Zofistar

1. PREKINIS VAISTO PAVADINIMAS
Zofistar 7,5 mg
Zofistar 15 mg
Zofistar 30 mg
Zofistar 60 mg
7,5 mg, 15 mg, 30 mg ir 60 mg plėvele dengtos tabletės

2. KIEKYBINĖ IR KOKYBINĖ SUDĖTIS
Veiklioji medžiaga
7,5 mg Zofistar plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletėje yra 7,5 mg zofenoprilio kalcio druskos, atitinkančios 7,2 mg zofenoprilio.
15 mg Zofistar plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletėje yra 15 mg zofenoprilio kalcio druskos, atitinkančios 14,3 mg zofenoprilio.
30 mg Zofistar plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletėje yra 30 mg zofenoprilio kalcio druskos, atitinkančios 28,7 mg zofenoprilio.
60 mg Zofistar plėvele dengtos tabletės. Vienoje tabletėje yra 60 mg zofenoprilio kalcio druskos, atitinkančios 57,3 mg zofenoprilio.
Pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. VAISTO FORMA
Plėvele dengtos tabletės
Tablečių išvaizda. 7,5 mg baltos, apvalios, abipusiai išgaubtos plėvele dengtos tabletės;
15 mg, 30 mg ir 60 mg tabletės  baltos, pailgos plėvele dengtos tabletės su vagele.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
Pirminė hipertenzija
 Lengva arba vidutinio sunkumo pirminė hipertenzija.
Ūminis miokardo infarktas
 Ūminis miokardo infarktas ir tuo atveju, kai yra širdies nepakankamumo simptomų ir kai jų nėra. Zofistar pradedama gydyti pirmąsias 24 valandas po ištikusio ūminio miokardo infarkto tuo atveju, jeigu ligonio hemodinamika stabili ir jeigu jis negydomas tromboliziniais preparatais.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Zofistar galima gerti prieš valgį, jo metu arba po valgio. Dozė nustatoma atsižvelgiant į ligonio reakciją į vaistą.

Pirminė hipertenzija
Ar dozę didinti, reikia nustatyti atsižvelgiant į tai, koks yra kraujospūdis prieš pat kitos dozės vartojimą. Prireikus ją galima didinti kas 4 savaites.

Ligoniai, kurių organizme skysčių ir druskų netrūksta
Pradžioje reikia gerti po 15 mg 1 kartą per parą. Pradinę dozę galima iš lėto didinti tol, kol pasireiškia optimalus poveikis kraujospūdžiui. Įprastinė veiksminga paros dozė, geriama iš karto, yra 30 mg. Didžiausia paros dozė  60 mg. Ji geriama iš karto arba lygiomis dalimis per du kartus. Jeigu tokios dozės poveikis nepakankamas, galima kartu vartoti kitokių antihipertenzinių preparatų, pvz., diuretikų.

Pacientai, kurių organizme skysčių ar druskų kiekis gali būti nepakankamas. Didelės rizikos grupių ligoniams gali pasireikšti pirmos dozės sukeliama hipotenzija (žr. skyrių Specialios atsargumo priemonės). Prieš gydymą angiotenziną konvertuojančių fermentų (AKF) inhibitoriais, būtina sunormalinti druskų ir skysčių kiekį organizme. Jeigu ligonis gydomas diuretikais, jų vartojimą reikėtų nutraukti likus 2-3 paroms iki gydymo Zofistar ir pradžioje skirti 15 mg dozę. Jeigu to daryti negalima, pradinė Zofistar paros dozė turi būti 7,5 mg.
Pacientus, kuriems galima sunki ūminė hipotenzija, po pirmos angiotenziną AKF inhibitorių dozės bei po padidintos jų ar diuretikų dozės pavartojimo būtina atidžiai stebėti (geriausiai paguldytus į ligoninę) tiek laiko, kol pasireiškia stipriausias poveikis. Tokia pat priežiūra būtina ir krūtinės angina ar smegenų kraujagyslių liga sergantiems ligoniams, kadangi juos dėl didelės hipotenzijos gali ištikti miokardo infarktas arba smegenų insultas.

Ligoniai, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dializuojami pacientai
Hipertenzija sergantiems ligoniams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas didesnis nei 45 ml/min.), galima 1 kartą per parą gerti tokią pat Zofistar dozę kaip ir žmonėms, kurių inkstų funkcija normali. Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis nei 45 ml/min.), reikia 1 kartą per parą gerti pusę įprastinės paros dozės.
Dializuojamiems hipertenzija sergantiems ligoniams reikia vartoti ketvirtadalį įprastinės paros dozės.
Pastaraisiais metais atliktų klinikinių tyrimų rezultatai rodo, jog tiems AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, kuriems dializuoti naudojamos didelio laidumo membranos arba kuriems atliekama mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezė, dažnai pasireiškia anafilaksinė reakcija (žr. sk. Specialios atsargumo priemonės).

Senyviems žmonėms
Pagyvenusiems pacientams, kurių kreatinino klirensas normalus, dozės keisti nereikia. Jeigu jis mažesnis nei 45 ml/min., reikia vartoti pusę įprastinės paros dozės.
Vyrams kreatinino klirensą galima apskaičiuoti atsižvelgiant į kreatinino kiekį kraujo serume ir naudojant tokią formulę:

Kreatinino klirensas (ml/min.) (140 – amžius) x kūno svoris (kg)
Kreatinino kiekis kraujo serume (mg/dl) x 72

Norint kreatinino klirensą apskaičiuoti moterims, gautą reikšmę reikia padauginti iš koeficiento 0,85.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių hipertenzijai gydyti pradinė dozė yra pusė įprastinės Zofistar paros dozės. Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas, medikamento vartoti draudžiama.

Vaikai
Ar saugu ir veiksminga Zofistar gydyti vaikus, nenustatyta, todėl jiems šio vaisto vartoti negalima.

Ūminis miokardo infarktas
Zofistar reikia pradėti gydyti pirmąsias 24 valandas po ištikusio ūminio miokardo infarkto ir gydyti 6 savaites. Vaisto galima dozuoti taip: pirmą ir antrą parą gerti po 7,5 mg kas 12 valandų, trečią ir ketvirtą parą  po 15 mg kas 12 valandų, nuo penktos paros  po 30 mg kas 12 valandų. Jeigu prieš gydymą arba pirmųjų trijų ūminio miokardo infarkto parų laikotarpiu kraujospūdis yra ne didesnis kaip 120 mm Hg, paros dozės didinti nereikia. Jei, padidinus dozę, prasideda hipotenzija (kraujospūdis ne didesnis kaip 100 mm Hg), galima gerti prieš tai vartotą dozę. Pasireiškus sunkiai hipotenzijai (du kartus kas valandą matuojamas kraujospūdis yra mažesnis negu 90 mm Hg), gydymą Zofistar reikia nutraukti.
Po 6 gydymo savaičių ligonį būtina iš naujo ištirti. Jeigu kairiojo širdies skilvelio disfunkcijos ar širdies nepakankamumo nėra, Zofistar vartojimą reikia nutraukti, jeigu yra  medikamentu galima gydyti ilgai.
Be Zofistar, tokius ligonius būtina gydyti ir kitokiais tokiu atveju vartojamais vaistais: nitratais, aspirinu ar beta adrenoblokatoriais.

Senyvi žmonės
Vyresnius nei 75 metų žmones, kuriuos ištiko ūminis miokardo infarktas, Zofistar reikia gydyti atsargiai.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi ir kurie gydomi dialize
Ar saugu ir veiksminga Zofistar gydyti ūminio miokardo infarkto ištiktus ligonius, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie dializuojami, netirta, todėl jiems šį vaistą vartoti draudžiama.

Ligoniai, sergantys kepenų funkcijos nepakankamumu
Ar saugu ir veiksminga Zofistar gydyti ūmaus miokardo infarkto ištiktus ligonius, kurių kepenų funkcija nepakankama, netirta, todėl jiems šį medikamentą vartoti draudžiama.

4.3 Kontraindikacijos
 Padidėjęs organizmo jautrumas zofenoprilio kalcio druskai, kitokiems AKF inhibitoriams arba pagalbinėms medžiagoms.
 Kitokių AKF inhibitorių vartojimo metu buvusi angioneurozinė edema.
 Paveldėta arba idiopatinė angioneurozinė edema.
 Sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas.
 Nėštumas.
 Žindymo laikotarpis.
 Abiejų inkstų (arba vieno, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu) arterijų stenozė.
Be to, vaisto negalima vartoti vaisingoms moterims, nesinaudojančioms patikimomis kontraceptinėmis priemonėmis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Hipotenzija
Išgėrus Zofistar, kaip ir kitokių AKF inhibitorių, ypač pirmą dozę, gali labai sumažėti kraujospūdis. Jeigu hipertenzija nekomplikuota, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Ji dažniau galima tiems pacientams, kurių organizme trūksta skysčių dėl vėmimo, viduriavimo, gydymo diuretikais, bedruske dieta ar dialize. Daugiausia simptominė hipotenzija pasireikšdavo ligoniams, sergantiems sunkiu širdies funkcijos nepakankamumu (tiek susijusiu, tiek nesusijusiu su inkstų funkcijos nepakankamumu). Pacientams, kurie vartoja didelę Henlės kilpą veikiančių diuretikų dozę arba kuriems yra hiponatremija, arba inkstų funkcijos nepakankamumas, ši komplikacija gali pasireikšti dažniau, todėl tokius ligonius gydymo pradžioje turi atidžiai prižiūrėti gydytojas, juos geriau pradėti gydyti ligoninėje. Pradžioje jiems reikia skirti mažą dozę, ją didinti būtina atsargiai. Jei įmanoma, prieš gydymą Zofistar, diuretikų vartojimą reikėtų laikinai nutraukti. Taip reikėtų elgtis ir gydant krūtinės angina arba smegenų kraujagyslių liga sergančius ligonius, kadangi dėl didelės hipotenzijos juos gali ištikti miokardo infarktas arba smegenų insultas.
Jeigu hipotenzija pasireiškia, ligonį būtina paguldyti ant nugaros. Kraujo tūriui didinti gali reikėti į veną leisti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Pašalinus pradinės dozės sukeltą hipotenziją, toliau medikamentu gydyti atidžiai nustatant dozę, nedraudžiama.

Hipotenzija ūminio miokardo infarkto ištiktiems ligoniams
Ūminio miokardo infarkto ištiktus ligonius, kuriems kraujagysles plečiantys medikamentai gali sukelti didesnį hemodinamikos slopinimą, gydyti Zofistar draudžiama. Tokiems ligoniams priklauso tie pacientai, kurių sistolinis kraujospūdis yra mažesnis nei 100 mm Hg arba kuriuos ištiko kardiogeninis šokas. Ūminio miokardo infarkto ištiktiems ligoniams Zofistar gali sukelti sunkią hipotenziją. Jeigu atsiranda nepraeinanti hipotenzija (vieną valandą sistolinis kraujospūdis yra mažesnis negu 90 mm Hg), Zofistar vartojimą reikia nutraukti. Ligonius, kuriems po ištikusio ūminio miokardo infarkto pasireiškė sunkus širdies funkcijos nepakankamumas, Zofistar galima gydyti tik tuo atveju, jeigu jų stabili hemodinamika.

Miokardo infarktas kepenų funkcijos nepakankamu sergantiems ligoniams
Ar saugu ir veiksminga Zofistar gydyti ūminio miokardo infarkto ištiktus ligonius, kurių kepenų funkcija nepakankama, netirta, todėl jiems šio vaisto vartoti negalima.

Senyvi žmonės
Miokardo infarkto ištiktus 75 metų bei senesnius žmones Zofistar reikia
gydyti atsargiai.

Renovaskulinė hipertenzija
AKF inhibitoriais gydomiems ligoniams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija arba abiejų inkstų (ar vieno, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu) arterijų stenozė, yra didesnis sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo pavojus. Diuretikai minėtas komplikacijas gali skatinti. Inkstų funkcijos sutrikimas galimas ir tiems ligoniams, kurių kraujyje kreatinino kiekis padidėja nedaug, ir netgi tiems, kuriems yra tik vieno inksto arterijos stenozė. Jeigu renovaskuline hipertenzija sergančius žmones Zofistar gydyti tikrai būtina, juos reikia pradėti gydyti ligoninėje, atidžiai gydytojui prižiūrint. Pradžioje reikia skirti mažą dozę ir atsargiai ją didinti. Gydymo pradžioje diuretikų vartojimą reikėtų laikinai nutraukti, pirmąsias gydymo savaites būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją.

Inkstų funkcijos nepakankamumas
Inkstų funkcijos nepakankamumu sergančius ligonius Zofistar reikia gydyti atsargiai. Jiems reikia skirti mažesnę dozę, o gydymo metu būtina atidžiai stebėti inkstų funkciją. Kai kuriems AKF inhibitorių vartojantiems žmonėms, ypač sergantiems sunkiu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę, pasireiškė inkstų funkcijos nepakankamumas. Kai kurių pacientų, prieš gydymą nesirgusių pastebima inkstų liga, kraujyje padidėjo karbamido ir kreatinino kiekis, ypač tų, kurie kartu su AKF inhibitoriais vartojo diuretikų. Tokiu atveju gali reikėti mažinti AKF inhibitorių dozę ir (arba) nutraukti diuretikų vartojimą. Pirmąsias dvi gydymo savaites rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją.
Ar saugu ir veiksminga Zofistar gydyti ūminio infarkto ištiktus inkstų funkcijos nepakankamumu sergančius ligonius, netirta. Vadinasi, tuos infarkto ištiktus ligonius, kurių inkstų funkcija nepakankama (kreatinino kiekis kraujo serume yra ne mažesnis kaip 2,1 mg/dl, o proteinurija ne mažesnė kaip 500 mg per parą), Zofistar gydyti draudžiama.

Dializė
AKF inhibitoriais gydomiems ligoniams, kuriems dializuoti naudojamos didelio laidumo poliakrilnitrilinės membranos, pradėjus dializę, po kelių minučių gali pasireikšti anafilaksinė reakcija: veido sutinimas, paraudimas, hipotenzija ir dispnėja. Vadinasi, tokių pacientų dializei reikia naudoti kitokias membranas arba juos gydyti kitų grupių antihipertenziniais vaistais.
Ar saugu ir veiksminga Zofistar gydyti ūminio miokardo infarkto ištiktus ligonius, kurie dializuojami, netirta, todėl jiems šio medikamento vartoti nepatariama.

MTL aferezė
AKF inhibitorių vartojantiems žmonėms, kuriems MTL aferezė atliekama naudojant dekstrano sulfatą, gali pasireikšti tokia pat anafilaksinė reakcija, kaip ir tiems pacientams kurie hemodializuojami naudojant didelio laidumo membranas. Vadinasi, tokius ligonius reikia gydyti kitų grupių antihipertenziniais vaistais.

Desensibilizacijos metu arba dėl vabzdžių įgėlimo pasireiškianti anafilaksinė reakcija
AKF inhibitorių vartojantiems žmonėms desensibilizacijos metu arba po
vabzdžių įgėlimo retais atvejais gali pasireikšti gyvybei pavojinga anafilaksinė reakcija. Jeigu prieš desensibilizaciją AKF inhibitorių vartojimas laikinai nutraukiamas, minėtos reakcijos galima išvengti.

Inkstų persodinimas
Pacientai, kuriems neseniai persodinti inkstai, Zofistar negalima gydyti.

Pirminis aldosteronizmas
Ligoniai, kuriems yra pirminis aldosteronizmas, į vaistus, slopinančius renino ir angiotenzino sistemą, nereaguoja, todėl jų Zofistar gydyti nerekomenduojama.

Angioneurozinė edema
AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams gali pasireikšti, ypač pirmąsias gydymo savaites, veido, galūnių, lūpų, gleivinės, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema. Vis dėlto sunki angioneurozinė edema retais atvejais galima ir po ilgesnio medikamentų vartojimo. Minėtai komplikacijai prasidėjus, AKF inhibitoriaus vartojimą būtina tuoj pat nutraukti ir vietoj jo pradėti gydyti kitų grupių vaistais. Jeigu angioedema apima liežuvį, tikrąjį balso aparatą ar gerklas, ji gali būti mirtina. Prasidėjus tokiai komplikacijai, būtina tuoj pat po oda suleisti 0,3 - 0,5 ml adrenalino tirpalo (1:1000) arba, laikantis instrukcijos, atskiesto jo tirpalo (koncentracija  1 mg/ml) sušvirkšti lėtai į veną, stebint EKG ir matuojant kraujospūdį. Tokius pacientus reikia guldyti į ligoninę ir ne trumpiau kaip 12-24 valandas stebėti. Iš ligoninės juos galima išleisti tik simptomams išnykus.

Kosulys
Zofistar vartojantiems žmonėms gali prasidėti sausas kosulys. Gydymą nutraukus, jis išnyksta.

Hiperkaliemija
Vartojant AKF inhibitorių, galima hiperkaliemija, ypač ligoniams, sergantiems inkstų ar (ir) širdies nepakankamumu. Paprastai kartu su minėtais vaistais nepatariama vartoti kalio preparatų ir kalį organizme sulaikančių diuretikų, kadangi gali labai padidėti kalio kiekis kraujo plazmoje. Jeigu juos kartu vartoti būtina, reikia dažnai tirti kalio koncentraciją kraujo serume.

Operacija, anestezija
Ligoniams, kuriems atliekama didelė operacija arba sukeliama anestezija, nuo AKF inhibitorių gali prasidėti hipotenzija ar įvykti net hipotenzinis šokas. Jeigu prieš minėtas procedūras AKF inhibitorių vartojimo nutraukti negalima, būtina atidžiai stebėti kraujo ir jo plazmos tūrį.

Aortos stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija
Jeigu yra kraujo išstūmimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija, AKF inhibitoriais reikia gydyti atsargiai.

Neutropenija, agranulocitozė
Su AKF inhibitorių vartojimu susijusios neutropenijos pasireiškimas priklauso nuo preparato, jo dozės ir paciento būklės. Jeigu liga nekomplikuota, neutropenija atsiranda retai, tačiau ligoniams, sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, ypač susijusiu su kraujagyslių kolagenoze (pvz., sistemine raudonąja vilklige, sklerodermija), arba gydomiems imunodepresantais, neutropenija gali pasireikšti. AKF inhibitorių vartojimą nutraukus, minėta komplikacija išnyksta.

Psoriazė
Psoriaze sergančius ligonius AKF inhibitoriais reikia gydyti atsargiai.

Proteinurija
Ji galima, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kurie vartoja santykinai dideles AKF inhibitorių dozes.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
Medikamentai, kurių kartu su Zofistar vartoti nerekomenduojama
Kalį organizme sulaikantys diuretikai, kalio preparatai. AKF inhibitoriai mažina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimą iš organizmo. Kartu su AKF inhibitoriais vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, triamtereno, amilorido), kalio preparatų ar druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, gali labai padidėti kalio kiekis kraujo serume. Jeigu minėtais preparatais būtina gydyti dėl hipokaliemijos, tai būtina daryti atsargiai ir dažnai tirti kalio koncentraciją kraujo serume.

Vaistai, kurių kartu su Zofistar reikia vartoti atsargiai
Diuretikai. Diuretikais gydomiems žmonėms, ypač tiems, kurių organizme trūksta skysčių arba (ir) druskų, AKF inhibitorių vartojimo pradžioje gali labai sumažėti kraujospūdis. Jeigu gydyti pradedama maža doze, hipotenzijos pasireiškimo galimybė sumažėja. Tokiems ligoniams pradinę dozę reikia didinti atsargiai.
Litis. Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, gali sumažėti pastarojo medikamento išsiskyrimas iš organizmo. Taip gydant būtina dažnai tirti ličio koncentraciją kraujo serume.
Anestetikai. AKF inhibitoriai gali stiprinti kai kurių anestetikų sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą.
Narkotikai, preparatai nuo psichozės. Minėtus medikamentus vartojant kartu su AKF inhibitoriais, galima ortostatinė hipotenzija.
Antihipertenziniai vaistai. Beta adrenoblokatoriai, alfa adrenoblokatoriai bei diuretikai stiprina AKF inhibitorių sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą.
Cimetidinas. Gali didinti hipotenzijos pasireiškimo galimybę.
Ciklosporinas. Didina inkstų funkcijos sutrikimo pasireiškimo riziką.
Alopurinolis. Didėja padidėjusio organizmo jautrumo reakcijos pasireiškimo galimybė. Tyrimų rezultatai rodo, kad didėja ir leukopenijos atsiradimo pavojus.
Insulinas, geriamieji vaistai nuo cukrinio diabeto. Didėja hipoglikemijos pasireiškimo rizika.
Hemodializė, kurios metu naudojamos didelio laidumo membranos. Didėja anafilaksinės reakcijos pasireiškimo galimybė.
Citostatikai, imunodepresantai, sisteminio poveikio kortikosteroidai, prokainamidas. Didina leukopenijos riziką.

Vaistai, kuriuos kartu su Zofistar galima vartoti tik įsitikinus jų naudingumu.
Nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo. Jie gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį. Be to, pastebėta, jog nesteroidinių vaistų nuo uždegimo ir AKF inhibitorių kalio kiekį kraujo serume didinantis poveikis yra adityvus, kadangi jie slopina inkstų funkciją. Toks poveikis yra laikinas ir pasireiškia daugiausia tiems ligoniams, kurių inkstų funkcija pažeista.
Antacidiniai preparatai. Jie mažina biologinį AKF inhibitorių prieinamumą.
Simpatikomimetikai. Gali silpninti AKF inhibitorių sukeliamą antihipertenzinį poveikį. Jeigu pacientas vartoja šių medikamentų, būtina stebėti, ar poveikis yra reikiamas.
Alkoholis. Stiprina AKF inhibitorių sukeliamą kraujospūdžio mažėjimą.
Maistas. Zofenoprilio kalcio druskos rezorbciją lėtina, bet jos nemažina.

Kitokia sąveika
Klinikinių tyrimų, kurių metu tiesiogiai būtų stebėta zofenoprilio sąveika su vaistais, metabolizuojamais CYP fermentų, neatlikta. Metabolizmo tyrimų in vitro rezultatai rodo, kad zofenoprilio ir medikamentų, metabolizuojamų CYP fermentų, sąveika nepasireiškia.

4.6 Nėštumas ir žindymas
Nėštumo laikotarpis
Nėščioms bei vaisingoms moterims, kurios nesinaudoja patikimu kontracepcijos būdu, Zofistar vartoti draudžiama.
AKF inhibitorių vartojimas 4-9 nėštumo mėnesiais siejamas su naujagimių hipotenzija, inkstų nepakankamumu, veido ir kaukolės defektais ir (arba) mirtimi. Buvo oligohidramniono atvejų, vadinasi, minėti medikamentai silpnina vaisiaus inkstų funkciją. Buvo su oligohidramnionu susijusių vaisiaus kojų kontraktūros, veidinės kaukolės dalies deformacijos, plaučių hipoplazijos ir augimo gimdoje sulėtėjimo atvejų. Naujagimius, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškia hipotenzija, oligurija ar hiperkaliemija. Pasireiškus oligurijai, reikia palaikyti kraujospūdį ir inkstų perfuziją.
Ar vartojami tik pirmųjų trijų nėštumo mėnesių laikotarpiu AKF inhibitoriai gali daryti žalingą poveikį vaisiui, nežinoma. Jeigu šiais medikamentais gydoma moteris pastoja, būtina ją informuoti apie galimą žalą vaisiui.

Žindymo laikotarpis
Į motinos pieną zofenoprilio kalcio druskos patenka, todėl kūdikį krūtimi maitinančioms moterims Zofistar vartoti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus
Ar Zofistar gali trikdyti gebėjimą vairuoti, netirta. Vairuojant arba valdant mechanizmus reikia prisiminti, jog medikamentas kartais gali sukelti mieguistumą, galvos svaigimą bei nuovargį.

4.8 Nepageidaujami poveikiai
Žemiau lentelėje pateikiami visi nepageidaujami poveikiai, apie kuriuos pranešama, kai pacientai buvo gydyti Zofistar. Jie išvardyti pagal sistemas ir išdėstyti pagal dažnumą tokiu būdu: labai dažni (=1/10); dažni (=1/100, <1/10); nedažni (=>1/1000, <1/100); reti (=<1/10000, < 1/1000); labai reti (=<1/10 000).

Bendri organizmo sutrikimai, vietinės reakcijos
Dažnai:
nuovargis
Nedažnai:
silpnumas
Virškinamasis traktas
Dažnai:
pykinimas, vėmimas
Raumenų, skeleto ir jungiamojo audinio ligos
Nedažnai:
raumenų mėšlungis
Nervų sistemos ligos
Dažnai:
galvos sukimasis, skausmas
Kvėpavimos sitemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio ligos
Dažnai:
kosulys
Odos ir poodžio ligos
Nedažnai:
bėrimas
Retai:
angioedema

Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios kitokių AKF inhibitorių vartojimo metu
Širdies ir kraujagyslių sistema. Pirmos arba padidintos dozės sukelta sunki hipotenzija, ypač tam tikrų grupių ligoniams (žr. skyrių “Specialios atsargumo priemonės”). Galimas galvos svaigimas, bendrojo pobūdžio silpnumas, regos sutrikimas, retais atvejais šie simptomai gali būti susiję su sąmonės netekimu (alpuliu). Pavieniais atvejais dėl hipotenzijos gali prasidėti tachikardija, palpitacija, aritmija, krūtinės angina, miokardo infarktas, trumpalaikiai išemijos priepuoliai ar smegenų hemoragija. Labai retai gali atsirasti periferinė edema, ortostatinė hipotenzija ir krūtinės skausmas.
Griaučių ir raumenų sistema. Kartais gali būti raumenų skausmas ir mėšlungis.
Inkstai. Gali prasidėti arba pasunkėti inkstų funkcijos nepakankamumas. Buvo ūminio inkstų nepakankamumo atvejų (žr. skyrių “Specialios atsargumo priemonės”).
Kvėpavimo organai. Nemažam skaičiui pacientų AKF inhibitoriai gali sukelti kosulį, retai  dusulį, sinusitą, rinitą, glositą, bronchitą ar bronchų spazmą. Kai kuriems pacientams pasireiškia angioneurozinė edema, apimanti veidą, burną bei gerklę. Pavieniais atvejais dėl angioneurozinės edemos gali pasireikšti mirtina kvėpavimo takų obstrukcija.
Virškinamasis traktas. Retkarčiais gali atsirasti pykinimas, pilvo skausmas, vėmimas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas bei burnos džiūvimas, pavieniais atvejais  cholestazinė gelta, hepatitas, pankreatitas bei žarnų nepraeinamumas.
Oda ir jos priedai. Retkarčiais gali būti padidėjusio organizmo jautrumo ir alerginė reakcija: bėrimas, niežulys, urtikarija, daugiaformė eritema, Stivenso ir Džonsono sindromas, toksinė epidermolizė, į psoriazę panašus bėrimas, alopecija. Minėti simptomai gali būti susiję su karščiavimu, raumenų ir sąnarių skausmu, eozinofilija ir antibranduolinių antikūnų titro padidėjimu.
Nervų sistema. Kartais gali atsirasti galvos skausmas ar svaigimas, nuovargis, retais atvejais  depresija, nuotaikos pokytis, miego sutrikimas, parestezija, impotencija, pusiausvyros sutrikimas, konfūzija, spengimas ausyse, regos sutrikimas (daiktai matomi lyg per miglą) ir skonio jutimo pokytis.
Laboratorinių tyrimų duomenys. Vartojant Zofistar, gali padidėti karbamido ir kreatinino kiekis kraujyje, ypač ligonių, sergančių inkstų funkcijos nepakankamumu, sunkiu širdies nepakankamumu ar renovaskuline hipertenzija. Kai kuriems žmonėms gali sumažėti hematokrito rodmenys, hemoglobino, trombocitų ir leukocitų kiekis, atsirasti agranulocitozė ar pancitopenija. Ligoniams, kurių organizme trūksta gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės, galima hemolizinė anemija. Kraujo serume gali padaugėti kepenų fermentų ir bilirubino.
Visas organizmas. Retai gali padidėti prakaitavimas, pasireikšti paraudimas, sutrikti šlapinimasis.

4.9 Perdozavimas
Vaisto perdozavimo simptomai yra sunki hipotenzija, šokas, stuporas, bradikardija, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas ir inkstų funkcijos nepakankamumas.
Apsinuodijusį pacientą būtina atidžiai prižiūrėti, geriau jį gydyti intensyviosios terapijos skyriuje. Būtina dažnai nustatyti elektrolitų ir kreatinino kiekį kraujo serume. Gydymo priemonės priklauso nuo pasireiškusių apsinuodijimo simptomų pobūdžio ir sunkumo. Jeigu apsinuodyta neseniai, būtina imtis rezorbciją mažinančių priemonių: išplauti skrandį, skirti gerti adsorbuojamųjų medžiagų ir natrio sulfato. Pasireiškus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui, prireikus infuzuoti kraujo tūrį didinančių skysčių ir angiotenzino II. Bradikardiją ir kitokius dėl klajoklio nervo tonuso padidėjimo pasireiškusius simptomus reikia šalinti atropinu. Gali prireikti dirbtinio širdies stimuliatoriaus.
AKF inhibitorius iš organizmo galima pašalinti hemodialize, tačiau negalima naudoti didelio laidumo poliakrilnitrilinių membranų.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
ATC kodas. C09 AA15
Sergant hipertenzija ar ištikus ūminiam miokardo infarktui, teigiamas Zofistar poveikis prasideda pirmiausia dėl jo sukeliamo renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos slopinimo. Slopindamas AKF (zofenoprilato arginino druskos Ki iš triušių plaučių išskirtiems fermentams yra 0,4 nM), jis mažina angiotenzino II kiekį kraujo plazmoje, todėl silpniau sutraukiamos kraujagyslės, mažiau išsiskiria aldosterono. Nors pastarasis poveikis yra silpnas, tačiau dėl jo gali šiek tiek padidėti kalio kiekis kraujo serume ir daugiau išsiskirti natrio ir skysčių su šlapimu. Renino kraujyje padaugėja, kadangi nefunkcionuoja dėl grįžtamojo ryšio atsirandantis jo išsiskyrimo slopinimas. Išgėrus 30 mg arba 60 mg zofenoprilio kalcio druskos dozę, 24 valandas AKF aktyvumas kraujo plazmoje būna mažesnis atitinkamai 53,4 proc. ir 74,4 proc.
Kadangi AKF ardo ir bradikininą, todėl jų aktyvumą užslopinus, kraujyje ir audiniuose padidėja kalikreino ir kininų sistemos tonusas. Dėl šio pokyčio suaktyvėja prostaglandinų sistema, plečiamos kraujagyslės. Įmanoma, jog nuo AKF inhibitorių poveikio bradikinino apykaitai priklauso tam tikra įtaka kraujospūdžio mažėjimui ir iš dalies kai kurie nepageidaujamo poveikio simptomai.
Hipertenzija sergantiems ligoniams Zofistar kraujospūdį mažina vienodai ir stovint, ir gulint, bet kompensacinės tachikardijos nesukelia. Kraujagyslių pasipriešinimas po Zofistar pavartojimo turi tendenciją mažėti. Kai kuriems pacientams optimaliai kraujospūdis sumažėja tik po kelių gydymo savaičių. Vaisto vartojant ilgai, antihipertenzinis poveikis išlieka.
Gydymą Zofistar nutraukus staigiai, iš karto kraujospūdis nepakyla. Ar Zofistar daro įtaką hipertenzija sergančių ligoniui mirštamumui ir ligotumui, nenustatyta.
Nors antihipertenzinį poveikį medikamentas sukelia bet kokios rasės ligoniams, tačiau juodaodžiai (jų kraujyje renino kiekis yra mažesnis) į monoterapiją AKF inhibitoriais reaguoja silpniau nei kitų rasių žmonės. Kartu su minėtais preparatais vartojant diuretikų, šis skirtumas išnyksta.
Teigiamas poveikis ūminio miokardo infarkto ištiktiems ligoniams, kurie Zofistar pradeda vartoti anksti, pasireiškia dėl įvairių priežasčių: angiotenzino II kiekio sumažėjimo kraujo plazmoje (dėl to ribojamas skilvelių remodeliavimas, darantis neigiamą įtaką infarkto ištikto paciento išgyvenamumo prognozei), kraujagysles plečiančių medžiagų (prostaglandinų, kininų) padaugėjimo kraujyje bei audiniuose.
Klinikinio tyrimo (ligoniai į grupes suskirstyti randomizuotu būdu, zofenoprilio poveikis lygintas su placebo poveikiu), kurio metu 1556 priekinio miokardo infarkto ištikti ir tromboliziniais vaistais negydomi ligoniai per 24 valandas po ištikusio miokardo infarkto pradėjo gerti zofenoprilio ir vartojo jo apie 6 savaites, rezultatai buvo tokie: zofenoprilį vartojusių ligonių grupėje sunkaus širdies nepakankamumo ir mirties per 6 savaites (kartu) atvejų buvo mažiau (7,1 proc. ligonių) nei placebą vartojusių žmonių grupėje (10,6 proc. pacientų). Po metų Zofistar vartojusių pacientų išgyvenamumas buvo didesnis negu vartojusių placebą.

5.2 Farmakokinetinės savybės
Zofenoprilio kalcio druska yra provaistas. Sulfidinį esterį hidrolizuojant, atsiranda veiklusis metabolitas zofenoprilatas, kurio sudėtyje merkapto grupės nėra.

Rezorbcija. Išgerta zofenoprilio kalcio druska rezorbuojama visa ir greitai. Beveik visa rezorbuota dozė virsta zofenoprilatu. Didžiausia zofenoprilato koncentracija kraujyje atsiranda po 1,5 val. išgėrus Zofistar. 10 - 80 mg zofenoprilio kalcio druskos dozių kinetika yra linijinė. Vartojant 15-60 mg paros dozę 3 savaites, vaisto organizme nesikaupia. Maistas rezorbciją lėtina, tačiau jos apimties nemažina. Zofistar išgėrus tiek nevalgius, tiek valgio metu zofenoprilato AUC yra beveik indentiška.

Pasiskirstymas. Ex vivo tyrimais su žymėtuoju (radioaktyviuoju) zofenoprilio kalcio druskos preparatu nustatyta, kad apie 88 proc. radioaktyviosios dozės prisijungia prie kraujo plazmos baltymų, pasiskirstymo tūris tuo metu, kai vaisto apykaita organizme tampa pastovi, yra 96 l.

Metabolizmas. Iš žmonių, išgėrusių žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilio kalcio druskos preparato, organizmo 76 proc. radioaktyviosios dozės išsiskyrė su šlapimu prisijungusi prie aštuonių rūšių metabolitų. Svarbiausias metabolitas yra zofenoprilatas (20 proc.), kuris toliau metabolizuojamas įvairiais būdais, įskaitant gliukuronido konjugaciją (17 proc.), ciklizaciją ir gliukuronido konjugaciją (13 proc.), cisteino konjugaciją (9 proc.) ir merkaptogrupės S-metilinimą (8 proc.). Išgėrus zofenoprilio kalcio druskos, zofenoprilato pusinės eliminacijos laikas yra 5,5 val., bendras organizmo klirensas  1300 ml/min.

Ekskrecija. Į veną sušvirkšto žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilato preparato dozės su šlapimu pasišalina 76 proc., su išmatomis 16 proc., išgertos atitinkamai 69 proc. ir 26 proc. Vadinasi, medikamentas eliminuojamas pro inkstus ir per kepenis.

Farmakokinetika senyvų žmonių organizme
Jeigu inkstų funkcija normali, pagyvenusiems pacientams dozės keisti nereikia.

Farmakokinetika ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi
Zofenoprilato farmakokinetikos tyrimų lengvu inkstų funkcijos nepakankamumu (kreatinino klirensas yra didesnis negu 45 ml/min., tačiau mažesnis negu 90 ml/min.) sergančių žmonių, išgėrusių žymėtojo (radioaktyviojo) zofenoprilio kalcio druskos preparato, organizme rezultatai rodo, jog zofenoprilio eliminacijos greitis yra toks pat kaip žmonių, kurių inkstų funkcija normali (kreatinino klirensas yra didesnis nei 90 ml/min.). Jeigu yra vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas yra 7 - 44 ml/min.), vaisto eliminacijos greitis yra 50 proc. mažesnis, vadinasi, tokiems ligoniams reikia vartoti pusę įprastinės Zofistar pradinės dozės.

Farmakokinetika pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių pacientų, išgėrusių vieną žymėto (radioaktyvaus) zofenoprilio kalcio druskos preparato dozę, organizme didžiausia zofenoprilato koncentracija kraujo plazmoje, ir laikas, per kurį ji atsirado, buvo tokie pat kaip sveikų žmonių, tačiau kepenų ciroze sergančių ligonių organizme zofenoprilato AUC buvo du kartus didesnis. Šie duomenys rodo, jog lengvu arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamu sergantiems žmonėms pradžioje reikia gerti perpus mažesnę Zofistar dozę negu žmonėms, kurių kepenų funkcija normali. Sunkiu kepenų funkcijos nepakankamumu sergančių ligonių organizme zofenoprilio ir zofenoprilato farmakokinetika netirta, todėl jiems Zofistar vartoti draudžiama.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Tyrimų metu enteriniu būdu vartojamos kartotinės zofenoprilio dozės trijų rūšių gyvūnams sukėlė daugiausia tokį pat toksinį poveikį kaip ir kitokie AKF inhibitoriai. Svarbiausi pokyčiai, kuriuos sukėlė dozės, kurios yra daug didesnės už rekomenduojamą didžiausią dozę vartoti žmogui, buvo tokie: sumažėjo eritrocitų parametrų duomenys, padaugėjo karbamido azoto kraujo serume, sumažėjo širdies svoris, atsirado arti glomerulų esančių ląstelių hiperplazija. Enteriniu būdu vartojamų kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu šunims didelė dozė sukėlė gyvūnų rūšiai specifinę imunologinę kraujo diskraziją.
Vienerius metus trukusių toksinio enteriniu būdu vartojamų kartotinių dozių poveikio tyrimų su beždžionėmis metu didesnio citochromo P 450 fermentų aktyvumo pokyčio nepastebėta.
Toksinio poveikio dauginimosi funkcijai tyrimų metu zofenoprilis sukėlė nuo dozės priklausomą jauniklių augimo sulėtėjimą bei nefrotoksinį poveikį, o 90 mg/kg kūno svorio dozė bei 270 mg/kg kūno svorio dozė sumažino F1 generacijos jauniklių gyvybingumą. Zofenopriliu gydant vaikingumo laikotarpiu, žiurkių vaisiui pasireiškė toksinis poveikis, sutriko jų jauniklių
vystymasis, triušiams pasireiškė embriotoksinis ir fetotoksinis poveikis, tačiau tik nuo tokių dozių, kurios sukėlė toksinį poveikį vaikingoms patelėms.
Genotoksinio poveikio tyrimų rezultatai rodo, jog mutageninio ar klastogeninio poveikio zofenoprilis nesukelia.
Tyrimų metu pelėms ir žiurkėms kancerogeninio poveikio medikamentas nesukėlė. Tik pelių patinams dažniau atsirado sėklidžių atrofija. Ar šie duomenys svarbūs klinikai, nežinoma.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės sudėtis. Mikrokristalinė celiuliozė, laktozės monohidratas, kukurūzų krakmolas, koloidinis bevandenis silicio dioksidas ir magnio stearatas.
Tabletės plėvelės sudėtis. Hipromeliozė, titano dioksidas (E 171), makrogolis 400, makrogolis 6000.

6.2 Nesuderinamumai
Tokių tyrimų duomenų nėra.

6.3 Tinkamumo laikas
3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos
Specialios laikymo sąlygos nereikalingos.

6.5 Pirminės pakuotės pobūdis ir turinys
Lizdinė pakuotė, pagaminta iš PVDC, PVC ir aliuminio.
7,5 mg Zofistar : gamintojo pakuotėje 7, 12, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 100 plėvele dengtų tablečių.
15 mg Zofistar : gamintojo pakuotėje 12, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 100 plėvele dengtų tablečių.
30 mg Zofistar: gamintojo pakuotėje 7, 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 100 plėvele dengtų tablečių.
60 mg Zofistar: gamintojo pakuotėje 14, 15, 28, 30, 48, 50, 56, 100 plėvele dengtų tablečių.
(Prekyboje gali būti ne visų dydžių pakuotės).

6.6 Vartojimo ir darbo su vaistiniu preparatu bei jo atliekų sunaikinimo instrukcija
Specialių reikalavimų nėra.