Fosinopril HCT Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Fosinopril HCT Actavis 20 mg/12,5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg fosinoprilio natrio druskos ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: tabletėje yra 222,1 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6. 1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Tabletė yra šviesiai oranžinė, apvali, plokščia, nedengta plėvele, 9 mm skersmens, su užrašu „FH“ vienoje pusėje.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos 

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas tuo atveju, jeigu monoterapija fosinopriliu yra nepakankamai veiksminga.

Be to, fiksuotų dozių deriniu galima keisti kompleksinį gydymą 20 mg fosinoprilio ir 12,5 mg hidrochlorotiazido doze pacientams, kurių kraujospūdį stabilizavo gydymas tokiomis pačiomis atskirais vaistiniais preparatais kartu vartojamų veikliųjų medžiagų dozėmis.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Pradiniam gydymui fiksuotų dozių derinys netinka.

Kiekvienos veikliosios medžiagos dozę patariama nustatyti atskirai. Jeigu tinka, monoterapiją galima tiesiogiai keisti fiksuotų dozių deriniu.

Suaugusiesiems

Įprastinė paros dozė pacientams, kuriems reikia taikyti kompleksinę terapiją, yra viena Fosinopril HCT Actavis tabletė.

Pacientams, kurių organizme trūksta druskų ir (arba) skysčių (pvz., dėl vėmimo, viduriavimo, diuretikų vartojimo), gali labai kristi kraujospūdis ir kartu pasireikšti širdies nepakankamumas ar sunki hipotenzija.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Jei yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas didesnis negu 30 ml/min., bet mažesnis negu 80 ml/min.), dozę reikia didinti itin atsargiai. Prieš vartojant fiksuotą derinį, rekomenduojama kiekvienam pacientui veikliųjų medžiagų dozę nustatyti atskirai. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų veiklos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.), fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinio vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių ir 4.4 skyrių).

Vaikų populiacija

Vaikų ir jaunesnių negu 18 metų paauglių fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido deriniu gydyti nerekomenduojama, kadangi trūksta duomenų apie tokio gydymo saugumą ir veiksmingumą jiems.

Senyviems pacientams

Jeigu kliniškai inkstų ir kepenų funkcija normali, senyviems pacientams dozės keisti nereikia, kadangi jų organizme preparato farmakokinetikos parametrai ir sukeliamas antihipertenzinis poveikis yra toks pat kaip jaunesnių suaugusių žmonių.

Vartojimo metodas

Fosinopril HCT Actavis galima gerti nepriklausomai nuo valgymo laiko. Paros dozę reikia gerti iš karto, ryte, užsigeriant skysčiu.

Gydymo trukmė

Jeigu nepageidaujamas poveikis nepasireiškia, Fosinopril HCT Actavis vartojimo, atsižvelgiant į organizmo reakciją į medikamentą, trukmė neribojama.

Tikslią gydymo trukmę nustato gydytojas.

4.3 Kontraindikacijos 

• Padidėjęs jautrumas veikliajai, bet kuriam kitam AKF inhibitoriui, hidrochlorotiazidui, kitokiems tiazidiniams diuretikams ar sulfonamidams (dėl galimos kryžminės reakcijos) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Labiau tikėtina, kad padidinto jautrumo reakcijos gali pasireikšti alergija ar bronchine astma sirgusiems pacientams.
• Buvusi angioneurozinė edema, susijusi su ankstesniu AKF inhibitorių vartojimu.
• Paveldima ar idiopatinė angioneurozinė edema.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (hepatinė prekoma arba koma).
• Pacientams su anurija.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Pacientų, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG <60 ml/min./1,73 m²), gydymas Fosinopril HCT Actavis ir vaistinių preparatų, kuriuose yra aliskireno, deriniu (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Galvos ir kaklo angioneurozinė edema

Pacientams, kurie gydomi AKF inhibitoriais, įskaitant fosinoprilį, pasitaikė angioedemos atvejų. Jei angioedema apima liežuvį, tikrojo balso aparatą ar gerklas, gali pasireikšti kvėpavimo takų obstrukcija, kuri gali būti mirtina. Būtina nedelsiant pradėti gydymą. Veido, burnos gleivinėje, ant lūpų ar galūnių pasireiškęs tinimas paprastai praeidavo nutraukus fosinoprilio vartojimą, keletu atvejų prireikė medikamentinio gydymo. Tačiau net tokiu atveju, jei patino tik liežuvis, bet kvėpavimas nesutriko, gali prireikti pacientą stebėti ilgiau, kadangi gydymas antihistamininiais preparatais ir kortikosteroidais gali būti nepakankamai veiksmingas.

Labai retais atvejais angioneurozinė edema, apėmusi liežuvį ar gerklas, sukelia mirtį. Pacientams, ypač tokiems, kuriems buvo daryta kvėpavimo takų operacija, liežuvio, tikrojo balso aparato ar gerklų edemos metu labai tikėtina kvėpavimo takų obstrukcija. Tokiu atveju būtina nedelsiant pradėti skubiai gydyti: skirti epinefrino (adrenalino) ir (ar) palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą. Tol, kol visiškai ir ilgam išnyks simptomai, pacientą turi tiesiogiai stebėti gydytojas.

AKF inhibitoriais gydomiems juodaodžiams pacientams angioneurozinė edema pasireiškia dažniau negu kitų rasių žmonėms.

Pacientams, kuriems angioneurozinė edema buvo pasireiškusi ne dėl AKF inhibitorių vartojimo, jos pasireiškimo rizika gydymo šiais preparatais metu gali būti didesnė (žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinė reakcija hemodializuojamiems pacientams

AKF inhibitoriais gydomiems pacientams, kurių dializei buvo naudojamos didelio pralaidumo membranos (pvz., AN 69), buvo anafilaktoidinės reakcijos atvejų. Vadinasi, tokių pacientų dializei reikia naudoti kitokias membranas ar juos gydyti kitos grupės antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Anafilaktoidinė reakcija mažo tankio lipoproteinų aferezės metu

AKF inhibitoriais gydomiems pacientams šalinant mažo tankio lipoproteinus (MTL) dekstrano sulfatu (atliekant MTL aferezę), retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaktoidinė reakcija. Šios reakcijos išvengiama, prieš kiekvieną aferezę laikinai nutraukus gydymą AKF inhibitoriumi.

Žarnų angioneurozinė edema

Pranešta apie retus žarnų angioedemos atvejus vartojant AKF inhibitorių. Tokiems pacientams skaudėdavo pilvą, kartu būdavo pykinimas ar vėmimas arba jų nebūdavo; kai kuriais atvejais veido angioedemos iki tol nebuvo, o C‑1 esterazės koncentracija buvo normali. Angioedema būdavo diagnozuojama atliekant pilvo kompiuterinę tomografiją, tiriant ultragarsu arba operacijos metu, o jos simptomai išnykdavo nutraukus AKF inhibitoriaus vartojimą. Jeigu AKF inhibitorių vartojančiam pacientui pradeda skaudėti pilvą, tai nustatant diferencinę diagnozę reikia atsižvelgti į žarnų angioedemos galimybę.

Desensibilizacijos metu pasireiškusios anafilaktoidinės reakcijos

Dviem pacientams, kurie desensibilizacijos plėviasparnių vabzdžių nuodams metu vartojo kito AKF inhibitoriaus enalaprilio, pasireiškė pavojinga gyvybei anafilaktoidinė reakcija. Ši reakcija minėtiems pacientams nepasireikšdavo, jei jie laikinai nutraukdavo gydymą AKF inhibitoriumi, bet netyčia preparato vartojimą atnaujinus, ji vėl atsirado. Dėl šios priežasties desensibilizacijos procedūros metu AKF inhibitoriais gydomiems pacientams būtinas atsargumas.

Neutropenija, agranulocitozė

AKF inhibitoriais gydomiems pacientams pastebėta neutropenijos, agranulocitozės, trombocitopenijos ir mažakraujystės atvejų. Pacientams, kurių inkstų veikla nesutrikusi ir kuriems nėra kitokių komplikacijų, neutropenija pasireiškia retai. Agranulocitozė ir kaulų čiulpų funkcijos slopinimas dažniau pasireiškia pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ypač tiems, kurie serga kolageno (kraujagysline) liga, pvz., sistemine raudonąja vilklige arba sklerodermija. Nutraukus AKF vartojimą, neutropenija ir agranulocitozė išnyksta. Pacientus, kurie vartoja alopurinolio ar prokainamido, kurie gydomi imunosupresantais, kuriems yra kraujagyslių kolagenozė arba keli minėti rizikos veiksniai, ypač tuo atveju, jeigu prieš pradedant gydyti buvo sutrikusi inkstų veikla, fosinopriliu reikia gydyti labai atsargiai. Kai kuriems iš minėtų pacientų gydymo metu pasireiškė sunki infekcinė liga, kurios intensyvus gydymas antibiotikais keliems pacientams buvo neveiksmingas. Tokius pacientus gydant fosinopriliu, reikia periodiškai nustatinėti leukocitų kiekį kraujyje ir įspėti, kad atsiradus infekcijos simptomų informuotų gydytoją.

Pastebėta, kad retais atvejais tiazidiniai diuretikai sukelia agranulocitozę ir kaulų čiulpų depresiją.

Simptominė hipotenzija

Jei hipertenzija nekomplikuota, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Fosinoprilio natrio druska gydant hipertenziją, hipotenzija labiau tikėtina tiems pacientams, kurių organizme trūksta skysčio ir (arba) druskos (pvz., dėl ilgalaikio diuretikų vartojimo, druskos ribojimo maiste, dializės, viduriavimo ar vėmimo) arba kurie serga sunkia, nuo renino priklausoma hipertenzija (žr.4.5 ir 4.8 skyrius). Prieš pradedant gydymą fosinoprilio ir hidrochlorotiazido deriniu, reikia atstatyti normalų skysčio ir (arba) druskos lygį. Pacientus, kuriems simptominės hipotenzijos rizika yra padidėjusi, gydymo pradžioje ir didinant dozę reikia atidžiai stebėti. Tas pats tinka ir išemine širdies arba smegenų kraujagyslių liga sergantiems ligoniams, kuriuos dėl didelio kraujospūdžio kritimo gali ištikti miokardo infarktas arba smegenų insulto sindromas.

Staziniu širdies nepakankamumu, susijusiu arba nesusijusiu su inkstų nepakankamumu, sergantiems pacientams gydymas AKF inhibitoriais gali sukelti pernelyg didelę hipotenziją, dėl kurios gali atsirasti oligurija, azotemija, retais atvejais ūmus inkstų nepakankamumas ir mirtis. Tokiems pacientams gydymą fosinoprilio ir hidrochlorotiazido derinio galima inicijuoti tik gydytojui prižiūrint. Kiekvieną kartą padidinus dozę, pacientą būtina 2 savaites atidžiai stebėti.

Tiazidai gali stiprinti kitų antihipertenzinių vaistų poveikį. Be to, tiazidinių diuretikų poveikis gali būti stipresnis simpatektomiją patyrusiems pacientams.

Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros ir, jei būtina, į veną lašinti 9 mg/ml (0,9%) natrio chlorido tirpalo. Laikinas kraujospūdžio sumažėjimas nėra kontraindikacija tolesniam vaistinio preparato vartojimui, todėl sunormalinus skysčio tūrį, kai tik kraujo spaudimas padidėja, vaistiniu preparatu galima gydyti toliau.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį. Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Nėštumas

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Vaisių ir naujagimių sergamumas ir mirštamumas

Nėštumo laikotarpiu vartojami AKF inhibitoriai gali pažeisti besivystantį vaisių ir net sukelti jo mirtį.

Kepenų nepakankamumas

Labai retai AKF inhibitorių vartojimas būna susijęs su sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja į žaibinę kepenų nekrozę, kartais - mirtį. Šio sindromo atsiradimo būdas nežinomas. Jei fosinopriliu gydomas pacientas pagelsta ar gerokai padidėja kepenų fermentų kiekis kraujyje, fosinoprilio vartojimą reikia nutraukti ir taikyti gydytojo prižiūrimą gydymą.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Jei sutrikusi kepenų veikla ar yra progresuojanti šio organo liga, fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido deriniu reikia gydyti atsargiai, kadangi ir nežymūs skysčio bei elektrolitų pusiausvyros pokyčiai gali sukelti hepatinę komą (žr. 4.3 skyrių). Pacientams su sutrikusia kepenų funkcija gali pakisti fosinoprilio kiekis plazmoje. Tyrimo metu pacientams su alkoholine ar bilijine kepenų ciroze bendras fosinoprilio klirensas sumažėjo, o plazmos AUC padidėjo maždaug dvigubai.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jei sutrikusi inkstų veikla, pradinės fosinoprilio natrio druskos dozės keisti nereikia, tačiau gydymo metu būtina įprastiniu būdu sekti kalio ir kreatinino kiekį kraujo serume (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Vis dėlto, fosinoprilio ir hidrochlorotiazido derinį pacientams su sunkia inkstų liga (kreatinino klirensas <30 ml/min/1.73m² ) reikia naudoti atsargiai. Kai sutrikusi inkstų funkcija, hidrochlorotiazido ir jo darinių poveikis gali kumuliuoti ir sukelti azotemiją. Be to, dėl fosinoprilio sukeliamo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo gali pakisti jautrių asmenų inkstų funkcija.

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, inicijavus gydymą AKF inhibitoriais, dėl to atsiradusi hipotenzija gali dar pabloginti inkstų funkciją. Tokiais atvejais buvo praneštą apie grįžtamą ūmų inkstų nepakankamumą.

Hipertenzija sergantiems pacientams, kuriems yra vieno arba abiejų inkstų arterijų stenozė, vartojant AKF inhibitorių gali padidėti šlapalo koncentracija kraujyje ir kreatinino koncentracija serume. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą, šie pokyčiai paprastai išnyksta. Tai ypač būdinga inkstų nepakankamumą patiriantiems pacientams. Jei kartu patiriama ir renovaskulinė hipertenzija, didėja sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo rizika. Tokius pacientus gydymo pradžioje reikia atidžiai stebėti. Kadangi aukščiau paminėtas būsenas gali sukelti gydymas diuretikais, reikia gydymą diuretikais nutraukti ir pirmąsias dvi gydymo fosinoprilio natrio druska savaites tirti inkstų funkciją.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems pacientams, iki gydymo nesirgusiems aiškia inkstų kraujagyslių liga, vartojant fosinoprilį kartu su diuretiku padidėja šlapalo azoto koncentracija kraujyje ir kreatinino koncentracija serume (dažniausiai nežymiai ir trumpam). Tokio poveikio tikimybė yra didesnė pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi iki gydymo. Gali tekti mažinti fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinio dozę.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai

Norint nustatyti galimus sutrikimus, reikia tinkamais intervalais tirti elektrolitų koncentracijas serume. Tiazidiniai diuretikai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sukelti skysčių ar elektrolitų pusiausvyros sutrikimų (hipokalemiją, hiponatremiją ir hipochloreminę alkalozę). Būtina periodiškai tirti pacientą dėl galimų skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimų klinikinių požymių ar simptomų (burnos džiūvimas, troškulys, silpnumas, letargija, mieguistumas, nenustygimas, raumenų skausmas ar mėšlungis, raumenų nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, pykinimas ar vėmimas). Hipokalemijos rizika didžiausia jeigu išsiskiria daug šlapimo, yra sunki kepenų cirozė, nepakankamai elektrolitų vartojantiems pacientams ar pacientams, kartu gydomiems kortikosteroidais ir ACTH (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia edemos, karštame vandenyje gali pasireikšti praskiedimo hiponatremija. Sukeliamą hipokalemiją mažina kartu vartojamas fosinoprilis. Dėl suminio fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido poveikio kalio koncentracija serume gali padidėti, sumažėti arba nepakisti. Chlorido trūkumas dažniausiai būna mažas, jo gydyti paprastai nereikia. Tiazidiniai diuretikai mažina kalcio išskyrimą su šlapimu ir gali sukelti trumpalaikį nedidelį serumo kalcio lygio padidėjimą, be kalcio apytakos sutrikimų. Keliems ilgai tiazidų vartojusiems pacientams nustatyta patologinių prieskydinių liaukų pokyčių, hiperkalcemija ir hipofosfatemija ilgalaikio gydymo tiazidiniais diuretikais metu. Vis dėlto dažnų hiperparatirozės komplikacijų (inkstų akmenų, kaulų rezorbcijos, peptinės opos) nenustatyta. Prieš tiriant prieskydinių liaukų funkciją, tiazidinių diuretikų vartojimą reikia nutraukti. Nustatyta, kad tiazidiniai diuretikai skatina magnio šalinimą su šlapimu, todėl gali pasireikšti hipomagnezemija

Metabolizmo sutrikimai

Vartojant tiazidų, kai kuriems pacientams gali pasireikšti hiperurikemija ir ištikti ūminis podagros priepuolis. Be to, vartojant tiazidų gali pakisti diabetu sergančių pacientų insulino poreikis, o latentinis diabetas gali pasireikšti kliniškai. Gydymas tiazidiniais diuretikais yra susijęs su cholesterolio ir trigliceridų koncentracijos padidėjimu.

Kosulys

Gauta pranešimų apie kosulį, pasireiškusį vartojant AKF inhibitorių, įskaitant fosinoprilį. Būdinga, kad toks kosulys yra sausas, nuolatinis ir išnyksta nutraukus gydymą. Diferencijuojant kosulį, reikia pagalvoti ir apie AKF inhibitorių sukelto kosulio diagnozę.

Operacija, anestezija

Pacientų, kuriems atliekama chirurginė operacija arba taikoma anestezija hipotenziją sukeliančiais vaistiniais preparatais, fosinoprilis gali sustiprinti hipotenzinę reakciją. Jeigu manoma, kad hipotenzija pasireiškė dėl šio mechanizmo, ją galima koreguoti didinant cirkuliuojančio skysčio tūrį.

Sisteminė raudonoji vilkligė

Gauta pranešimų apie tiazidinių diuretikų sukeltą sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimą ar suaktyvėjimą.

Aortos ar dviburio vožtuvo stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

Ligonius, kuriems yra dviburio vožtuvo stenozė ar kraujo ištekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija, pvz., aortos stenozė ar hipertrofinė kardiomiopatija, fosinoprilio natrio druska, kaip ir kitais AKF inhibitoriais, reikia gydyti atsargiai.

Vartojimas vaikams

Saugumas ir veiksmingumas vaikams nenustatyti.

Vartojimas senyviems pacientams

20 % pacientų, kurie klinikinių tyrimų metų vartojo fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinį, buvo 65‑75 metų. Bendrų saugumo ir veiksmingumo šiems pacientams, palyginus su jaunesniais, skirtumų nenustatyta, tačiau negalima atmesti kai kurių vyresnio amžiaus asmenų didesnio organizmo jautrumo galimybės.

Inkstų persodinimas

Pacientų, kuriems neseniai persodinti inkstai, gydymo fosinopriliu patirties nėra, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama.

Rasė

Fosinoprilio natrio druska, kaip ir kiti AKF inhibitoriai, juodaodžiams kraujospūdį gali mažinti silpniau negu nejuodaodžiams galbūt todėl, kad hipertenzija sergančių juodaodžių kraujyje renino kiekis būna mažas dažniau negu nejuodaodžių.

Hiperkalemija

Kai kurių AKF inhibitoriais, įskaitant fosinoprilio natrio druską, gydomų ligonių kraujo serume padidėjo kalio kiekis. Hiperkalemijos pasireiškimo rizika kyla tiems pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kurie serga cukriniu diabetu, vartoja kalį organizme sulaikančių diuretikų, kalio papildų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba medikamentų, kurių vartojimas siejamas su kalio kiekio kraujo serume padidėjimu, pvz., heparino. Jeigu minėtų preparatų kartu su fosinoprilio natrio druska vartoti būtina, patariama reguliariai matuoti kalio kiekį kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Cukriniu diabetu sergantys pacientai

Pirmą gydymo AKF inhibitoriais mėnesį reikia reguliariai tirti gliukozės koncentraciją diabetu sergančių ligonių, kurie vartoja geriamuosius vaistinius preparatus nuo diabeto arba insuliną, kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Hidrochlorotiazidas

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti gliukozės toleravimą. Diabetikams gali tekti keisti insulino ir geriamųjų preparatų nuo cukrinio diabeto dozę (žr. 4.5 skyrių). Vartojant tiazidų, gali tapti pastebimas slaptasis diabetas.

Kitokia būklė

Tiek alergija ar astma sirgusiems, tiek nesirgusiems pacientams gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcija. Pastebėta, kad gydymo tiazidiniais diuretikais metu gali paūmėti arba pasunkėti sisteminė raudonoji vilkligė.

Fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinys

Hipokalemijos rizika

AKF inhibitorių vartojimas kartu su tiazidiniais diuretikais hipokalemijos galimybės neatmeta. Reikia reguliariai matuoti kalio kiekį kraujo serume.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas ‒Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Fosinoprilio natrio druska

Diuretikai

Jei fosinoprilio natrio druska gydomas ligonis pradeda vartoti diuretikų, antihipertenzinis poveikis paprastai būna adityvus.

Pacientams, kurie gydomi diuretikais, ypač tiems, kurie jų pradėjo vartoti neseniai, pradėjus vartoti fosinoprilio natrio druskos nedažnais atvejais gali labai sumažėti kraujospūdis. Jei gydymas diuretikais nutraukiamas prieš pradedant gydyti fosinoprilio natrio druska, su pastarojo preparato vartojimu susijusios simptominės hipotenzijos tikimybė sumažėja (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius).

Kalio papildai, kalį organizme sulaikantys diuretikai, druskos pakaitalai, kuriuose yra kalio, bei kiti vaistiniai preparatai, kurių vartojimas yra susijęs su kalio kiekio kraujo serume padidėjimu, pvz., heparinas (žr. 4.4 skyriaus poskyrį “Hiperkalemija”)

Nors klinikinių tyrimų metu kalio kiekis kraujo serume dažniausiai išlikdavo normalus, tačiau kai kuriems pacientams pasireiškė hiperkalemija. Jos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, cukrinis diabetas, kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų, druskos pakaitalų, kuriuose yra kalio, ar kitų vaistinių preparatų, kurių vartojimas yra susijęs su kalio kiekio kraujo serume padidėjimu, pvz., heparino, vartojimas. Minėtų medikamentų vartojant, gali reikšmingai padidėti kalio kiekis kraujo serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Fosinoprilio natrio druskos vartojant kartu su diuretikais, skatinančiais kalio išsiskyrimą, pastarųjų preparatų sukeliama hipokalemija gali būti mažesnė.

Litis

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, pastebėtas laikinas ličio koncentracijos kraujo serume padidėjimas ir toksinio jo poveikio stiprėjimas. Kartu su ličiu fosinoprilio natrio druskos vartoti nerekomenduojama. Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant ³ 3 g acetilsalicilo rūgšties paros dozę

Šių medikamentų vartojant nuolat, gali silpnėti AKF inhibitorių sukeliamas kraujospūdžio mažėjimas.

Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojant kartu su AKF inhibitoriais, pasireiškia adityvus poveikis kalio kiekio kraujyje didėjimui, gali pablogėti inkstų funkcija. Paprastai toks poveikis būna laikinas. Retais atvejais galimas ūminis inkstų nepakankamumas, ypač pacientams, kurių inkstų funkcijai gresia pavojus, pvz., senyviems ar dehidruotiems žmonėms.

Kiti antihipertenziniai preparatai

Kiti antihipertenziniai preparatai, pvz., beta adrenoblokatoriai, metildopa, kalcio antagonistai, diuretikai, gali stiprinti fosinoprilio natrio druskos sukeliamą antihipertenzinį poveikį. Kartu su fosinoprilio natrio druska vartojant glicerolio trinitrato, kitokių nitratų ar kitų kraujagysles plečiančių preparatų, kraujospūdis gali dar labiau mažėti.

Tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, anestetikai

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant kai kurių anestetikų, triciklių antidepresantų ar preparatų nuo psichozės, gali daugiau mažėti kraujospūdis (žr. 4.4 skyrių).

Simpatikomimetikai

Simpatikomimetikai gali silpninti AKF inhibitorių sukeliamą antihipertenzinį poveikį.

Preparatai nuo cukrinio diabeto

Epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, jog kartu su AKF inhibitoriais vartojant medikamentų nuo diabeto (insulino, geriamųjų preparatų) gali labiau mažėti cukraus kiekis kraujyje ir dėl to atsirasti hipoglikemijos rizika. Tokia sąveika labiau tikėtina pirmosiomis gydymo savaitėmis ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Acetilsalicilo rūgštis, tromboliziniai preparatai, beta adrenoblokatoriai, nitratai

Fosinoprilio natrio druskos galima vartoti kartu su acetilsalicilo rūgšties doze, vartojama gydant širdies ir kraujagyslių sistemos ligas, tromboliziniais preparatais, beta adrenoblokatoriais ir (arba) nitratais.

Imunosupresantai, citostatikai, sisteminio poveikio kortikosteroidai, prokainamidas, alopurinolis

Kartu su imunosupresantais ir (arba) medikamentais, sukeliančiais leukopeniją, fosinoprilio natrio druskos vartoti reikia vengti.

Alkoholis

Alkoholis stiprina fosinoprilio natrio druskos sukeliamą hipotenzinį poveikį.

Antacidiniai preparatai

Antacidiniai preparatai (pvz., aliuminio hidroksidas, magnio hidroksidas, simetikonas) gali sutrikdyti fosinoprilio natrio druskos absorbciją, todėl tarp pastarojo medikamento ir antacidinių preparatų vartojimo reikia daryti ne trumpesnę kaip dviejų valandų pertrauką.

Įtaka laboratorinių tyrimų duomenims

Ligoniams, vartojantiems fosinoprilio natrio druskos, digoksino kiekis kraujyje, nustatytas anglies absorbcijos metodu (Kit RIA Digi-Tab^®digoksinui), gali būti tariamai mažesnis. Vietoj šio galima naudoti kitokius rinkinius, kuriuose panaudotas antikūnais dengto mėgintuvėlio metodas. Likus kelioms dienoms iki prieskydinių liaukų funkcijos tyrimo, fosinoprilio natrio druskos vartojimą patariama sustabdyti.

Hidrochlorotiazidas

Alkoholis, barbitūratai, narkozę sukeliantys preparatai

Gali stiprėti ortostatinė hipotenzija.

Parenteriniu būdu vartojami amfotericino B preparatai, karbenoksolonas, kortikosteroidai, AKTH, stimuliuojantys vidurių laisvinamieji preparatai

Kartu su minėtais preparatais vartojant hidrochlorotiazido, gali didėti elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, ypač hipokalemija.

Cukraus kiekį kraujyje mažinantys medikamentai (geriamieji preparatai, insulinas)

Tiazidiniai diuretikai gali didinti gliukozės kiekį kraujyje; dėl to gali tekti keisti antidiabetinių vaistinių preparatų dozę (žr. 4.4 skyrių)

Kalcio druskos, vitaminas D

Šių medikamentų vartojant kartu su tiazidiniais diuretikais, kraujo serume gali padidėti kalcio kiekis, kadangi mažiau jo išsiskiria iš organizmo.

Rusmenės glikozidai

Dėl tiazidinių diuretikų sukeliamos hipokalemijos didėja intoksikacijos rusmenės preparatais rizika.

Kolestiraminas, kolestipolis

Šie preparatai gali uždelsti ir mažinti hidrochlorotiazido absorbciją, todėl sulfonamidinių diuretikų reikia gerti likus ne mažiau kaip valandai iki jų vartojimo arba praėjus 4 – 6 val. po jo.

Kraujospūdį didinantys aminai (pvz., epinefrinas)

Gali susilpnėti reakcija į kraujospūdį didinančius aminus, tačiau ne tiek, kad jų nebūtų galima vartoti.

Citostatikai, pvz., ciklofosfamidas, fluorouracilas, metotreksatas

Hidrochlorotiazidas mažina citotoksinių preparatų išsiskyrimą pro inkstus, todėl stiprėja toksinis jų poveikis kaulų čiulpams (dažniausiai pasireiškia granulocitopenija).

Vaistiniai preparatai nuo podagros (pvz., alopurinolis, benzbromaronas)

Hidrochlorotiazidas gali didinti šlapimo rūgšties kiekį organizme, todėl gali tekti keisti medikamentų nuo podagros dozę. Gali tekti didinti probenecido ar sulfinpirazono dozę.

Vaistiniai preparatai, kurių vartojimas siejamas su polimorfine paroksizmine skilveline tachikardija

Dėl hipokalemijos rizikos hidrochlorotiazido atsargiai reikia vartoti kartu su preparatais, kurių vartojimas siejamas su polimorfinės paroksizminės skilvelinės tachikardijos pasireiškimu, pvz., kai kuriais vaistiniais preparatais nuo aritmijos ar psichozės bei kitais medikamentais, galinčiais sukelti minėtą komplikaciją.

Operacijos metu vartojami vaistiniai preparatai

Hidrochlorotiazidas gali sustiprinti nedepoliarizuojančių raumenų relaksantų, prieš anesteziją vartojamų vaistinių preparatų ir operacijos metu vartojamų anestetikų (pvz., tubokurarino chlorido ir galamino trietiodido) poveikį, todėl gali tekti koreguoti jų dozes. Jei įmanoma, prieš operaciją reikia ištirti skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimus bei juos sureguliuoti. Fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinį vartojantiems operuojamiems pacientams kraujospūdį didinančių vaistinių preparatų (pvz., norepinefrino) skiriama atsargiai. Prieš anesteziją vartojamų vaistinių preparatų ir operacijos metu vartojamų anestetikų dozės turi būti mažesnės; jei įmanoma, hidrochlorotiazido vartojimą reikia nutraukti likus savaitei iki operacijos.

Laboratorinių tyrimų duomenys

Hidrochlorotiazidas gali daryti įtaką bentiromido testo rezultatams. Tiazidiniai diuretikai kraujo serume gali mažinti prie baltymų prisijungusio jodo kiekį, net nesant skydliaukės funkcijos sutrikimo požymių.

Kiti diuretikai ir antihipertenziniai vaistiniai preparatai

Fosinopril HCT Actavis tiazidinis komponentas gali stiprinti kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų, ypač ganglioblokatorių ir periferinių adrenoblokatorių, poveikį. Hidrochlorotiazidas gali sąveikauti su diazoksidu. Būtina tirti gliukozės koncentraciją kraujyje, šlapimo rūgšties koncentraciją serume ir matuoti kraujospūdį.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinys

Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio papildai

AKF inhibitoriai silpnina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo. Vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų arba druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, gali reikšmingai padidėti kalio kiekis kraujo serume, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Jeigu minėtais medikamentais gydyti būtina dėl nustatytos hipokalemijos, jų reikia vartoti atsargiai ir dažnai matuoti kalio kiekį kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Litis

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, pastebėtas laikinas ličio koncentracijos kraujo serume padidėjimas ir toksinio jo poveikio stiprėjimas. Kartu vartojami tiazidiniai diuretikai gali labiau padidinti AKF inhibitorių jau padidintą toksinio ličio poveikio riziką. Kartu su fosinoprilio natrio druska ir hidrochlorotiazidu ličio vartoti nerekomenduojama. Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio kiekį kraujo serume.

Endogeninių prostaglandinų sintezės inhibitoriai

Kai kuriems pacientams šie vaistiniai preparatai gali susilpninti diuretikų poveikį. Be to, gauta pranešimų apie indometacino sukeltą kitų AKF inhibitorių antihipertenzinio poveikio slopinimą, ypač su maža renino koncentracija susijusios hipertenzijos atvejais. Panašų poveikį gali sukelti ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (pvz., aspirinas).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis 

Nėštumas

AKF inhibitoriai

AKF inhibitorių pirmą nėštumo trimestrą vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). AKF inhibitorių antrą ir trečią nėštumo trimestrais vartoti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Turimi epidemiologiniai duomenys apie teratogeninio poveikio riziką dėl AKF inhibitorių ekspozicijos pirmą nėštumo trimestrą yra negalutiniai. Vis dėlto nedidelio rizikos padidėjimo paneigti negalima. Išskyrus atvejus, kai nusprendžiama, kad būtina ir toliau gydyti AKF inhibitoriais, pastoti planuojančioms pacientėms reikia skirti kitokį antihipertenzinį gydymą, kurio saugumas nėštumo metu įrodytas. Diagnozavus nėštumą, gydymą AKF inhibitoriais reikia nedelsiant nutraukti ir, jeigu tinka, pradėti kitokį gydymą. Nustatyta, kad AKF inhibitorių ekspozicija antrą ir trečią nėštumo trimestrais sukelia toksinį poveikį vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimas, oligohidramnionas, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimas) ir naujagimiui (inkstų funkcijos nepakankamumas, hipotenzija, hiperkalemija) (žr. 5.3 skyrių). Jeigu antrą nėštumo trimestrą arba vėliau buvo vartota AKF inhibitorių, rekomenduojama ultragarsu stebėti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę. Reikia atidžiai stebėti, ar kūdikiams motinų, kurios vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazido vartojimo nėštumo metu, ypač pirmą nėštumo trimestrą, patirtis yra ribota. Tyrimų su gyvūnais nepakanka. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentą. Atsižvelgiant į hidrochlorotiazido farmakologinio poveikio mechanizmą, šios medžiagos vartojimas antrą ar trečią nėštumo trimestrą gali sutrikdyti vaisiaus placentos kraujotaką ir sukelti poveikį vaisiui ir naujagimiui, pavyzdžiui, sukelti geltą, elektrolitų pusiausvyros sutrikimus ir trombocitopeniją. Hidrochlorotiazido negalima vartoti su nėštumu susijusiai edemai, su nėštumu susijusiai hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, nes kyla plazmos kiekio sumažėjimo ir placentos kraujotakos sumažėjimo rizika, o palankaus poveikio ligos eigai nebūna. Hidrochlorotiazidu negalima gydyti pirmine hipertenzija sergančių nėščiųjų, išskyrus retus atvejus, kai negalima gydyti kitaip.

Žindymas 

Fosinoprilis

Informacijos apie fosinoprilio vartojimą žindymo laikotarpiu yra labai mažai, todėl žindančioms moterims Fosinopril HCT Actavis nerekomenduojamas. Jas geriau gydyti kitais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo žindymo laikotarpiu saugumas yra ištirtas geriau, ypač žindant naujagimius arba neišnešiotas kūdikius.

Hidrochlorotiazidas

Mažas hidrochlorotiazido kiekis išskiriamas į moters pieną. Didelės tiazidinių diuretikų dozės gali sukelti intensyvią diurezę ir slopinti pieno gamybą. Žindančioms moterims Fosinopril HCT Actavis vartoti nerekomenduojama. Jei vis dėlto žindymo laikotarpiu Fosinopril HCT Actavis vartojamas, tai jo dozė turi būti kiek įmanoma mažesnė.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos gydant fosinoprilio natrio druska, kitokiais AKF inhibitoriais arba hidrochlorotiazidu, išvardytos toliau. Jų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki < 1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 

Pastebėtas simptomų kompleksas, kurio metu gali pasireikšti vienas ar daugiau toliau išvardytų simptomų: karščiavimas, kraujagyslių uždegimas, raumenų skausmas, sąnarių skausmas ar uždegimas, teigiamas antinuklearinių antikūnų (ANA) testas, eritrocitų nusėdimo greičio padidėjimas, eozinofilija, leukocitozė, išbėrimas, jautrumo šviesai padidėjimas bei kitokie odos pokyčiai.

Fosinoprilio natrio druskos klinikinių tyrimų duomenimis, nepageidaujamo poveikio dažnis senyviems (vyresniems negu 65 metų) ir jaunesniems žmonėms nesiskiria.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas 

Simptomai

Priklausomai nuo perdozavimo sunkumo gali atsirasti tokių simptomų: sunki hipotenzija, bradikardija, kolapsas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, inkstų nepakankamumas, išsilaikanti diurezė, sąmonės slopinimas (įskaitant komą), konvulsijos, parezė, širdies aritmija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas.

Gydymas

Rekomenduojamas perdozavimo gydymas -izotoninio natrio chlorido tirpalo infuzija į veną. Preparato perdozavusį pacientą būtina atidžiai prižiūrėti, geriau intensyviosios terapijos skyriuje.

Reikia dažnai matuoti kreatinino ir elektrolitų koncentraciją kraujo serume. Siūloma skatinti vėmimą ir/ar plauti skrandį, koreguoti dehidraciją, elektrolitų disbalansą ir hipotenziją pagal patvirtintas procedūras. Jeigu medikamento išgerta neseniai, reikia imtis priemonių, stabdančių absorbciją, pvz., per pirmas 30 min. po perdozavimo išplauti skrandį, duoti gerti adsorbuojamųjų preparatų ir natrio sulfato, skatinti medikamento eliminaciją. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui, ir nedelsiant pradėti gydyti druskų ir skysčių papildais. Svarstytinas gydymas angiotenzinu II. Bradikardiją ar per stiprią nervo klajoklio reakciją reikia slopinti atropinu. Gali prireikti širdies stimuliatoriaus. Dialize fosinoprilato iš organizmo pašalinti neįmanoma.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė -AKF inhibitoriai ir diuretikai, ATC kodas - C09BA09.

Fosinopril HCT Actavis yra fiksuotas angiotenzino konvertuojančio fermento inhibitoriaus (fosinoprilio natrio druskos) ir diuretiko (hidrochlorotiazido) derinys.

Fosinoprilio natrio druska 

Veikimo mechanizmas

Fosinoprilio natrio druska yra esteris, ilgai veikiančio AKF inhibitoriaus fosinoprilato provaistas. Išgertas fosinoprilis greitai ir visiškai metabolizuojamas į veiklų fosinoprilatą. Fosinoprilio natrio druskos sudėtyje yra fosfino grupė, kuri specifiškai prisijungia prie angiotenziną konvertuojančio fermento, t. y. peptidildipeptidazės, aktyvios vietos, todėl stabdomas dekapeptido angiotenzino I virtimas oktapeptidu angiotenzinu II. Dėl minėto poveikio sumažėja angiotenzino II kiekis, todėl silpniau sutraukiamos kraujagyslės, mažėja aldosterono sekrecija ir dėl to gali šiek tiek padidėti kalio kiekis kraujo serume, daugiau išsiskirti natrio ir skysčių. Inkstų kraujotaka ir glomerulų filtracijos greitis paprastai nekinta.

Be to, užslopinus AKF stabdomas stipriai kraujagysles plečiančios medžiagos bradikinino ardymas ir tai daro įtaką antihipertenziniam fosinoprilio poveikiui. Fosinoprilio natrio druska gydomąjį poveikį sukelia ir tiems hipertenzija sergantiems ligoniams, kurių organizme renino yra mažai.

Farmakodinaminis poveikis

Hipertenzija sergantiesiems ligoniams fosinoprilio natrio druska mažina kraujospūdį ir sėdint, ir stovint, tačiau širdies susitraukimų reikšmingai nedažnina. Hipertenzija sergantiems ligoniams, išgėrusiem vieną fosinoprilio natrio druskos dozę, kraujospūdis sumažėja per valandą, stipriausias poveikis pasireiškia po 3 – 6 val. Įprastinės paros dozės poveikis kraujospūdžiui trunka 24 valandas. Kai kuriems pacientams, vartojantiems mažesnę dozę, poveikis prieš kitos dozės vartojimą gali būti silpnesnis. Ortostatinis poveikis ir tachikardija atsiranda retai, bet gali pasireikšti ligoniams, kurių organizme trūksta druskų ar kuriems yra hipovolemija (žr. 4.4 skyrių). Kai kuriems pacientams optimaliai kraujospūdis gali sumažėti tik po 3 - 4 gydymo savaičių. Fosinoprilio natrio druskos ir tiazidų grupės diuretikų poveikis būna adityvus.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Dviejų plačių, atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, t. y. ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ir VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropaty in Diabetes) metu buvo tiriamas AKF inhibitoriaus vartojimas kartu su angiotenzino II receptorių blokatoriumi.

Tyrimas ONTARGET buvo atliktas su pacientais, sergančiais širdies ir kraujagyslių sistemos ar galvos smegenų kraujagyslių liga arba cukriniu diabetu, susijusiu su galutinės organų pažaidos požymiais. Tyrimas VA NEPHRON-D buvo atliktas su pacientais, sergančiais cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo naudingo poveikio inkstams ir (arba) širdies ir kraujagyslių sistemos pasekmėms bei mirštamumui, tačiau buvo nustatyta hiperkalemijos, ūminės inkstų pažaidos ir (arba) hipotenzijos rizikos padidėjimas, palyginti su nustatyta monoterapijos metu. Atsižvelgiant į jų panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat yra reikšmingi kitiems AKF inhibitoriams bei angiotenzino receptorių blokatoriams. Taigi diabetine nefropatija sergančių pacientų gydyti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių deriniu negalima.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Diseace Endpoints)

buvo tyrimas suplanuotas tirti įprastinio gydymo AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi papildymo aliskirenu naudą pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių sistemos liga, arba abiem šiomis ligomis. Tyrimas buvo nutrauktas anksti, kadangi padidėjo nepageidaujamų pasekmių rizika. Tiek kardiovaskulinė mirtis, tiek smegenų insultas aliskirenu gydytoje grupėje skaičiumi buvo dažnesni negu placebo vartojusioje grupėje. Nepageidaujami reiškiniai ir svarbūs sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimas) aliskirenu gydytoje grupėje buvo dažnesni negu placebo vartojusioje grupėje.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas yra benzotiadiazinas. Tiazidiniai diuretikai tiesiogiai veikia inkstus: didina natrio chlorido ir su juo susijusio vandens išsiskyrimą. Svarbiausia klinikai reikšminga veikimo vieta yra pradinė distalinių inkstų kanalėlių dalis. Šios dalies kanalėlių spindžio ląstelių membranoje tiazidai slopina elektriškai neutralią bendrą Na ir Cl pernašą. Kalio ir magnio išsiskyrimas su šlapimu padidėja, o kalcio sumažėja. Hidrochlorotiazidas šiek tiek didina ir vandenilio karbonatų išsiskyrimą. Chlorido išsiskiria daugiau negu natrio. Gydymo metu gali pasireikšti metabolinė acidozė. Hidrochlorotiazidas, kaip ir kitokios organinės rūgštys, aktyviai išskiriamas į proksimalinius kanalėlius. Pasireiškus metabolinei acidozei ar alkalozei, diurezinis poveikis neišnyksta. Manoma, kad antihipertenzinis hidrochlorotiazido poveikis gali pasireikšti dėl natrio pusiausvyros pokyčio, tarpląstelinio vandens kiekio ir kraujo plazmos tūrio sumažėjimo, inkstų kraujagyslių pasipriešinimo pokyčio bei reakcijos į noradrenaliną ir angiotenziną II sumažėjimo.

Hidrochlorotiazido išgėrus, elektrolitų ir vandens išsiskyrimą didinantis poveikis pasireiškia maždaug po 2 val., stipriausias būna po 3 – 6 val., poveikis trunka 6 – 12 val. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3 – 4 parų ir išlieka maždaug savaitę po preparato vartojimo nutraukimo.

Fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido derinys

Kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas gydymo fiksuotu fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido deriniu netirti. Epidemiologinių tyrimų duomenys rodo, kad ilgalaikio gydymo hidrochlorotiazidu metu kardiovaskulinis mirštamumas ir ligotumas mažėja.

Fosinopril HCT Actavis sukelia antihipertenzinį ir diurezinį poveikį. Hipertenziją galima gydyti vien fosinopriliu, vien hidrochlorotiazidu arba jų deriniu. Klinikinių tyrimų metu antihipertenzinis fosinoprilio natrio druskos ir hidrochlorotiazido poveikis buvo sinergetinis. Derinio išgėrus, daugiausiai kraujospūdis sumažėjo po 2 – 6 val., antihipertenzinis poveikis truko ilgiau negu 24 valandas. Fosinoprilis gali mažinti hidrochlorotiazido sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo.  

5.2 Farmakokinetinės savybės

Fosinoprilio natrio druska

Absorbcija

Išgerto fosinoprilio absorbuojama maždaug 30 - 40%. Virškinimo trakte esantis maistas absorbcijos dydžiui įtakos nedaro, tačiau jos greitį gali mažinti. Virškinimo trakto gleivinėje ir kepenyse fosinoprilis greitai ir visas hidrolizės būdu verčiamas veikliu metabolitu fosinoprilatu.

Laikas, per kurį fosinoprilato koncentracija kraujo plazmoje tampa didžiausia (C_max), nepriklausomai nuo dozės dydžio yra maždaug 3 valandos ir derinasi su stipriausiu angiotenzino I sukeliamos kraujospūdžio reakcijos slopinimu, vykstančiu 3 – 6 val. po preparato pavartojimo. Vienos ir kartotinių dozių farmakokinetikos parametrai (C_max,, AUC) yra tiesiogiai proporcingi fosinoprilio dozės dydžiui.

Pasiskirstymas

Daugiau negu 95% fosinoprilato prisijungia prie kraujo plazmos baltymų. Pasiskirstymo tūris yra santykinai mažas, prie kraujo ląstelių fosinoprilato prisijungia mažai.

Biotransformacija

Išgėrus fosinoprilio natrio druskos, po valandos kraujo plazmoje nepakitusio fosinoprilio būna mažiau negu 1% dozės, veiklaus metabolito fosinoprilato – 75%, neveiklaus fosinoprilato gliukuronido- 15 - 20%, veiklaus fosinoprilato 4-hidroksi- metabolito - maždaug 5% (t. y. likusi dozės dalis).

Eliminacija

Suleistas į veną fosinoprilis eliminuojamas per kepenis ir pro inkstus. Kartotines fosinoprilio dozes vartojančių hipertenzija sergančių ligonių, kurių inkstų ir kepenų veikla normali, organizme efektyvus pusinio fosinoprilato kaupimosi laikas (T_1/2) buvo vidutiniškai 11,5 val., širdies veiklos nepakankamumu sergančių ligonių organizme – 14 val. Fosinoprilis eliminuojamas per kepenis ir pro inkstus.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Ligonių, sergančių inkstų veiklos nepakankamumu (kreatinino klirensas < 80 ml/min.), organizme bendras fosinoprilato klirensas yra maždaug dvigubai mažesnis, negu žmonių, kurių inkstų veikla normali, tačiau absorbcija, biologinis prieinamumas ir prisijungimas prie kraujo plazmos baltymų reikšmingai nesiskiria. Fosinoprilato klirensas priklausomai nuo inkstų nepakankamumo sunkumo nesvyruoja, kadangi sumažėjusią eliminaciją pro inkstus kompensuoja eliminacijos padidėjimas per kepenų ir tulžies sistemą. Nustatyta, kad ligonių, sergančių sunkiu inkstų veiklos nepakankamumu, įskaitant galutinę inkstų nepakankamumo fazę (kreatinino klirensas < 10 ml/min.), organizme AUC būna šiek tiek didesnis (mažiau negu du kartus viršija normą).

Ligonių, sergančių kepenų veiklos nepakankamumu (pasireiškusiu dėl alkoholizmo ar tulžinės cirozės), organizme fosinoprilio natrio druskos hidrolizė reikšmingai nesumažėja, tačiau gali sulėtėti. Tokių pacientų organizme bendras fosinoprilato klirensas būna beveik dvigubai mažesnis, negu žmonių, kurių kepenų veikla normali.

Hidrochlorotiazidas 

Biologinis prieinamumas

Išgertos hidrochlorotiazido dozės virškinimo trakte absorbuojama maždaug 80%. Biologinis prieinamumas yra 71 (±15) %.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 65 % hidrochlorotiazido. Santykinis pasiskirstymo tūris yra 0,5 – 1,1 l/kg.

Biotransformacija ir eliminacija

Iš sveikų žmonių organizmo 95 % hidrochlorotiazido dozės išsiskiria pro inkstus nepakitusio preparato pavidalu.

Pusinės eliminacijos laikas

Jeigu inkstų funkcija normali, pusinės eliminacijos laikas yra 2,5 val. Didžiausia koncentracija kraujyje paprastai atsiranda po 2 – 5 val. Jeigu sutrikusi inkstų funkcija, pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis, jeigu yra galutinė inkstų nepakankamumo stadija, pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 20 val.

Diurezinis poveikis pasireiškia po 1 – 2 val., priklausomai nuo dozės dydžio jis trunka 10 – 12 val., antihipertenzinis poveikis išsilaiko net 24 valandas.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastinių ikiklinikinių farmakologinių saugumo, toksinio kartotinių dozių poveikio, genotoksinio bei kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, rizikos žmogui preparatas nedidina.

Tyrimai su gyvūnais rodo, kad AKF inhibitoriai daro neigiamą įtaką vėlyvajam vaisiaus vystymuisi: gali sukelti jo žuvimą ir sklaidos trūkumus, ypač kaukolės. Buvo toksinio poveikio vaisiui, jo augimo gimdoje sulėtėjimo ir arterinio latako neužakimo atvejų. Manoma, kad minėtų vystymosi nenormalumų atsiranda iš dalies dėl tiesioginio AKF inhibitorių poveikio vaisiaus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemai, iš dalies - dėl išemijos, atsiradusios dėl vaikingai patelei sukeltos hipotenzijos, lemiančios vaisaus ir placentos kraujotakos susilpnėjimą bei vaisiaus aprūpinimo deguonimi ir maisto medžiagomis sumažėjimą (žr. 4.6 skyrių).

6. FARMACINĖ INFORMACIJA 

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Titano dioksidas (E 171)

Geltonasis geležies oksidas (E 171)

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Kroskarmeliozės natrio druska

Glicerolio dibehenatas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Aliuminio/aliuminio lizdinės plokštelės.

Pakuotės dydžiai: 10, 14, 20, 30, 50, 60 arba 100 tablečių. 

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.