vaistiniu preparatu nustatytos papildomos sunkios nepageidaujamos reakcijos:

6 lentelė Su kapecitabino vartojimu susijusių NR santrauka, vaistui esant rinkoje

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas

Delnų ir padų sindromas (DPS) (žr. 4.4 skyrių)

Taikant kapecitabino monoterapiją po 1250 mg/m² du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 paros (tiriamas adjuvantinis gaubtinės žarnos vėžio, gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio ir krūties vėžio gydymas), visų laipsnių DPS nustatytas nuo 53‑60 % pacientų, o vartojant kapecitabino ir docetakselio derinį metastazavusiam krūties vėžiui gydyti – 63 % pacientų. Kombinuoto gydymo metu vartojant kapecitabino po 1000 mg/m² du kartus per parą kas 3 savaites nuo 1 iki 14 paros, visų laipsnių DPS pastebėtas 22‑30 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizė parodė, kad pagal daugines indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys) gydant daugiau kaip 4700 pacientų, kuriems taikyta kapecitabino monoterapija arba gydymas kapecitabinu derintas su įvairiais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, laikantis jų vartojimo režimų, DPS (visų laipsnių) pasireiškė 2066 (43 %) pacientams, kai laiko nuo gydymo kapecitabinu pradžios mediana buvo 239 (95 % PI 201,288) parų. Visų kompleksinių tyrimų metu su padidėjusia DPS atsiradimo rizika buvo statistiškai reikšmingai susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) mažėjimas, santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis amžius (10 metų intervalais), moteriškoji lytis ir gera pradinė sveikatos būklė pagal ECOG skalę (0, palyginti su >1).

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą, kuris pasireiškė iki 50 % pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau kaip 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu su didesne viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didėjimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilgėjimas, didėjantis paciento amžius (10 metų intervalais) ir moteriškoji lytis. Su mažėjančia viduriavimo rizika statistiškai reikšmingai buvo susijusios šios kovariacijos: kumuliacinės kapecitabino dozės (0,1*kg) didėjimas ir santykinės dozės intensyvumo per pirmąsias šešias savaites didėjimas.

Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)

Be NR, pateiktų 4 ir 5 lentelėse, toliau nurodytos NR, pasireiškusios mažiau nei 0,1 % pacientų taikant kapecitabino monoterapiją 949 pacientams 7 klinikinių tyrimų (dviejų III fazės ir penkių II fazės klinikinių tyrimų, kurių metu gydyti pacientai, sergantys metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir metastazavusiu krūties vėžiu) saugumo duomenų analizės duomenimis buvo: kardiomiopatija, širdies funkcijos nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelių ekstrasistolės.

Encefalopatija

Papildant NR, pateiktas 4 ir 5 lentelėse ir atsižvelgiant į ankščiau nurodytą visų 7 klinikinių tyrimų saugumo duomenų analizę, nustatyta, kad encefalopatija taip pat buvo susijusi su kapecitabino monoterapija ir pasireiškė mažiau nei 0,1 % pacientų.

Specialios pacientų grupės

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

Vaistinio preparato saugumo duomenų analizė parodė, kad vyresnius kaip 60 metų pacientus gydant vien kapecitabinu ir kapecitabinu kartu su docetakseliu, jiems, palyginti su jaunesniais kaip 60 metų pacientais, su gydymu susijusių 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamų ir sunkių nepageidaujamų reakcijų pasireiškė dažniau. Vyresniems kaip 60 metų pacientams, gydytiems kapecitabinu kartu su docetakseliu, dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas buvo nutrauktas daug anksčiau negu jaunesniems kaip 60 metų pacientams.

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai, gauti gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, parodė, kad visų kompleksinių tyrimų metu didėjant pacientų amžiui (skaičiuojant 10 metų intervalais) statistiškai reikšmingai didėjo DPS ir dažnesnio viduriavimo rizika, taip pat mažėjo neutropenijos atsiradimo rizika.

Lytis

14 klinikinių tyrimų duomenų metaanalizės rezultatai parodė, kad gydant kapecitabinu daugiau nei 4700 pacientų, visų kompleksinių tyrimų metu su moteriškos lyties pacientėmis statistiškai reikšmingai buvo susijusi didesnė DPS ir viduriavimo atsiradimo rizika bei sumažėjusi neutropenijos rizika.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Vaistinio preparato saugumo duomenų analizė parodė, kad pacientams, kuriems buvo taikyta kapecitabino monoterapija (gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti) ir kurių inkstų funkcija jau prieš gydymą buvo pablogėjusi, su gydymu susijusios 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos pasireiškė dažniau, palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo normali (kai inkstų funkcija nesutrikusi ‑ 36 % pacientų, n=268; kai šiek tiek sutrikusi ‑ 41 %, n=257, kai vidutiniškai sutrikusi ‑ 54 %, n=59) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija vidutiniškai sutrikusi, reikėjo dažniau (44 %) mažinti dozę negu tiems pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33 %), jei inkstų funkcija sutrikusi ar sutrikusi tik šiek tiek (32 %) ir jiems taip pat reikėjo anksčiau nutraukti gydymą (21 % atvejų gydymas nutrauktas dviejų pirmųjų ciklų metu), palyginti su tais pacientais, kurių inkstų funkcija buvo nesutrikusi (5 %) ar šiek tiek sutrikusi (8 %).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ūminio perdozavimo reiškiniai ‑ pykinimas, vėmimas, viduriavimas, gleivinių uždegimas, skrandžio ir žarnų dirginimas ir kraujavimas iš jų, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas. Jei perdozuojama, siekiant pašalinti esančius klinikinius pažeidimų reiškinius ir išvengti galimų jų komplikacijų, taikomos įprastinės gydymo ir palaikomosios priemonės.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citostatikas (antimetabolitas), ATC kodas- L01B C06.

Kapecitabinas – tai necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, kuris yra geriamasis 5-fluorouracilo (5-FU) citotoksinio poveikio dalies pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutinio virtimo į 5-FU metu dalyvauja fermentas timidinfosforilazė (ThyPase), kurios aptinkama ne tik navikų, bet ir sveikuose audiniuose, nors dažniausiai ir mažesnės koncentracijos. Naudojant žmogaus vėžio ksenotransplantavimo modelį nustatyta, kad kapecitabino ir docetakselio derinys sukelia sinergetinį poveikį, manoma, kad tai susiję su slopinančiu timidinfosforilazę docetakselio poveikiu.

Įrodyta, kad vykstant 5-FU anabolizmui blokuojama dezoksiuridilo rūgšties virtimo timidilo rūgštimi metilinimo reakcija, tokiu būdu veikiama dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. Šis 5-FU įsijungimas į metabolizmą taip pat slopina RNR ir baltymų sintezę. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, dėl šio 5-FU poveikio gali atsirasti timidino stoka, kuri sutrikdo ląstelių augimą ir sukelia jų žūtį. Šis DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ryškiausias tose ląstelėse, kurios greičiau dauginasi ir kuriose 5-FU sparčiau metabolizuojamas.

Gaubtinės bei gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Adjuvantinis sergančiųjų gaubtinės žarnos vėžiu gydymas vien tik kapecitabinu

Vieno daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo pacientų, sergančių III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabiną galima vartoti kaip papildomą gydymą pacientams, kurie serga gaubtinės žarnos vėžiu (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai atsitiktiniu būdu paskirstyti į gydomus kapecitabinu (po 1250 mg/m² du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką – iš viso 3 savaičių ciklai per 24 savaites) arba gydomus 5-FU ir leukovorinu (laikantis Mayo klinikos režimo: 20 mg/m² leukovorino leidžiama į veną, paskui nuo 1-os iki 5-os paros po 425 mg/m² 5-FU suleidžiama į veną iš karto kas 28 paras per 24 savaites). Atsižvelgiant į pacientų išgyvenimą iki ligos progresavimo kapecitabino poveikis pagal protokolą gydytų žmonių populiacijoje buvo bent tolygus į veną leisto 5-FU/LV poveikiui (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80‑1,06). Visų atsitiktiniu būdu atrinktų pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo ir bendro išgyvenimo trukmės skirtumų tyrimai parodė, kad vartojant kapecitabiną, palyginti su 5- FU/LV poveikiu, rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95 % PI 0,77-1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95 % PI 0,74‑1,01; p = 0,060). Analizės momentu stebėjimo laikotarpio mediana buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantė Cox analizė parodė kapecitabino pranašumą prieš 5FU/LV boliuso injekciją. Statistinės analizės plane dėl panaudojimo modelyje buvo iš anksto tiksliai apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki atsitiktinių imčių metodo panaudojimo, lytis, pradiniai CEA (karcinoembrioninio antigeno) lygmenys, pradinė limfmazgių būklė ir šalis. Pagal visos atsitiktinės imties populiacijos išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,849; 95 % PI 0,739‑0,976; p = 0,0212), kaip ir pagal bendrą išgyvenimą (rizikos santykis 0,828; 95 % PI 0,705‑0,971; p = 0,0203) buvo įrodyta, kad kapecitabinas yra pranašesnis už 5FU/LV.

Kombinuotas adjuvantinis sergančių gaubtinės žarnos vėžiu pacientų gydymas

Vieno daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti III stadijos (Dukes C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenimis patvirtinta, kad kapecitabiną galima vartoti kartu su oksaliplatina (XELOX) taikant adjuvantinį sergančių gaubtinės žarnos vėžiu gydymą (NO16968 klinikinis tyrimas). Šio tyrimo metu 944 pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymo 3 savaičių ciklais 24 savaites skiriant kapecitabino (po 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą 2 savaites, paskui darant 1 savaitės pertrauką) kartu su oksaliplatina (po 130 mg/m² kūno paviršiaus dozę 2 valandų trukmės intraveninės infuzijos būdu skiriant pirmąją kiekvieno 3 savaičių ciklo parą) grupę; o 942 pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į gydymo 5-FU (skiriamo į veną iš karto) ir leukovorinu grupę. Pirminės numatytų gydyti pacientų (angl. ITT) populiacijos išgyvenamumo be ligos požymių analizės metu nustatyta, kad XELOX yra reikšmingai veiksmingesnis lyginant su 5-FU/LV (rizikos santykis 0,80, 95 % PI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). 3 metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis XELOX vartojusių pacientų grupėje buvo 71 %, lyginant su 67 % 5-FU/LV grupėje. Antrinės vertinamosios baigties (išgyvenamumo be recidyvo) analizės duomenys patvirtina minėtus rezultatus (XELOX poveikį lyginant su 5-FU/LV, nustatytas rizikos santykis 0,78, 95 % PI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). Nustatyta tendencija, kad XELOX poveikyje pailgėja bendrasis išgyvenamumas (rizikos santykis 0,87, 95 % PI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), t. y. 13 % sumažėja mirties rizika. 5 metų bendrojo išgyvenamumo dažnis XELOX vartojusiųjų grupėje buvo 78 %, lyginant su 74 % 5-FU/LV grupėje. Veiksmingumo duomenims pagrįsti stebėjimo laikotarpio mediana bendrajam išgyvenamumui buvo 59 mėnesiai, o išgyvenamumui be ligos požymių – 57 mėnesiai. ITT populiacijoje pašalinimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX derinį vartojusių pacientų grupėje (21 %) lyginant su 5-FU/LV monoterapija gydomų pacientų grupe (9 %).

Pacientų, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, gydymas vien tik kapecitabinu

Dviejų vienodai suplanuotų, daugiacentrių, atsitiktinių imčių, kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys patvirtina, kad kapecitabinas vartotinas kaip pirmojo pasirinkimo vaistinis preparatas metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti. Šių tyrimų metu kapecitabinu (po 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką, t.y. 3 savaičių ciklais) gydyti 603 atsitiktinai parinkti pacientai. 604 pacientai atsitiktiniu būdu atrinkti, kad būtų gydomi 5-FU ir leukovorinu (Mayo gydymo schema:

20 mg/m² kūno paviršiaus ploto leukovorino dozė švirkščiama į veną, po to nuo 1 iki 5 paros kas 28 paras į veną iškarto (boliusu) suleidžiama visa 425 mg/m² kūno paviršiaus ploto 5-FU dozė). Visų atsitiktinai atrinktų grupių pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo

25,7 % (vartojant kapecitabino) ir 16,7 % (gydant pagal Mayo schemą); p<0,0002. Išgyvenimo trukmės mediana iki ligos progresavimo buvo 140 parų (gydant kapecitabinu) ir 144 paros (taikant Mayo gydymo schemą). Išgyvenimo trukmės mediana buvo 392 paros (gydant kapecitabinu), palyginti su 391 para (taikant Mayo gydymo schemą). Šiuo metu palyginamųjų kapecitabino monoterapijos ir pirmos eilės derinių duomenų, gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžį, nėra.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas pirmojo pasirinkimo gydymas Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (N016966) duomenys patvirtina metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabino deriniu su oksaliplatina arba kapecitabino deriniu su oksaliplatina ir bevacizumabu. Tyrimas buvo 2 dalių: pradinė 2 grupių dalis, kurios metu 634 pacientai buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į dvi skirtingai gydomas grupes, įskaitant tas, kurioms taikomas XELOX arba FOLFOX-4 režimas, ir tolesnį faktorialo 2x2 veiksnių etapą, kurio metu 1401 pacientas buvo atsitiktiniu būdu paskirstytas į keturias skirtingai gydomas grupes, įskaitant gydomas XELOX ir placebu, FOLFOX-4 ir placebu, XELOX ir bevacizumabu bei FOLFOX-4 ir bevacizumabu. Gydymo metodika pateikta 7 lentelėje.

Tinkamų dalyvauti tyrime pacientų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė parodė, kad gydymas, taikant XELOX schemą, palyginti su gydymu, taikant FOLFOX-4 schemą, nėra mažiau veiksmingas (žr.8 lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendro išgyvenimo trukmę, XELOX veiksmingumas yra lygiavertis FOLFOX-4 veiksmingumui (žr. 8 lentelę). XELOX ir bevacizumabo derinio bei FOLFOX-4 ir bevacizumabo derinio veiksmingumo palyginimas – tai prespecifikuota žvalgomoji analizė. Lyginant pogrupių gydymo rezultatus nustatyta, kad pacientų, gydytų XELOX ir bevacizumabo deriniu ar FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu, išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmė, buvo panaši (rizikos santykis yra 1,01; 97,5 % PI 0,84-1,22). Stebėjimo periodo trukmės mediana numatytų gydyti pacientų pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų; vėlesnio 1 metų papildomo stebėjimo analizių duomenys pateikti 8 lentelėje. Tačiau gydomųjų išgyvenimo iki ligos progresavimo (IILP) analizė nepatvirtino bendro IILP ir bendro išgyvenimo (BI) analizės rezultatų: gydymo XELOX, palyginti su FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24 su 97,5 % ir PI 1,07-1,44. Nors jautrumo analizė parodė, kad IILP analizės duomenimis poveikį turi gydymo metodika ir navikų vertinimo laiko skirtumai, visiškas šio rezultato paaiškinimas nerastas.

8 lentelė. Pagrindinių NO16966 tyrimo rezultatų analizė, įrodanti ne mažesnį veiksmingumą

Atsitiktinių imčių, kontroliuoto III fazės klinikinio tyrimo (CAIRO) metu buvo tirtas pirmaeilio gydymo kapecitabino (skiriant 2 savaites pradinę 1000 mg/m² dozę kas 3 savaitės) ir irinotekano deriniu poveikis metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sirgusiems pacientams. Atsitiktine tvarka 820 pacientų buvo paskirtas arba nuoseklus gydymas (n = 410), arba kombinuotas gydymas (n = 410). Nuoseklųjį gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabinu (po 1250 mg/m² du kartus per parą 14 dienų), antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m² dozė 1-ąją dieną) ir trečiaeilis gydymas kapecitabinu (po 1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) bei oksaliplatina (130 mg/m² 1-ąją dieną). Kombinuotą gydymą sudarė pirmaeilis gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekano (250 mg/m² 1-ąją dieną) deriniu bei antraeilis gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m² dozė 1-ąją dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaitės. Pirmaeilio gydymo atveju įtrauktų į gydymą pacientų populiacijoje išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95 % PI: 5,1‑ 6,2 mėnesio) taikant monoterapiją kapecitabinu ir 7,8 mėnesio (95 % PI: 7,0‑ 8,3 mėnesio; p = 0,0002) taikant XELIRI. Vis dėlto tai buvo susiję su padidėjusiu toksinio poveikio virškinimo traktui bei neutropenijos dažniu taikant pirmaeilį gydymą XELIRI (XELIRI – 26 %, taikant pirmaeilį gydymą kapecitabinu – 11 %).

Trijų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų metu su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančiais pacientais XELIRI schema buvo palyginta su 5-FU ir irinotekano deriniu (FOLFIRI). Gydymo schemą XELIRI sudaro kapecitabinas (po 1000 mg/m² du kartus per parą nuo 1-osios iki 14-osios trijų savaičių gydymo ciklo dienos) ir irinotekanas (250 mg/m² dozė 1-ąją dieną). Didžiausio klinikinio tyrimo (BICC-C) metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviruoju būdu arba FOLFIRI (n = 144), arba iš karto suleidžiamu 5-FU (mIFL) (n = 145), arba XELIRI (n = 141) ir papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. FOLFIRI pogrupyje IBLP mediana buvo 7,6 mėnesio, mIFL – 5,9 mėnesio (p = 0,004, skirta palyginti su FOLFIRI) ir XELIRI – 5,8 mėnesio (p = 0,015). BI mediana FOLFIRI pogrupyje buvo 23,1 mėnesio, mIFL – 17,6 mėnesio (p = 0,09) ir XELIRI – 18,9 mėnesio (p = 0,27). XELIRI gydyti pacientai patyrė pernelyg didelį toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginus su FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48 % XELIRI pogrupio pacientų, FOLFIRI – 14 %).

Klinikinio tyrimo EORTC metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas atviru būdu arba FOLFIRI (n = 41 ), arba XELIRI (n = 44 ) bei papildomai atsitiktine tvarka buvo paskirtas dvigubai koduotas gydymas arba celekoksibu, arba placebu. IBLP medianos ir bendrojo išgyvenamumo (BI) laikotarpiai buvo trumpesni gydant XELIRI, palyginus su FOLFIRI (IBLP: 5,9 mėnesio, lyginant su 9,6 mėnesio; BI: 14,8 mėnesio, lyginant su 19,9 mėnesio), be to, XELIRI gydytiems pacientams dar buvo pernelyg dažnai stebėtas viduriavimas (XELIRI pogrupyje – 41 %, – FOLFIRI – 5,1 %).

Skof et al paskelbto klinikinio tyrimo metu pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI, arba XELIRI. Bendrasis atsako dažnis XELIRI pogrupyje buvo 49 %, o FOLFIRI – 48 % (p = 0,76). Gydymo pabaigoje 37 % XELIRI ir 26 % FOLFIRI pogrupio pacientų jokių ligos įrodymų nenustatyta (p = 0,56). Abiejų gydymo schemų toksinis poveikis buvo panašus, išskyrus tai, kad neutropenija buvo dažnesnė FOLFIRI gydytiems pacientams.

Panaudojęs minėtų trijų klinikinių tyrimų rezultatus, Montagnani et al pateikė bendrąją randomizuotų klinikinių tyrimų analizę ir palygino FOLFIRI ir XELIRI gydymo schemas, taikytas mSTV gydymui. Ligos progresavimo rizikos reikšmingas sumažėjimas buvo susijęs su FOLFIRI (RS 0,76; 95 % PI: 0,62‑ 0,95, p < 0,01), tokį rezultatą iš dalies lėmė blogas taikytos schemos XELIRI toleravimas

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo (Souglakos et al, 2012), kuriuo buvo palygintas FOLFIRI ir

bevacizumabo derinys su XELIRI ir bevacizumabo deriniu, metu gauti duomenys jokių reikšmingų IBLP ar BI skirtumų tarp gydymo schemų neparodė. Pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas arba FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu (A pogrupis, n = 167), arba XELIRI ir bevacizumabo deriniu (B pogrupis, n = 166). B pogrupyje taikytą gydymo schemą XELIRI sudarė kapecitabinas (po 1000 mg/m² du kartus per parą 14 dienų) ir irinotekanas (250 mg/m²1-ąją dieną). FOLFIRI- Bevacizumabo ir XELIRI-Bevacizumabo pogupiuose, atitinkamai, išgyvenamumo be ligos progresavimo (IBLP) mediana buvo 10,0 ir 8,9 mėnesio, p = 0,64, bendrasis išgyvenamumas – 25,7 ir 27,5 mėnesio, p = 0,55, o atsako dažnis – 45,5 % ir 39,8 %, p = 0,32. XELIRI ir bevacizumabo deriniu gydytiems pacientams reikšmingai dažniau buvo pastebėtas viduriavimas, febrilinė neutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija, nei gydytiems FOLFIRI ir bevacizumabo deriniu pacientams, kuriems gydymo atidėjimo, dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo atvejų buvo reikšmingai daugiau.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuoto II fazės klinikinio tyrimo (AIO KRK 0604) metu gauti duomenys pagrindžia kapecitabino skyrimą 2 savaites pradine 800 mg/m² doze kas 3 savaitės kartu su irinotekanu ir bevacizumabu kaip pirmaeilį gydymą metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams. 120 pacientų atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas modifikuota XELIRI schema, kurią sudarė kapecitabinas (po 800 mg/m² du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), irinotekanas (200 mg/m² dozę sulašinant per 30 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg sulašinant per 30‑90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės). 127 pacientams atsitiktine tvarka buvo paskirtas gydymas kapecitabino (po 1000 mg/m² du kartus per parą dvi savaites, po to darant 7 dienų pertrauką), oksaliplatinos (130 mg/m2 dozę sulašinant per 2 valandas 1-ąją dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/kg dozę sulašinant per 30‑90 minučių 1-ąją dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsakas į gydymą, stebėtas po vidutiniškai 26,2 mėnesio trukmės tiriamosiospopuliacijos stebėsenos laikotarpio, yra pateiktas lentelėje žemiau.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio kombinuotas antrojo pasirinkimo gydymas Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys patvirtina metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio antraeilę terapiją kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu. Šio tyrimo metu 627 metastazavusia gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinoma sergantys pacientai, kuriems anksčiau buvo taikyta pirmaeilė terapija, laikantis irinotekano ir fluoropirimidino derinio gydymo schemos, buvo atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes, kurių vienos pacientai buvo gydomi, taikant XELOX, kitos – FOLFOX-4 schemas. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) pateikta 7 lentelėje. Įrodyta, kad gydymas XELOX pagal į protokolą įtrauktų ir numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo trukmę nebuvo mažiau veiksmingas už gydymą, taikant FOLFOX-4 gydymo režimą (žr.10 lentelę). Rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenimą XELOX poveikis yra lygiavertis FOLFOX-4 poveikiui (žr.10 lentelę). Numatytų gydyti pacientų stebėjimo periodo mediana pirminių analizių metu buvo 2,1 metų. 10 lentelėje pateikti vėlesnių papildomų 6 mėnesių stebėjimo analizės duomenys.

Išplitęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kurio metu gydyti pacientai, sergantys išplitusiu skrandžio vėžiu, duomenys patvirtina, kad kapecitabiną galima vartoti kaip pirmojo pasirinkimo preparatą pacientams, sergantiems išplitusiu skrandžio vėžiu, gydyti (ML17032). Šio klinikinio tyrimo metu 160 pacientų buvo atsitiktinai atrinkti gydyti kapecitabinu (po 1000 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė vartojama du kartus per parą 2 savaites, po to darant 7 parų pertrauką) ir cisplatina (po 80 mg/m² kūno paviršiaus ploto kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 val.). 156 pacientai buvo atsitiktinai atrinkti gydyti 5-FU (po 800 mg/m² kūno paviršiaus ploto doze, nepertraukiamai infuzuojama 1 – 5 savaitės paromis 3 savaičių laikotarpiu) ir cisplatina (po 80 mg/m² kūno paviršiaus ploto doze kas 3 savaites, dozę sulašinant per 2 val. 1-mą parą). Kapecitabino ir cisplatinos derinys veikia ne silpniau kaip 5-FU ir cisplatinos derinys, lyginant pagal išgyvenimą iki ligos progresavimo (rizikos santykis 0,81, esant 95 % PI 0,63-1,04). Išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,6 mėnesio (gydant kapecitabinu ir cisplatina) ir 5,0 mėnesiai (gydant 5-FU ir cisplatina). Išgyvenimo trukmės (bendro išgyvenimo) rizikos santykis buvo panašus į išgyvenimo iki ligos progresavimo rizikos santykį (rizikos santykis 0,85; 95 % PI 0,64‑1,13). Išgyvenimo trukmės mediana buvo 10,5 mėnesio (vartojant kapecitabino ir cisplatinos) ir 9,3 mėnesio (vartojant 5-FU ir cisplatinos).

Atsitiktinių imčių, daugiacentrio, III fazės tyrimo duomenys patvirtina, kad lyginant kapecitabino ir 5-FU, taip pat oksaliplatinos ir cisplatinos poveikį sergantiems progresuojančiu skrandžio vėžiu pacientams, kapecitabino tinka vartoti kaip pirmaeilio preparato progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti (REAL-2). Šio klinikinio bandymo metu 1002 pacientai pagal 2 x 2 faktorių projektą atsitiktiniu būdu suskirstyti į vieną iš 4 toliau nurodytų grupių, gydomų:

• ECF: epirubicinu (po 50 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė iškarto (boliusu) infuzuojama 1-mą parą kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė sulašinama į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu infuzuojama per centrinę liniją);
• ECX: epirubicinu (po 50 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė boliusu infuzuojama 1-mą parą kas 3 savaites), cisplatina (po 60 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė sulašinama į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė vartojama du kartus per parą, nedarant pertraukų);
• EOF: epirubicinu (po 50 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė infuzuojama boliuso būdu 1-mą parą kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė sulašinama į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaites) ir 5-FU (po 200 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė kasdien nepertraukiamos infuzijos būdu per centrinę liniją);
• EOX: epirubicinu (po 50 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė infuzuojama boliuso būdu 1-mą parą kas 3 savaites), oksaliplatina (po 130 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė sulašinama į veną per 2 valandas 1-mą parą kas 3 savaites) ir kapecitabinu (po 625 mg/m² kūno paviršiaus ploto dozė vartojama du kartus per parą, nedarant pertraukų).

Pagal protokolą gydytų pacientų gydymo svarbiausio efektyvumo rodmens analizė parodė, kad bendras išgyvenimas vartojant kapecitabino buvo ne trumpesnis negu taikant gydymo metodiką su 5-FU (rizikos santykis 0,86; 95 % PI 0,8-0,99) ir vartojant oksaliplatinos – ne trumpesnis, negu taikant gydymo metodikas su cisplatina (rizikos santykis 0,92; 95 % PI 0,80-1,1). Bendro išgyvenimo mediana taikant gydymo metodikas su cisplatina buvo 10,9 mėnesio, o taikant gydymo su 5-FU metodikas – 9,6 mėnesio. Bendro išgyvenimo mediana taikant gydymo su cisplatina metodikas buvo 10 mėnesių ir 10,4 mėnesio, kai taikytos gydymo oksaliplatina metodikos.

Progresuojančiam skrandžio vėžiui gydyti kapecitabinas buvo vartojamas ir kartu su oksaliplatina. Tyrimai, atlikti taikant kapecitabino monoterapiją, rodo, kad kapecitabinas daro aktyvų poveikį gydant progresuojančiu skrandžio vėžiu sergančius pacientus.

Gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, progresavusio skrandžio vėžio gydymas: metaanalizė

Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) metaanalizės duomenys patvirtina skrandžio ir žarnyno vėžio monoterapijos ir kombinuoto gydymo metu 5-FU pakeitimą kapecitabinu. Visa analizė atlikta su 3097 pacientais, kuriems taikytas gydymo kapecitabinu režimas ir su 3074 pacientais, kuriems taikytas gydymo 5-FU režimas. Pacientų, kuriems taikytas gydymo kapecitabinu režimas bendro išgyvenimo laiko mediana buvo 703 paros (95 % PI 671; 745), kuriems taikytas gydymo 5-FU režimas – 683 paros (95 % PI 646; 715). Bendro išgyvenimo rizikos santykis buvo 0,94 (95 % PI 0,89; 1,00, p = 0,0489). Jis rodo, kad gydymo taikymas kapecitabino režimu yra veiksmingesnis nei gydymo taikymas 5-FU režimu.

Krūties vėžys

Kombinuotas vietiškai išplitusio ar metastazavusio krūties vėžio gydymas kapecitabinu ir docetakseliu

Vieno daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys patvirtino, kad kapecitabinas, derinamas su docetakseliu, tinka sergantiems vietiškai išplitusiu ar metastazavusiu krūties vėžiu pacientams gydyti, po to, kai citotoksinė chemoterapija, įskaitant gydymą antraciklinu, buvo nesėkminga. Šio tyrimo metu atsitiktinai atrinkti 255 pacientai, kurie buvo gydyti kapecitabinu (po 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto doze du kartus per parą 2 savaites, paskui daryta 1 savaitės pertrauka, ir docetakseliu – po 75 mg/m², kūno paviršiaus ploto doze sulašinant ją į veną per 1 valandą kas 3 savaites). 256 pacientai atsitiktinai atrinkti gydyti vien docetakseliu (po 100 mg/m² kūno paviršiaus ploto doze, kuri per 1 valandą buvo sulašinama į veną kas trečią savaitę). Išgyvenimo trukmė buvo ilgesnė, kai gydyta kapecitabino ir docetakselio deriniu (p=0,0126). Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 442 paros (gydyta kapecitabinu ir docetakseliu) ir 352 paros (gydyta vien docetakseliu). Visų atsitiktinai atrinktų pacientų bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjų vertinimu) buvo 41,6 % (gydyta kapecitabinu ir docetakseliu), ir 29,7 % (gydyta vien docetakseliu); p=0,0058. Vartojant kapecitabino ir docetakselio derinį, liga pradėjo progresuoti vėliau (p<0,0001). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 186 paros (gydyta kapecitabinu ir docetakseliu), palyginti su 128 paromis (gydyta vien docetakseliu).

Kapecitabino monoterapija po nesėkmingos chemoterapijos preparatais, kurių sudėtyje buvo taksanų ir antraciklinų ir kai gydymas antraciklinu neskirtinas

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys patvirtina, kad vien kapecitabinu galima gydyti pacientus po nesėkmingos taksanų ir antraciklino turinčios chemoterapijos ar tuos pacientus, kuriems tolesnis gydymas antraciklinu neskirtinas. Šių tyrimų metu iš viso kapecitabinu gydyti 236 pacientai (po 1250 mg/m² kūno paviršiaus ploto doze du kartus per parą 2 savaites, po to darant 1 savaitės pertrauką). Bendri objektyvaus atsako dažniai (tyrėjų vertinimu) buvo 20 % (pirmasis tyrimas) ir 25 % (antrasis tyrimas). Vidutinė trukmė iki ligos progresavimo buvo 93 ir 98 paros. Vidutinė išgyvenimo trukmė buvo 384 ir 373 paros.

Visų indikacijų atvejais

14 klinikinių tyrimų, kurių metu pagal daugines indikacijas (gaubtinės, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžys) gydyta daugiau nei 4700 pacientų taikant kapecitabino monoterapiją arba gydymą kapecitabinu derinant su įvairiais chemoterapijos režimais, duomenų tarpinė analizė parodė, kad kapecitabiną vartojančių pacientų, kuriems pasireiškė delnų ir padų sindromas, bendras išgyvenimas truko ilgiau negu pacientų, kuriems DPS neatsirado: atitinkamai išgyvenimo mediana buvo 1100 parų (95 % PI 1007;1200) ir 691 para (95 % PI 638;754); rizikos santykis 0,61(95 % PI 0,56-0,66).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kapecitabino farmakokinetika vertinta skiriant po 502-3514 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą dozes. 1 ir 14 paromis atlikti kapecitabino, 5'-dezoksi-5-fluorocitidino (5'-DFCR) ir 5'-dezoksi-fluorouridino (5'-DFUR) matavimų duomenys buvo panašūs. 14 parą 5-FU AUC buvo 30-35 % didesnis. Dėl aktyvaus metabolito netiesinės farmakokinetikos sisteminė ekspozicija 5-fluorouracilui sumažėjo daugiau negu proporcingai sumažinama kapecitabino dozė.

Absorbcija

Išgertas kapecitabinas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas, po to ekstensyviai virsta metabolitais – 5'-DFCR ir 5'-DFUR. Vartojamo su maistu kapecitabino absorbcija vyksta lėčiau, bet tai tik šiek tiek paveikia 5'-DFUR ir vėlesnio metabolito 5-FU AUC. Vartojant po valgio

1250 mg/m² kūno ploto dozę, 14-tą parą kapecitabino, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5'-FU ir FBAL didžiausios koncentracijos (C_max (µg/ml) plazmoje atitinkamai buvo 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį susidarė didžiausios koncentracijos (T_max val.), buvo 1,50, 2,00, 2,00 ir 3,34. AUC_{0- ∞} reikšmės µg h/ml buvo 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

Pasiskirstymas

Atliekant žmogaus plazmos tyrimus in vitro nustatyta, kad susijungusio su baltymais, daugiausia albuminais, kapecitabino, 5'-DFCR, 5'-DFUR ir 5-FU yra 54 %, 10 %, 62 % ir 10 %.

Biotransformacija

Pirmiausia, veikiant kepenų karboksilesterazei, kapecitabinas metabolizuojamas į 5'-DFCR, vėliau, veikiant citidindezaminazei, kurios daugiausia yra kepenyse ir navikų audiniuose, jis paverčiamas 5'-DFUR. Toliau 5'-DFUR katalizuoja timidinfosforilazė (ThyPase). Katalizuojančių fermentų aptinkama ne tik navikų audiniuose, bet taip pat ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesnėmis koncentracijomis. Toliau vykstant fermentinei kapecitabino biotransformacijai į 5-FU, pastarojo koncentracija navikų audiniuose padidėja. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų navikų atveju didžiausia 5-FU dalis susikaupia naviko stromos ląstelėse. Sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu pacientams išgėrus kapecitabino, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko ir gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (ribos nuo 0,9 iki 8,0). 5-FU koncentracijos santykis navike ir plazmoje buvo 21,4 (ribos nuo 3,9 iki 59,9; n=8), o santykis tarp koncentracijų sveikuose audiniuose ir plazmoje buvo 8,9 (ribos nuo 3,0 iki 25,8; n=8). Tiriant timidinfosforilazės aktyvumą nustatyta, kad jis 4 kartus didesnis pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike nei gretimuose normaliuose audiniuose. Imunohistocheminiais tyrimais nustatyta, kad timidinfosforilazės didžioji dalis aptinkama naviko stromos ląstelėse.

5-FU, veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), toliau katabolizuojamas į daug mažiau toksišką dihidro-5-fluorouracilą (FUH₂). Dihidropirimidinazei skaldant pirimidino žiedą, susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR). Galiausiai β-ureidopropionazė skaldo FUPR ir susidaro a-fluoro-β-alaninas (FBAL), kuris išsiskiria su šlapimu. Reakcijos greitį lemia dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumas. DPD stoka gali sustiprinti toksinį kapecitabino poveikį (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Eliminacija

Kapecitabino, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos (t _1/2 val.) periodai atitinkamai buvo 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai daugiausia pasišalina su šlapimu. Šlapime aptinkama 95,5 % suvartotos kapecitabino dozės. Labai maža dalis (2,6 %) pasišalina su išmatomis. Pagrindinis su šlapimu išsiskiriantis metabolitas yra FBAL, kuris sudaro 57 % suvartotos dozės. Apie 3 % suvartotos vaistinio preparato dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusiu pavidalu.

Gydymas vaistinių preparatų deriniu

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertintas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikos (C_max ir AUC) neveikia, o docetakselis ar paklitakselis neveikia 5'- DFUR farmakokinetikos.

Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme

Atlikta specialių grupių pacientų farmakokinetikos analizė 505 pacientams, sergantiems gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu ir gydytiems kapecitabinu, skiriant po 1250 mg/m² du kartus per parą. Lytis, metastazių kepenyse prieš gydymą buvimas ar nebuvimas, Karnofsky fizinio aktyvumo būklė, bendrasis bilirubinas, serumo albuminai, ASAT ir ALAT aktyvumas statistiškai reikšmingo poveikio 5'-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai neturėjo.

Pacientai, kurių kepenų funkcija dėl metastazių kepenyse pablogėjusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, pacientams, kurie serga vėžiu ir kurių kepenų funkcija dėl metastazių šiek tiek ar vidutiniškai pablogėjusi, kapecitabino biologinis įsisavinimas ir organizmo ekspozicija 5-fluorouracilui, palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija nepažeista, gali padidėti. Farmakokinetikos duomenų, kai pacientų kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija pablogėjusi: farmakokinetinio tyrimo duomenimis, kai vėžiu sergančių pacientų inkstų funkcija buvo įvairiai (nuo nesunkaus iki sunkaus inkstų nepakankamumo) sutrikusi, kreatinino klirenso poveikio nepakitusio vaistinio preparato ir 5-FU farmakokinetikai nepastebėta. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas turėjo įtakos sisteminei ekspozicijai 5'-DFUR (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 35 %) ir FBAL (kai kreatinino klirensas sumažėjo 50 %, jo AUC padidėjo 114 %). FBAL – tai metabolitas, nesukeliantis antiproliferacinio aktyvumo.

Senyvi pacientai: specialių grupių farmakokinetikos analizės duomenimis, kai buvo tiriami įvairaus amžiaus (nuo 27 iki 86 metų) pacientai, įskaitant 234 (46 %) 65 metų ar vyresnius, nustatyta, kad amžius 5'-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos neturėjo. FBAL AUC, ilgėjant amžiui, didėjo (kai amžius pailgėjo 20 %, FBAL AUC padidėjo 15 %). Panašu, kad šis padidėjimas susijęs su pakitusia inkstų funkcija.

Etniniai veiksniai: pacientai japonai (n=18) gėrė po 825 mg/m² kūno paviršiaus ploto kapecitabino dozę du kartus per parą 14 parų, Jų organizme kapecitabino C_max buvo apie 36 % mažesnė ir AUC 24 % mažesnis negu baltųjų pacientų (n=22). Pacientų japonų FBAL C_max taip pat buvo apie 25 % mažesnė ir AUC 34 % mažesnis negu baltųjų pacientų. Šių skirtumų klinikinė reikšmė nežinoma. Kitų metabolitų (5'-DFCR, 5'-DFUR ir 5-FU) reikšmingų ekspozicijos skirtumų nebuvo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Toksiškumo tyrimų metu kasdien skiriant per burną kartotines kapecitabino dozes beždžionėms pavianams ir pelėms, pasireiškė būdingas fluoropirimidinų sukeliamas toksinis poveikis virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo trumpalaikis. Pastebėtas toksinis kapecitabino poveikis odai, apibūdinamas kaip degeneraciniai/regresiniai pokyčiai. Kapecitabinas nedarė toksinio poveikio kepenims ir CNS (centrinei nervų sistemai). Toksinis poveikis širdžiai (pvz., pailgėjęs PR ir QT intervalas) nustatytas beždžionėms pavianams po intraveninės injekcijos (100 mg/kg kūno svorio), bet neatsirado kartotinai duodant vaistinio preparato gerti (po 1379 mg/m² kūno paviršiaus ploto per parą).

Dvejų metų kancerogeniškumo tyrimas su pelėmis kancerogeninio kapecitabino poveikio neparodė.

Įprastų poveikio vaisingumui tyrimų metu pastebėta, kad gaunančių kapecitabino pelių patelių vaisingumas pablogėjo; tačiau nebeduodant vaistinio preparato šis poveikis išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pastebėta, kad atsirado atrofinių ir degeneracinių pokyčių pelių patinų reprodukcijos organuose; tačiau nebeduodant vaistinio preparato šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).

Embriotoksinio ir teratogeninio poveikio tyrimų su pelėmis metu nustatyta nuo dozės priklausanti padidėjusi vaisiaus rezorbcija ir sustiprėjęs teratogeninis poveikis. Duodant dideles dozes beždžionėms, pastebėta persileidimų ir gemalo žūčių, bet teratogeninio poveikio nenustatyta.

Kapecitabinas in vitro neveikė mutageniškai bakterijų (Ames mėginys) ar žinduolių ląstelių (kininio žiurkėno V79/HPRT genų mutacijos mėginys). Tačiau, panašiai kaip ir kiti nukleozidų analogai (pvz., 5-FU), kapecitabinas klastogeniškai veikė žmogaus limfocitus (in vitro), taip pat buvo teigiamas pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių mėginys (in vivo).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Hipromeliozė (E464)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas (E572)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E464)

Titano dioksidas (E171)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Pobūdis: PVC/PVDC/aliuminio lizdinė plokštelė.

Turinys: lizdinė plokštelė (kryžminės perforacijos arba neperforuota), sudaryta iš baltos nepermatomos 0,25 mm PVC/PVDC plėvelės ir 0,025 mm minkštos aliuminio folijos, kurioje yra 10 tablečių.

Pakuotės dydis yra 60 (6 x 10) plėvele dengtų tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.