Capecitabine Actavis

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Capecitabine Actavis 150 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 150 mg kapecitabino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 12,3 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).

150 mg tabletės yra rožinės spalvos, kapsulės pavidalo, abipusiai išgaubtos, dengtos plėvele, maždaug 11,1 mm ilgio ir 5,6 mm pločio, vienoje jų pusėje yra įspaustas skaitmuo „150“, kita pusė yra lygi.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Adjuvantinis III stadijos (Duke C stadijos) gaubtinės žarnos vėžio gydymas po operacijos (žr. 5.1 skyrių).

Metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymas (žr. 5.1 skyrių).

Pirmaeilis progresavusio skrandžio vėžio gydymas, derinant su platinos preparatais (žr. 5.1 skyrių).

Lokalaus progresavusio arba metastazinio krūties vėžio gydymas, derinant su docetakseliu (žr. 5.1 skyrių), pacientams, kuriems ankstesnis citotoksinis gydymas buvo neveiksmingas. Ankstesniam gydymui turėjo būti vartotas antraciklinas.

Lokalaus progresavusio arba metastazinio krūties vėžio monoterapija pacientams, kuriems chemoterapija, įjungianti taksanus ir antracikliną, buvo neveiksminga arba kuriems tolesnis gydymas antraciklinais netinka.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Kapecitabino turi skirti tik kvalifikuotas gydytojas, turintis gydymo priešnavikiniais preparatais patirties. Pirmo gydymo ciklo metu visus pacientus rekomenduojama atidžiai stebėti. Jeigu liga progresuoja arba pasireiškia netoleruojamas toksinis poveikis, gydymą reikia nutraukti. Įprastinės ir sumažintos dozės apskaičiavimas, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapecitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus arba 1000 mg/m² kūno paviršiaus, yra pateiktas atitinkamai 1-ojoje ir 2-ojoje lentelėse.

Dozavimas

Rekomenduojamas dozavimas (žr. 5.1 skyrių)

Monoterapija

Gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei krūties vėžys

Taikant monoterapiją, adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui, metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui ar lokalaus progresavusio arba metastazinio krūties vėžio gydymui rekomenduojama kapecitabino pradinė dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą (ryte ir vakare, atitinka bendrą 2500 mg/m² kūno paviršiaus paros dozę) 14 parų iš eilės, po kurių daroma 7 parų pertrauka. Adjuvantinį III stadijos gaubtinės žarnos vėžio gydymą rekomenduojama taikyti iš viso 6 mėnesius.

Sudėtinis gydymas

Gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei skrandžio vėžys

Taikant sudėtinį gydymą, rekomenduojamą pradinę dozę reikia sumažinti iki 800–1000 mg/m² kūno paviršiaus, jeigu ši dozė bus vartojama 2 kartus per parą 14 parų iš eilės ir po to daroma 7 parų pertrauka, arba iki 625 mg/m² kūno paviršiaus, jeigu ši dozė bus vartojama nepertraukiamai (žr. 5.1 skyrių). Derinant su irinotekanu, rekomenduojama pradinė kapecitabino dozė yra 800 mg/m² kūno paviršiaus, jeigu ji bus vartojama 2 kartus per parą 14 parų iš eilės ir po to daroma 7 parų pertrauka, irinotekano dozė ‒ 200 mg/m² kūno paviršiaus pirmą gydymo ciklo dieną. Bevacizumabo įjungimas į sudėtinį gydymą pradinei dozei įtakos nedaro. Pacientams, gydomiems kapecitabino ir cisplatinos deriniu, prieš cisplatinos infuziją būtina pradėti premedikaciją, palaikančią pakankamą hidraciją ir slopinančią vėmimą, taip, kaip nurodyta cisplatinos preparato charakteristikų santraukoje. Pacientams, kurie gydomi kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu, premedikaciją vėmimą slopinančiais preparatais rekomenduojama atlikti taip, kaip nurodyta oksaliplatinos preparato charakteristikų santraukoje. Adjuvantinį III stadijos gaubtinės žarnos vėžio gydymą rekomenduojama taikyti 6 mėnesius.

Krūties vėžys

Derinant su docetakseliu, metastaziniam krūties vėžiui gydyti rekomenduojama pradinė dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą 14 parų iš eilės, po kurių daroma 7 parų pertrauka, docetakselio - 75 mg/m² kūno paviršiaus dozė, infuzuojama į veną per 1 valandą kas 3 savaitės. Pacientams, gydomiems kapecitabino ir docetakselio deriniu, prieš docetakselio infuziją būtina pradėti premedikaciją kortikosteroidais, pvz., deksametazonu, taip, kaip nurodyta docetakselio preparato charakteristikų santraukoje.

Kapecitabino dozės apskaičiavimas

1 lentelė. Įprastinės ir sumažintos dozės apskaičiavimas, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapicitabino dozė yra 1250 mg/m² kūno paviršiaus

2 lentelė. Įprastinės ir sumažintos dozės apskaičiavimas, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą, kai pradinė kapicitabino dozė yra 1000 mg/m² kūno paviršiaus

Dozavimo keitimas gydymo metu

Bendrosios pastabos

Gydymo metu pasireiškusį toksinį kapecitabino poveikį galima valdyti taikant simptominį gydymą ir (arba) keičiant dozavimą (gydymą pertraukiant arba sumažinant dozę). Dozę kartą sumažinus, vėliau jos didinti negalima. Pasireiškus toksiniam poveikiui, kuris gydančio gydytojo nuomone neturėtų tapti sunkiu arba gyvybei pavojingu, pvz., alopecijai, skonio pojūčio pokyčiui, nagų pokyčiams, gydymą galima tęsti ta pačia doze, jos nemažinant ir gydymo nepertraukiant. Kapecitabinu gydomus pacientus reikia informuoti, kad pasireiškus vidutinio sunkumo arba sunkiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti. Dėl toksinio poveikio praleista kapecitabino dozė nepakeičiama. Dozės keitimo dėl toksinio poveikio rekomendacijos yra pateiktos 3-ojoje lentelėje.

3 lentelė. Kapecitabino dozės mažinimo tvarka (gydant 3 savaičių ciklais arba nepertraukiamai)

* Pagal Kanados Nacionalinio vėžio instituto klinikinio tyrimo grupės (KNVI KTG, ang. National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group, NCIC CTG) bendruosius toksiškumo kriterijus (1 variantą) arba JAV nacionalinio vėžio instituto gydymo vertinimo programos nepageidaujamų reiškinių bendruosius terminologijos kriterijus (NRBTK, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), (4 variantą). Apie plaštakų ir pėdų sindromą bei hiperbilirubinemiją žr. 4.4 skyrių.

Kraujas. Pacientų, kurių pradinis neutrofilų kiekis yra < 1,5 x 10⁹/l ir (arba) trombocitų kiekis < 100 x 10⁹/l, kapecitabinu gydyti negalima. Jeigu gydymo ciklo metu nesuplanuoto laboratorinio tyrimo duomenys rodo, kad neutrofilų kiekis tapo mažesnis negu 1 x 10⁹/l arba trombocitų kiekis tapo mažesnis negu 75 x 10⁹/l, gydymą kapecitabinu reikia nutraukti.

Dozės keitimas dėl toksinio poveikio, kai gydymas kapecitabino 3 savaičių ciklais derinamas su kitais vaistiniais preparatais

Gydymą kapecitabino 3 savaičių ciklais derinant su kitais vaistiniais preparatais, dėl toksinio poveikio kapecitabino dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta 3-ojoje lentelėje, kitų vaistinių preparatų - taip, kaip nurodyta atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Jeigu gydymo ciklo pradžioje reikia atidėti gydymą kapecitabinu arba kitais vaistiniais preparatais, tai reikia atidėti ir gydymą visais kitais vaistiniais preparatais tol, kol bus patenkinti visų vaistinių preparatų vartojimo atnaujinimo reikalavimai.

Gydymo ciklo metu pasireiškus toksiniam poveikiui, kuris gydančio gydytojo nuomone nuo kapecitabino nepriklauso, gydymą kapecitabinu reikia tęsti, o kitų vaistinių preparatų dozę koreguoti taip, kaip nurodyta atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Jeigu visam laikui reikia nutraukti gydymą kitais vaistiniais preparatais, gydymą kapecitabinu galima atnaujinti, jeigu atitinka vartojimo atnaujinimo reikalavimus.

Šie patarimai tinka visų indikacijų atveju ir visoms ypatingoms populiacijoms.

Dozės keitimas dėl toksinio poveikio, kai nepertraukiamas gydymas kapecitabinu derinamas su kitais vaistiniais preparatais

Nepertraukiamą gydymą kapecitabinu derinant su kitais vaistiniais preparatais, dėl toksinio poveikio kapecitabino dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta 3-ojoje lentelėje, kitų vaistinių preparatų - taip, kaip nurodyta atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje.

Dozavimo pritaikymas ypatingoms populiacijoms

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Apie saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, duomenų nepakanka, kad būtų galima pateikti dozės pritaikymo rekomendacijas. Apie cirozės ar hepatito sukeltą kepenų funkcijos sutrikimą informacijos nėra.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas pagal Cockcroft ir Gaut <30 ml/min.), kapecitabinu gydyti draudžiama.

Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas 30–50 ml/min.), palyginti su visa populiacija, 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis yra didesnis. Pacientams, kuriems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas yra prieš pradedant gydyti, pradinę 1250 mg/m² kūno paviršiaus dozę rekomenduojama mažinti iki 75%. Pacientams, kuriems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas yra prieš pradedant gydyti, pradinės 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozės keisti nebūtina. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis kreatinino klirensas 51–80 ml/min.), pradinę dozę keisti nerekomenduojama. Pacientus, kuriems gydymo metu atsiranda 2-ojo, 3-ojo arba 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reiškinių, rekomenduojama atidžiai stebėti ir skubiai pertraukti gydymą, po to dozę koreguoti taip, kaip nurodyta 3-ojoje lentelėje. Jeigu apskaičiuotas kreatinino klirensas gydymo metu tampa mažesnis negu 30 ml/min., gydymą kapecitabinu reikia nutraukti. Šios dozės keitimo pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, rekomendacijos liečia tiek monoterapiją, tiek sudėtinį gydymą (žr. ir poskyrį „Senyviems pacientams“).

Senyviems pacientams

Monoterapijos kapecitabinu metu pradinės dozės keisti nereikia. Vis dėlto ≥ 60 metų pacientams su gydymu susijusių 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų atsirado dažniau negu jaunesniems.

Kapecitabiną derinant su kitais vaistiniais preparatais, senyviems (≥ 60 metų) pacientams 3-ojo ir 4-ojo laipsnių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant lėmusias gydymo nutraukimą, atsirado dažniau negu jaunesniems. ≥ 60 metų pacientus patariama atidžiai stebėti.

- Derinant su docetakseliu. 60 metų bei vyresniems pacientams dažniau pasitaikė nuo gydymo priklausomų 3-ojo arba 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų bei nuo gydymo priklausomų sunkių nepageidaujamų reakcijų (žr. 5.1 skyrių). 60 metų bei vyresniems pacientams pradinę kapecitabino dozę rekomenduojama sumažinti iki 75% (po 950 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą). Jeigu ≥60 metų pacientams, gydomiems sumažinta pradine kapecitabino doze ir kartu docetakseliu, toksinis poveikis nepasireiškia, kapecitabino dozę galima atsargiai didinti iki 1250 mg/m² kūno paviršiaus 2 kartus per parą.

- Derinant su irinotekanu. 65 metų bei vyresniems pacientams pradinę 2 kartus per parą vartojamą kapecitabino dozę rekomenduojama mažinti iki 800 mg/m² kūno paviršiaus.

Vaikų populiacija

Kapecitabinas nėra skirtas vaikų populiacijai gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ir krūties vėžio indikacijoms.

Vartojimo metodas

Capecitabine Actavis tabletę reikia nuryti per 30 minučių po valgio, užgeriant vandeniu.

4.3 Kontraindikacijos

- Buvusios sunkios ir netikėtos reakcijos į gydymą fluoropirimidinu.

- Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai ar fluorouracilui.

- Žinoma dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) stoka (žr. 4.4 skyrių).

- Nėštumo ir žindymo laikotarpis.

- Sunki leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija.

- Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

- Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).

- Derinimas su sorivudinu arba chemiškai panašiais jo analogais, pvz., brivudinu (žr. 4.5 skyrių).

- Jeigu yra kontraindikacijų bet kuriam sudėtinio gydymo vaistiniam preparatui, juo gydyti negalima.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, stomatitas bei plaštakų ir pėdų sindromas (plaštakų ir pėdų odos reakcija, delnų ir padų eritrodizestezija). Dauguma nepageidaujamų reakcijų yra praeinančios, dėl jų gydymą vaistiniu preparatu nutraukti visam laikui nėra būtina, tačiau gali prireikti atidėti arba sumažinti dozę.

Viduriavimas. Pacientus, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia atidžiai stebėti, atsiradus dehidracijai - gydyti skysčių ir elektrolitų pakaitalais. Galima gydyti įprastiniais viduriavimą slopinančiais preparatais (pvz., loperamidu). Pagal KNVI BTK 2-ojo laipsnio viduriavimas yra tada, kai pacientas tuštinasi 4–6 kartus per dieną arba tuštinasi naktį, 3-ojo laipsnio viduriavimas - kai pacientas tuštinasi 7–9 kartus per dieną arba nelaiko išmatų ir patiria absorbcijos sutrikimą, 4-ojo laipsnio viduriavimas - kai pacientas tuštinasi ³ 10 kartų per dieną ar viduriuoja nepaprastai kraujingomis išmatomis arba jeigu jam būtina parenteralinė pagalba. Dozę reikia mažinti taip, kaip būtina (žr. 4.2 skyrių).

Dehidracija. Dehidracijos reikia išvengti arba koreguoti tuoj pat, kai tik ji prasideda. Pacientams, kuriuos vargina anoreksija, astenija, pykinimas, vėmimas ar viduriavimas, dehidracija galima greitai. Dehidracija gali sukelti ūminį inkstų nepakankamumą, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi prieš pradedant gydyti arba kurie gydomi kapecitabino deriniu su vaistiniais preparatais, sukeliančiais toksinį poveikį inkstams. Ūminis inkstų nepakankamumas, pasireiškęs dėl dehidracijos, gali būti mirtinas. Jeigu pasireiškia 2-ojo (arba didesnio) laipsnio dehidracija, gydymą kapecitabinu būtina nedelsiant pertraukti ir koreguoti dehidraciją. Vėl pradėti gydyti negalima tol, kol nekoreguota dehidracija ir nepašalintos arba nesukontroliuotos bet kokios ją skatinančios priežastys. Dozę reikia keisti taip, kaip būtina pagal skatinantį nepageidaujamą reiškinį (žr. 4.2 skyrių).

Plaštakų ir pėdų sindromas (jis žinomas ir kaip plaštakų ir pėdų odos reakcija ar delnų ir padų eritrodizestezija arba chemoterapijos sukeliama galūnių eritema).1-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas - tai plaštakų ir (arba) pėdų tirpulys, dizestezija, parestezija, dilgčiojimas, neskausmingas patinimas ar eritema ir (arba) diskomfortas, kuris normalios paciento veiklos netrikdo.

2-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas - tai plaštakų ir (arba) pėdų skausminga eritema bei patinimas ir (arba) diskomfortas, darantis poveikį kasdieninei paciento veiklai.

3-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas - tai plaštakų ir (arba) pėdų šlapiuojanti deskvamacija, išopėjimas, pūslių atsiradimas bei stiprus skausmas arba (ir) stiprus diskomfortas, dėl kurio pacientas negali dirbti arba užsiimti kasdienine veikla. Jeigu 2-ojo arba 3-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromas pasireiškia, gydymą kapecitabinu reikia pertraukti, kol jis išnyks arba susilpnės iki 1-ojo laipsnio. Po 3-ojo laipsnio plaštakų ir pėdų sindromo kitas kapecitabino dozes reikia sumažinti. Gydant kapecitabino ir cisplatinos deriniu, plaštakų ir pėdų sindromo simptominiam ar antriniam profilaktiniam gydymui vitamino B₆ (piridoksino) vartoti nepatariama, kadangi yra paskelbta pranešimų, kad jis gali mažinti cisplatinos veiksmingumą. Yra kai kurių duomenų, rodančių, kad kapecitabinu gydomų pacientų plaštakų ir pėdų sindromo profilaktikai yra veiksmingas dekspantenolis.

Toksinis poveikis širdžiai. Toksinis poveikis širdžiai, kuris buvo susijęs su gydymu fluoropirimidinu, yra miokardo infarktas, krūtinės angina, aritmija, kardiogeninis šokas, staigi mirtis ir elektrokardiogramos pokyčiai (įskaitant labai retus QT intervalo pailgėjimo atvejus). Pacientams, anksčiau sirgusiems širdies vainikinių arterijų liga, šios nepageidaujamos reakcijos gali būti dažnesnės. Kapecitabinu gydomiems pacientams buvo širdies aritmijos (įskaitant skilvelių virpėjimą, polimorfinę skilvelinę paroksizminę tachikardiją ir bradikardiją), krūtinės anginos, miokardo infarkto, širdies nepakankamumo ir kardiomiopatijos atvejų. Pacientus, sirgusius reikšminga širdies liga, aritmija ar krūtinės angina, būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Hipokalcemija arba hiperkalcemija. Kapecitabinu gydomiems pacientams buvo hipokalcemijos arba hiperkalcemijos atvejų. Pacientus, kuriems prieš pradedant gydyti jau yra hipokalcemija arba hiperkalcemija, būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Centrinės arba periferinės nervų sistemos liga. Pacientus, sergančius centrinės arba periferinės nervų sistemos liga, pvz., turinčius metastazių smegenyse arba patiriančius neuropatiją, būtina gydyti atsargiai (žr. 4.8 skyrių).

Cukrinis diabetas arba elektrolitų pusiausvyros sutrikimas. Pacientus, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių elektrolitų pusiausvyra sutrikusi, būtina gydyti atsargiai, kadangi gydymo kapecitabino metu šie sutrikimai gali pasunkėti.

Kumarino darinių sukeliama antikoaguliacija. Kapecitabino ir vienos varfarino dozės sąveikos tyrimo metu reikšmingai padidėjo (+57%) vidutinis S-varfarino AUC. Šie rezultatai rodo sąveiką, kuri tikriausiai pasireiškia dėl kapecitabino sukeliamo citochromo P 450 2C9 fermento slopinimo. Pacientams, gydomiems kapecitabinu ir kartu geriamaisiais antikoaguliantais kumarino dariniais, reikia atidžiai sekti antikoaguliacinį poveikį (tarptautinį normalizuotą santykį (TNS) arba protrombino laiką (PL) ir atitinkamai koreguoti antikoagulianto dozę (žr. 4.5 skyrių).

Kepenų funkcijos sutrikimas. Kadangi duomenų apie kapecitabino saugumą ir veiksmingumą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, nėra, todėl kapecitabinu gydomus pacientus, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nepaisant ar jose yra, ar nėra metastazių, reikia atidžiai stebėti. Jeigu pasireiškia nuo gydymo priklausomas bilirubino kiekio padidėjimas, kuris > 3 kartus viršija viršutinę normos reikšmę, arba nuo gydymo priklausomas aminotransferazių (AST, ALT) aktyvumo padidėjimas, > 2,5 karto viršijantis viršutinę normos reikšmę, gydymą kapecitabinu reikia pertraukti. Monoterapiją kapecitabinu galima atnaujintinai, kai bilirubino kiekis sumažėja ir tampa £ 3 kartus didesnis už viršutinę normos reikšmę arba aminotransferazių aktyvumas sumažėja ir tampa £ 2,5 karto didesnis už viršutinę normos reikšmę.

Inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30–50 ml/min.), palyginti su visa populiacija, 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis yra didesnis (žr. 4.2 ir 4.3 skyrių).

DPD stoka. Retas, netikėtas, sunkus toksinis poveikis (pvz., stomatitas, viduriavimas, neutropenija ir toksinis poveikis nervų sistemai), susijęs su 5-FU vartojimu, buvo aiškinamas DPD aktyvumo stoka. Taigi ryšio tarp DPD kiekio sumažėjimo ir galimai mirtino toksinio 5-FU poveikio padažnėjimo atmesti negalima.

Pacientų, kuriems DPD stoka nustatyta, kapecitabinu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių), Kapecitabinu gydomiems pacientams, patiriantiems neatpažintą DPD stoką, galimas gyvybei pavojingas toksinis poveikis, pasireiškiantis kaip ūminis perdozavimas (žr. 4.9 skyrių). Pasireiškus 2–4 laipsnio ūminiam toksiniam poveikiui, gydymą būtina nedelsiant nutraukti, kol pastebėtas toksinis poveikis išnyks. Remiantis pastebėto toksinio poveikio pradžios, trukmės ir stiprumo klinikiniu įvertinimu, reikia svarstyti gydymo nutraukimą visam laikui.

Akių komplikacijos. Pacientus reikia atidžiai stebėti dėl akių komplikacijų, pvz., keratito ir ragenos sutrikimo, ypač tuos, kurie akių sutrikimų yra patyrę anksčiau. Akių sutrikimus reikia pradėti gydyti taip, kaip kliniškai tinka.

Sunkios odos reakcijos. Kapecitabinas gali sukelti sunkias odos reakcijas, pvz., Stevens-Johnson‘o sindromą ir toksinę epidermio nekrolizę. Pacientams, kuriems sunki odos reakcija pasireiškė gydymo metu, kapecitabino vartojimą reikia nutraukti visam laikui.

Capecitabine Actavis sudėtyje yra pagalbinės medžiagos laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas - Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimai atlikti tik suaugusiesiems.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais

Citochromo P-450 2C9 substratai. Oficialių kapecitabino ir kitų CYP 2C9 substratų sąveikos, išskyrus sąveiką su varfarinu, tyrimų neatlikta. Kapecitabino ir 2C9 substratų (pvz., fenitoino) deriniu reikia gydyti atsargiai. Taip pat žiūrėkite žemiau aprašytą sąveiką su antikoaguliantais kumarino dariniais bei 4.4 skyrių.

Antikoaguliantai kumarino dariniai. Pacientams, gydomiems kapecitabino ir antikoaguliantų kumarino darinių, pvz., varfarino ar fenprokumono, deriniu buvo kraujo krešėjimo parametrų pokyčių ir (arba) kraujavimo atvejų. Šių reakcijų atsirado nuo kelių dienų iki kelių mėnesių laikotarpiu nuo gydymo kapecitabinu pradžios, keliais atvejais - per mėnesį po kapecitabino vartojimo nutraukimo. Klinikinių farmakokinetinės sąveikos tyrimų metu kapecitabinu gydomiems pacientams po vienos 20 mg varfarino dozės pavartojimo S-varfarino AUC ir TNS reikšmė padidėjo atitinkamai 57% ir 91%. Kadangi R-varfarino metabolizmas nepakito, gauti rezultatai rodo, kad kapecitabinas slopina 2C9 fermentą, tačiau fermentams 1A2 ir 3A4 poveikio nedaro. Reikia reguliariai tirti, ar nepakito pacientų, gydomų kapecitabinu ir kartu antikoaguliantais kumarino dariniais, kraujo krešėjimo parametrai (PL arba TNS) ir atitinkamai koreguoti antikoagulianto dozę.

Fenitoinas. Gydant kapecitabino ir fenitoino deriniu, pasitaikė vienas fenitoino koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimo, lėmusio fenitoino intoksikacijos simptomus, atvejis. Reikia reguliariai tirti, ar pacientų, gydomų kapecitabinu ir kartu fenitoinu, kraujo plazmoje nepadidėjo fenitoino koncentracija.

Folino rūgštis/folio rūgštis. Gydymo kapecitabino ir folino rūgšties deriniu tyrimo duomenys rodo, kad folino rūgštis didesnio poveikio kapecitabino ir jo metabolitų farmakokinetikai nedaro. Vis dėlto folino rūgštis veikia kapecitabino farmakodinamiką ir gali stiprinti jo toksinį poveikį. Protarpiniu būdu vartojamo vieno kapecitabino didžiausia toleruojama paros dozė yra 3000 mg/m² kūno paviršiaus, derinant su folino rūgštimi (geriant po 30 mg 2 kartus per parą) - tik 2000 mg/m² kūno paviršiaus. Toksinio poveikio sustiprėjimas gali būti reikšmingas, gydymą 5-FU/LV pakeitus kapecitabinu. Jis gali būti reikšmingas ir tuo atveju, kai dėl foliatų stokos gydymas papildomas folio rūgštimi, kadangi folino ir folio rūgštys yra panašios.

Sorivudinas ir jo analogai. Nustatyta kliniškai reikšminga sąveika tarp sorivudino ir 5-FU dėl sorivudino sukeliamo dihidropirimidindehidrogenazės slopinimo. Ši sąveika, lemianti fluoropirimidino toksinio poveikio sustiprėjimą, gali būti mirtina. Taigi gydyti kapecitabinu ir kartu sorivudinu arba panašios cheminės sudėties jo analogais, pvz., brivudinu, draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Tarp gydymo sorivudinu arba panašios cheminės sudėties jo analogais, pvz., brivudinu, pabaigos ir gydymo kapecitabinu pradžios būtina daryti ne trumpesnę kaip 4 savaičių pertrauką.

Antacidiniai preparatai. Buvo tirtas antacidinio preparato, kurio sudėtyje yra aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido, poveikis kapecitabino farmakokinetikai. Nustatyta, kad šiek tiek padidėjo kapecitabino ir vieno jo metabolito (5‘-DFCR) koncentracija kraujo plazmoje, tačiau poveikio trims svarbiausiems metabolitams (5‘-DFUR, 5-FU ir FBAL) nebuvo.

Alopurinolis. Pastebėta alopurinolio ir 5-FU sąveika, dėl kurios gali sumažėti 5-FU veiksmingumas. Gydyti kapecitabinu ir kartu alopurinoliu reikia vengti.

Interferonas alfa. Derinant su interferonu alfa-2a (3 MTV/m² kūno paviršiaus per parą), kapecitabino didžiausia terapinė dozė (DTD) buvo 2000 mg/m² kūno paviršiaus per parą, monoterapijos metu - 3000 mg/m² kūno paviršiaus per parą.

Radioterapija. Tiesiosios žarnos vėžiui gydyti protarpiniu būdu vartojamo vieno kapecitabino DTD yra 3000 mg/m² kūno paviršiaus per parą, derinamo su radioterapija, kuri taikoma nepertraukiamai arba kasdien nuo pirmadienio iki penktadienio 6 savaites, kapecitabino DTD yra 2000 mg/m² kūno paviršiaus per parą.

Oksaliplatina. Gydant kapecitabino ir oksaliplatinos deriniu arba kapecitabino, oksaliplatinos ir bevacizumabo deriniu, kapecitabino ar jo metabolitų, laisvos platinos ar bendros platinos ekspozicija reikšmingai nesiskyrė.

Bevacizumabas. Kartu su oksaliplatina vartojamas bevacizumabas kliniškai reikšmingo poveikio kapecitabino ar jo metabolitų farmakokinetikos parametrams nedarė.

Sąveika su maistu. Visų klinikinių tyrimų metu pacientams buvo nurodyta kapecitabino gerti 30 minučių laikotarpiu po valgio. Kadangi dabartiniai kapecitabino veiksmingumo ir saugumo duomenys yra gauti vaistinio preparato vartojant kartu su maistu, kapecitabino rekomenduojama vartoti su maistu. Su maistu vartojamo kapecitabino absorbcija lėtėja (žr. 5.2 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys / Vyrų ir moterų kontracepcija

Vaisingoms moterims reikia patarti gydymo kapecitabinu metu nepastoti. Jeigu pacientė gydymo kapecitabinu metu pastoja, jai būtina paaiškinti apie galimą pavojų vaisiui. Gydymo metu turi būti naudojamas veiksmingas kontracepcijos metodas.

Nėštumas

Kapecitabino tyrimų su nėščiomis moterimis neatlikta, tačiau reikia manyti, kad nėštumo metu vartojamas kapecitabinas gali pažeisti vaisių. Toksinio poveikio gyvūnų reprodukcijai tyrimų metu kapecitabinas sukėlė embriono gaišimą ir teratogeninį poveikį. Tai tikėtinas fluoropirimidino darinių poveikis. Kapecitabino nėštumo metu vartoti negalima.

Žindymas

Nežinoma, ar kapecitabino išsiskiria į moters pieną. Žindančių pelių piene buvo rastas didelis kapecitabino ir jo metabolitų kiekis. Gydymo kapecitabinu metu žindymą reikia nutraukti.

Vaisingumas

Apie kapecitabimo poveikį vaisingumui duomenų nėra. Į pagrindinius kapecitabino tyrimus vaisingos moterys ir vaisingi vyrai buvo įtraukti tik tuo atveju, jeigu jie sutiko naudotis tinkamu kontracepcijos metodu tyrimo metu ir pagrįstu laikotarpiu po tyrimo. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Capecitabine Actavis gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Kapecitabinas gali sukelti svaigulį, nuovargį ir pykinimą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Bendras kapecitabino saugumo pobūdis yra paremtas duomenimis, gautais įvairių indikacijų atveju daugiau kaip 3000 pacientų gydant vien kapecitabinu arba kapecitabino deriniu su skirtinga chemoterapija. Kapecitabino monoterapijos saugumo pobūdis metastazinio krūties vėžio, metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio bei adjuvantinio gaubtinės žarnos vėžio gydymo metu yra panašus. Pagrindinių tyrimų išsamius duomenis, įskaitant tyrimų planus ir svarbiausius veiksmingumo rezultatus, rasite 5.1 skyriuje.

Dažniausiai pasireiškusios ir (arba) kliniškai reikšmingos nuo gydymo priklausomos nepageidaujamos reakcijos (NR) buvo virškinimo trakto sutrikimai (ypač viduriavimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, stomatitas), plaštakų ir pėdų sindromas (delnų ir padų eritrodizestezija), nuovargis, astenija, anoreksija, toksinis poveikis širdžiai, prieš pradedant gydyti buvusio inkstų funkcijos sutrikimo sustiprėjimas ir trombozė (embolija).

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse

Nepageidaujamos reakcijos, kurios tyrėjo nuomone galbūt, tikriausiai arba nors kiek yra susijusios su monoterapija kapecitabinu, yra pateiktos 4-ojoje lentelėje, susijusios su gydymu kapecitabino ir skirtingos chemoterapijos deriniu įvairių indikacijų atveju - 5-ojoje lentelėje. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir labai retas (< 1/10 000). Kiekvienoje dažnio grupėje NR pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka.

Monoterapija kapecitabinu.

4-ojoje lentelėje išvardytos su monoterapija kapecitabinu susijusios NR reakcijos yra paremtos trijų pagrindinių tyrimų (M66001, SO14695 ir SO14796), kuriuose dalyvavo 1900 pacientų, bendra saugumo duomenų analize. Į atitinkamo dažnio grupę NR yra įrašytos pagal bendrą dažnį, gautą bendros analizės metu.

4 lentelė. Susijusių NR, pasireiškusių pacientams, kuriems buvo taikoma monoterapija kapecitabinu, santrauka

Kapecitabinas sudėtinio gydymo metu

5-ojoje lentelėje išvardytos NR, susijusios su gydymu kapecitabino deriniu su skirtinga chemoterapija įvairių indikacijų atveju, yra paremtos daugiau negu 3000 pacientų saugumo duomenimis. Į atitinkamo dažnio (labai dažnas arba dažnas) grupes NR įrašytos pagal didžiausią dažnį, stebėtą bet kurio iš pagrindinių klinikinių tyrimų metu, tačiau įskaitytos tik tos, kurios pasireiškė be tų, kurios buvo nustatytos monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis už dažnį monoterapijos metu (žr. 4-ąją lentelę). Nedažnos kapecitabino NR, pasireiškusios sudėtinio gydymo metu, atitinka NR, nustatytas monoterapijos kapecitabinu arba monoterapijos derinamuoju preparatu metu (literatūros duomenys ir (arba) atitinkama preparato charakteristikų santrauka).

Kai kurios iš NR yra reakcijos, paprastai pasireiškiančios gydant derinamuoju preparatu (pvz., periferinė sensorinė neuropatija pasireiškia gydant docetakseliu arba oksaliplatna, hipertenzija - gydant bevacizumabu), tačiau negalima atmesti, kad gydymas kapecitabinu jų nepasunkina.

5-ojoje lentelėje pateikta santrauka susijusių NR, kurios pacientams, kapecitabino vartojusiems sudėtinio gydymo metu, pasireiškė be tų, kurios buvo nustatytos monoterapijos metu, arba kurių dažnis buvo didesnis už dažnį monoterapijos metu.

⁺ Kiekvienam terminui dažnis nurodytas įskaičiuojant visų laipsnių NR. Terminams, pažymėtiems „+“, dažnis nurodytas įskaičiuojant 3–4 laipsnio NR. NR įrašytos pagal didžiausią dažnį, nustatytą bet kurio pagrindinio sudėtinio gydymo tyrimo metu.

Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką

Vaistinį preparatą pateikus į rinką, buvo nustatytos 6-ojoje lentelėje išvardytos papildomos sunkios nepageidaujamos reakcijos.

6 lentelė. Reiškinių, pastebėtų kapecitabiną pateikus į rinką, santrauka

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas

Plaštakų ir pėdų sindromas (žr. 4.4 skyrių)

Monoterapijos kapecitabinu tyrimų (apima adjuvantinio gaubtinės žarnos vėžio gydymo, metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymo bei krūties vėžio gydymo tyrimus) metu kapecitabino 1250 mg/m² kūno paviršiaus dozę vartojant 2 kartus per parą 1–14 dieną kas 3 savaitės, visų laipsnių plaštakų ir pėdų sindromo (PPS) dažnis buvo 53–60%, metastazinio krūties vėžio gydymo kapecitabino ir docetakselio deriniu metu - 63%. Sudėtinio gydymo metu 1000 mg/m² kūno paviršiaus kapecitabino dozę vartojant 2 kartus per parą 1–14 dieną kas 3 savaitės, visų laipsnių PPS dažnis buvo 22–30%.

14 klinikinių tyrimų duomenų, gautų iš daugiau negu 4700 pacientų, gydytų vien kapecitabinu arba kapecitabino deriniu su skirtinga chemoterapija įvairių indikacijų (gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio ar krūties vėžio) atveju, metaanalizė parodė, kad 2066 (43%) pacientams PPS (visų laipsnių) pasireiškė po vidutinio 239 parų laikotarpio (95% PI: 201, 288) nuo gydymo kapecitabinu pradžios. Visus tyrimus sujungus, su PPS pasireiškimo rizikos padidėjimu statistiškai reikšmingai buvo susiję šie kovariantai: pradinės kapecitabino dozės (gramais) didinimas, bendros kapecitabino dozės mažinimas (0,1^* kg), atitinkamos dozės intensyvumo didinimas per pirmąsias 6 savaites, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilginimas, amžiaus didėjimas (10 metų ), moteriškoji lytis ir gera pradinė pajėgumo būklė pagal ECOG (ang. ECOG performance status) skalę (0, palyginti su ³ 1).

Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių)

Kapecitabinas gali sukelti viduriavimą. Jis pasireiškė ne daugiau kaip 50% pacientų.

14 klinikinių tyrimų duomenų, gautų iš daugiau negu 4700 kapecitabinu gydytų pacientų metaanalizė parodė, kad visus tyrimus sujungus, su viduriavimo pasireiškimo rizikos padidėjimu statistiškai reikšmingai buvo susiję šie kovariantai: pradinės kapecitabino dozės (g) didinimas, tiriamojo gydymo trukmės (savaitėmis) ilginimas, amžiaus padidėjimas (10 metų ) ir moteriškoji lytis. Su viduriavimo pasireiškimo rizikos sumažėjimu statistikai reikšmingai buvo susiję šie kovariantai: bendros kapecitabino dozės didinimas (0,1^* kg) ir atitinkamos dozės intensyvumo didinimas per pirmąsias 6 savaites.

Toksinis poveikis širdžiai (žr. 4.4 skyrių)

Remiantis klinikinio saugumo duomenų, gautų iš 7 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 949 pacientai (2 III fazės ir 5 II fazės klinikiniai metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio bei metastazinio krūties vėžio tyrimai), bendra analize, be tų NR, kurios išvardytos 4-ojoje ir 5-ojoje lentelėse, su monoterapija kapecitabinu buvo susijusios ir šios mažiau negu 0,1% pacientų pasireiškusios NR: kardiomiopatija, širdies nepakankamumas, staigi mirtis ir skilvelinė ekstrasistolija.

Encefalopatija

Remiantis anksčiau minėta klinikinių saugumo duomenų, gautų iš 7 klinikinių tyrimų, bendra analize, be tų NR, kurios išvardytos 4-ojoje ir 5-ojoje lentelėse, su monoterapija kapeticabinu buvo susijusi ir encefalopatija, pasireiškusia mažiau negu 0,1% pacientų.

Ypatingos populiacijos

Senyvi pacientai (žr. 4.2 skyrių)

≥ 60 metų pacientų, kurie buvo gydyti vien kapecitabinu, ir pacientų, kurie buvo gydyti kapecitabino ir docetakselio deriniu, saugumo duomenų analizė parodė, kad jiems su gydymu susijusių 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų bei su gydymu susijusių sunkių nepageidaujamų reakcijų dažnis yra didesnis, palyginti su < 60 metų pacientais. Be to, kapecitabino ir docetakselio deriniu gydomiems ≥ 60 metų pacientams dėl nepageidaujamų reakcijų gydymą reikėjo nutraukti anksčiau negu < 60 metų pacientams.

Duomenų, gautų 14 klinikinių tyrimų metu kapecitabinu gydant 4700 pacientų, metaanalizės rezultatai  parodė, kad visus tyrimus sujungus, amžiaus padidėjimas (10 metų) buvo statistikai reikšmingai susijęs su PPS ir viduriavimo pasireiškimo rizikos padidėjimu bei neutropenijos pasireiškimo rizikos sumažėjimu.

Lytis

Duomenų, gautų 14 klinikinių tyrimų metu kapecitabinu gydant 4700 pacientų, metaanalizės rezultatai parodė, kad visus tyrimus sujungus, moteriškoji lytis buvo statistikai reikšmingai susijusi PPS ir viduriavimo pasireiškimo rizikos padidėjimu bei neutropenijos pasireiškimo rizikos sumažėjimu.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius)

Vien kapecitabinu gydomų (dėl gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio) pacientų, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi prieš pradedant gydyti, saugumo duomenų analizė parodė, kad jiems su gydymu susijusių 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų dažnis yra didesnis negu pacientams, kurių inkstų funkcija buvo normali (iš pacientų (n = 268), kurių inkstų funkcija nesutrikusi, grupės - 36%, iš pacientų (n = 257), kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas, grupės- 41%, iš pacientų (n = 59), kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, grupės - 54%) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, reikėjo dažniau mažinti dozę (44%), negu pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi (33%) arba kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (32%), ir dažniau nutraukti gydymą (pirmųjų dviejų gydymo ciklų metu - 21%), negu pacientams, kurių inkstų funkcija nesutrikusi, arba kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (atitinkamai 5% ir 8%).

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Ūminis perdozavimas pasireiškia pykinimu, vėmimu, viduriavimu, mukozitu, virškinimo trakto dirginimu ir kraujavimu bei kaulų čiulpų funkcijos slopinimus. Perdozavimą reikia gydyti įprastinėmis gydomosiomis ir palaikomosiomis priemonėmis, skirtomis atsiradusių klinikinių pažeidimų korekcijai ir jų galimų komplikacijų profilaktikai.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – citostatikai (antimetabolitai), ATC kodas – L01BC06.

Kapecitabinas yra necitotoksinis fluoropirimidino karbamatas, veikiantis kaip per burną pavartotas citotoksinės 5-fluorouracilo (5-FU) dalies pirmtakas. Kapecitabinas aktyvinamas vykstant kelioms fermentų katalizuojamoms reakcijoms (žr. 5.2 skyrių). Galutiniam virtimui 5-fluorouracilu būtinas fermentas timidinfosforilazė (angl. ThyPase), aptinkamas ne tik naviko audinyje, bet ir normaliuose audiniuose, nors paprastai mažesniu kiekiu. Tyrimui naudojant žmogaus vėžio heterotransplantato modelį, su docetakseliu derinamas kapecitabinas rodė sinergetinį poveikį, kuris galėjo būti susijęs su docetakselio sukeliamu timidinfosforilazės aktyvinimu.

Įrodyta, kad 5–FU metabolizmas, vykstantis anaboliniu būdu, blokuoja metilinimo reakciją, kurios metu deoksiuridilo rūgštis verčiama timidilo rūgštimi, todėl trikdoma dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) sintezė. 5-FU įjungimas irgi lemia RNR ir baltymų sintezės slopinimą. Kadangi DNR ir RNR yra būtinos ląstelių dalijimuisi ir augimui, gali būti, kad dėl 5-FU poveikio atsiranda timidino stoka, skatinanti nesubalansuotą ląstelių augimą ir žūtį. DNR ir RNR stoką sukeliantis poveikis ženkliausias yra toms ląstelėms, kurios greičiau proliferuoja ir kuriose 5-FU metabolizuojamas greičiau.

Gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžys

Gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinis gydymas vien kapecitabinu

Vieno daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo III stadijos (Duke C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenys paremia kapecitabino vartojimą pacientų, sergančių gaubtinės žarnos vėžiu, adjuvantiniam gydymui. (XACT tyrimas; M66001). Šio tyrimo metu 1987 pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, kurios buvo gydomos kapecitabinu (1250 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartojama 2 kartus per parą 2 savaites, po kurių buvo daroma 1 savaitės pertrauka, tokie 3 savaičių gydymo ciklai buvo taikomi 24 savaites) arba 5-FU ir leukovorino (LV) deriniu (taikytas Mayo klinikos metodas: 20 mg/m² kūno paviršiaus leukovorino dozė leista į veną, o po jos 425 mg/m² kūno paviršiaus 5-FU dozė į veną leista vienu kartu kiekvieno 28 parų gydymo ciklo 1–5 dieną 24 savaites). Atsižvelgiant į išgyvenamumą be ligos požymių, į protokolą įtrauktai populiacijai kapecitabino veiksmingumas buvo mažiausiai ekvivalentiškas į veną leidžiamo 5-FU/LV derinio veiksmingumui (rizikos santykis: 0,92; 95% PI: 0,8–1,06). Visai atsitiktinių imčių būdu atrinktai populiacijai gydymo kapecitabinu, palyginti su gydymu FU/LV, poveikio išgyvenamumui be ligos požymių ir bendram išgyvenamumui rizikos santykis buvo atitinkamai 0,88 (95% PI: 0,77–1,01; p = 0,068) ir 0,86 (95% PI: 0,74–1,01; p = 0,06). Vidutinis stebėjimo laikas analizės momentu buvo 6,9 metų. Iš anksto suplanuota daugiavariantinė Cox analizė parodė, kad gydymas kapecitabinu yra pranašesnis už gydymą vienu kartu į veną leidžiamais 5-FU/LV. Statistinės analizės plane dėl įtraukimo į modelį iš anksto buvo apibrėžti šie veiksniai: amžius, laikas nuo operacijos iki randomizacijos, lytis, pradinis KEA (kanceroembrioninis antigenas, ang. CEA) kiekis, limfmazgių būklė prieš pradedant gydyti ir šalis. Buvo įrodyta, kad visai atsitiktinių imčių būdu atrinktai populiacijai gydymas kapecitabinu buvo pranašesnis už gydymą 5-FU/LV, atsižvelgiant į išgyvenamumą be ligos požymių (rizikos santykis: 0,849; 95% PI: 0,739–0,976; p = 0,0212), kaip ir į bendrą išgyvenamumą (rizikos santykis: 0,828; 95% PI: 0,705–0,971; p = 0,0203).

Sudėtinis adjuvantinis gaubtinės žarnos vėžio gydymas

Vieno daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo III stadijos (Duke C) gaubtinės žarnos vėžiu sergantys pacientai, duomenys paremia kapecitabino ir oksaliplatinos derinio (XELOX) vartojimą adjuvantiniam gaubtinės žarnos vėžio gydymui (NO16968 tyrimas). Šio tyrimo metu atsitiktinių imčių būdu atrinktiems 944 pacientams 24 savaites buvo taikomas gydymas 3 savaičių kapecitabino ciklais (1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartojama 2 kartus per parą 2 savaites, po kurių buvo daroma 1 savaitės pertrauka), derinant su oksaliplatina (130 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo per 2 valandas infuzuojama į veną kiekvieno 3 savaičių ciklo pirmą dieną). 942 atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai buvo gydomi vienu kartu į veną leidžiamais 5-FU ir leukovorinu. Gydyti numatytos populiacijos (GNP, ang. intent-to-treat population, ITT) išgyvenamumo be ligos požymių pirminės analizės duomenimis, gydymas XELOX buvo reikšmingai geresnis už gydymą 5-FU/LV (rizikos santykis: 0,8; 95% PI: [0,69; 0,93]; p = 0,0045). XELOX gydytų pacientų trijų metų išgyvenamumo be ligos požymių dažnis buvo 71%, gydytų 5-FU/LV - 67%. Antraeilės vertinamosios baigties, t. y. išgyvenamumo be ligos recidyvo, analizė šiuos rezultatus parėmė: rizikos santykis buvo 0,78 (95% PI: [0,67; 0,92]; p = 0,0024) XELOX gydytai grupei, palyginti su gydyta 5-FU/LV. Gydymas XELOX rodė tendenciją link geresnio bendro išgyvenamumo: rizikos santykis buvo 0,87 (95% PI: [0,72; 1,05]; p = 0,1486), kuris aiškinamas mirties rizikos sumažėjimu 13%. Pacientų, gydytų XELOX, penkerių metų bendro išgyvenamumo dažnis buvo 78%, gydytų 5-FU/LV - 74%. Veiksmingumo duomenys yra pagrįsti bendro išgyvenamumo stebėjimu vidutiniškai 59 mėnesius ir išgyvenamumo be ligos požymių stebėjimu vidutiniškai 57 mėnesius. Gydyti numatytai populiacijai gydymo nutraukimo dėl nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo didesnis XELOX sudėtinio gydymo metu (21%), palyginti su 5-FU/LV monoterapija (9%).

Metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio monoterapija kapecitabinu

Dviejų vienodai suplanuotų daugiacentrių, atsitiktinių imčių, kontroliuojamų III fazės klinikinių tyrimų (SO14695; SO14796) duomenys paremia kapecitabino vartojimą pirmaeiliam metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui. Šių tyrimų metu 603 atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai buvo gydomi kapecitabinu (1250 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartojama 2 kartus per parą 2 savaites, po kurių buvo daroma 1 savaitės pertrauka, tokie gydymo ciklai buvo taikomi kas 3 savaitės). 604 atsitiktinių imčių būdu buvo atrinkti pacientai buvo gydomi 5-FU ir leukovorino (LV) deriniu (taikytas Mayo klinikos metodas: 20 mg/m² kūno paviršiaus leukovorino dozė leista į veną, o po jos 425 mg/m² kūno paviršiaus 5-FU dozė į veną leista vienu kartu, kiekvieno 28 parų gydymo ciklo 1–5 parą). Kapecitabinu gydytos visos atsitiktinių imčių būdu atrinktos populiacijos bendro objektyvaus atsako dažnis (tyrėjo vertinimu) buvo 25,7%, gydytų Mayo metodu - 16,7% (p < 0,0002). Kapecitabinu gydytų pacientų laikotarpio be ligos progresavimo (LBLP) vidurkis buvo 140 parų, gydytų Mayo metodu - 144 paros. Išgyvenamumo trukmės vidurkis buvo 392 paros (gydant kapecitabinu), palyginti su 391 paromis (gydant Mayo metodu). Gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymo monoterapija kapecitabinu, palyginti su pirmaeiliu sudėtiniu gydymu, palyginamųjų duomenų šiuo metu nėra.

Metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilis sudėtinis gydymas

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16966) duomenys paremia kapecitabino derinimą su oksaliplatina arba su oksaliplatina ir bevacizumabu pirmaeiliam metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui. Tyrimas buvo dviejų etapų: pradinio etapo metu pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes, iš kurių viena buvo gydoma XELOX, kita - FOLFOX-4, tolesnio 2x2 faktorialaus tyrimo etapo metu 1401 pacientas atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytas į 4 grupes, kurios toliau buvo gydomos skirtingu būdu: XELOX ir placebu, FOLFOX-4 ir placebu, XELOX ir bevacizimabu arba FOLFOX-4 ir bevacizumabu (gydymo būdą žr. 7-ojoje lentelėje).

7 lentelė. Gydymo būdai tyrimo NO16966 (mCRC) metu

Atsižvelgiant į išgyvenamumą be ligos progresavimo, tirti atrinktų pacientų populiacijai bei gydyti numatytai populiacijai gydymas XELOX būdu buvo ekvivalentiškas gydymui FOLFOX-4 būdu (žr. 8-ąją lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą (BI), gydymas XELOX yra ekvivalentiškas gydymui FOLFOX-4 (žr. 8-ąją lentelę). Gydymo XELOX ir bevacizumabo deriniu palyginimas su gydymu FOLFOX-4 ir bevacizumabo deriniu buvo iš anksto specifikuota žvalgomoji analizė. Palyginus taip gydomus pogrupius, nustatyta, kad atsižvelgiant į išgyvenamumą be ligos progresavimo, gydymas XELOX ir bevacizumabo deriniu buvo panašus į gydymą FOLFOX ir bevacizumabo deriniu (rizikos santykis: 1,01; 97,5% PI: 0,84–1,22). Gydyti numatytos populiacijos vidutinis stebėjimo laikas pirminės duomenų analizės metu buvo 1,5 metų, analizės, atliktos po papildomo 1 metų stebėjimo, duomenys taip pat įtraukti į 8-ąją lentelę. Vis dėlto gydymo periodu atliktos išgyvenamumo be ligos progresavimo analizė bendros išgyvenamumo be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo analizės rezultatų nepatvirtino: XELOX gydytų pacientų, palyginti su gydytais FOLFOX-4, rizikos santykis buvo 1,24 (97,5% PI: 1,07–1,44). Nors jautrumo analizė parodė, kad gydymo periodu atliekamai išgyvenamumo be ligos progresavimo analizei įtaką daro gydymo būdo ir naviko vertinimo laiko skirtumai, tačiau visiškas gautų rezultatų paaiškinimas nerastas.

8 lentelė. Svarbiausi veiksmingumo rezultatai tyrimo NO16966 ekvivalentiškumo analizei

^* Tirti atrinkta populiacija

^** Gydyti numatyta populiacija

Atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės tyrimo (CAIRO) metu buvo tiriamas kapecitabino (pradinė dozė 1000 mg/m² kūno paviršiaus, vartojama 2 savaites kas 3 savaitės), derinamo su irinotekanu, vartojimas pirmaeiliam metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui. Šio tyrimo metu 820 pacientų atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes, kurių vienai (n = 410) buvo taikomas nuoseklus, kitai (n = 410) - sudėtinis gydymas. Nuoseklus gydymas buvo toks: pirmaeilis gydymas kapecitabinu (1250 mg/m² kūno paviršiaus dozė, vartota 2 kartus per parą 14 parų), po to - antraeilis gydymas irinotekanu (350 mg/m² kūno paviršiaus dozė 1-ąją gydymo ciklo dieną), po to - trečiaeilis gydymas kapecitabino (1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 2 kartus per parą 14 parų) ir cisplatinos (130 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 1-ąją gydymo ciklo dieną) deriniu. Sudėtinis gydymas buvo toks: pirmaeilis gydymas kapecitabino (1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 2 kartus per parą 14 parų) ir irinotekano (250 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 1-ąją gydymo ciklo dieną) deriniu (XELIRI) ir antraeilis gydymas kapecitabino (1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 2 kartus per parą 14 parų) ir oksaliplatinos (130 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 1-ąją gydymo ciklo dieną) deriniu. Visi gydymo ciklai buvo taikomi 3 savaičių intervalais. Pirmaeilio gydymo metu gydyti numatytų pacientų, kuriems buvo taikoma monoterapija kapecitabinu, išgyvenamumo be ligos progresavimo laikotarpio vidurkis buvo 5,8 mėn. (95% PI: 5,1–6,2 mėnesio), kuriems buvo taikomas gydymas XELIRI - 7,8 mėn. (95% PI: 7–8,3 mėnesio; p = 0,0002).

Trijų atsitiktinių imčių tyrimų metu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergantiems pacientams gydymas XELIRI buvo lyginamas su gydymu 5-FU + irinotekanas (FOLFIRI). XELIRI gydymas buvo toks: kapecitabino 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartojama 2 kartus per parą 1–14 gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės, derinant su irinotekano 250 mg/m² kūno paviršiaus doze, vartojama 1-ąją gydymo ciklo dieną. Didžiausio tyrimo (BICC-C) metu pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti arba atviru būdu FOLFIRI (n = 144), vienu kartu į veną leidžiamu 5-FU (mlFL) (n = 145), arba XELIRI (n =141) ir papildomai suskirstyti į grupes, kurioms buvo taikomas dvigubai aklas gydymas celokoksibu arba placebu. Pacientų, kuriems buvo taikytas gydymas FOLFIRI, laikotarpio be ligos progresavimo vidurkis buvo 7,6 mėn., kuriems buvo taikytas gydymas mlFL ‒ 5,9 mėn. (p =0,004, palyginti su FOLFIRI grupe), kuriems buvo taikytas gydymas XELIRI ‒ 5,8 mėn. (p =0,015). FOLFIRI gydomų pacientų vidutinė bendro išgyvenamumo trukmė buvo 23,1 mėn., gydomų mlFL ‒ 17,6 mėn. (p = 0,09), gydomų XELIRI ‒ 18,9 mėn. (p = 0,27). XELIRI gydomi pacientai patyrė agresyvų toksinį poveikį virškinimo traktui, palyginti su gydomais FOLFIRI (viduriavimas pasireiškė 48% ir 14% atitinkamai XELIRI ir FOLFIRI gydomų grupių pacientams).

Tyrimo EORTC metu pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti gydyti arba atviru būdu FOLFIRI (n = 41) ar (XELIRI (n = 44) ir papildomai atsitiktinių imčių būdu suskirstyti dvigubai aklu būdu gydyti celekoksibu arba placebu. XELIRI, palyginti su POLFIRI, gydytų pacientų išgyvenamumo be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo vidutinė trukmė buvo trumpesnė (IBLP: 5,9 mėn., palyginti su 9,6 mėn., BI: 14,8 mėn., palyginti su 19,9 mėn.), be to XELIRI gydomiems pacientams buvo pernelyg didelis viduriavimo dažnis (XELIRI gydomos grupės pacientams ‒ 14,1%, FOLFIRI grupės ‒ 5,1%).

Skof ir bendraautorių paskelbtame tyrime pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti gydyti FOLFIRI arba XELIRI. XELIRI gydomų pacientų benro atsako dažnis buvo 49%, gydomų FOLFIRI ‒ 48% (p = 0,76). Gydymo pabaigoje XELIRI gydomos grupės pacientų be ligos požymių buvo 37%, FOLFIRI gydomos grupės ‒ 26% (p = 0,56).

Montagnani ir bendraautoriai trijų aukščiau aprašytų tyrimų rezultatus panaudojo bendrai atsitiktinių imčių tyrimų, kurių metu buvo lyginami FOLFIRI ir XELIRI gydymo būdai, analizei gydymo mCRC metu. Su gydymu FOLFIRI buvo susijęs reikšmingas progresavimo rizikos sumažėjimas (RS: 0,76; 95% PI: 0,62-0,95; P < 0,01), iš dalies dėl blogo gydymo XELIRI būdu toleravimo.

Atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas (Souglakos ir bendraautoriai, 2012), kurio metu buvo lyginami gydymo FOLFIRI + bevacizumabas ir XELIRI + bevacizumabas būdai, parodė, kad reikšmingų IBLP ir BI skirtumų, kurie priklausytų nuo gydymo būdo, nėra. Pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti FOLFIRI + bevacizumabas (A grupė, n = 167) arba XELIRI + bevacizumabas (B grupė, n = 166). B grupės pacientams XELIRI gydymo būdas buvo toks: kapecitabino 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė 2 kartus per parą 14 parų plius irinotekano 250 mg/m² kūno paviršiaus dozė pirmąją gydymo ciklo dieną. IBLP laikotarpio vidurkis buvo 10 mėn. ir 8,9 mėn. (p = 0,64), bendro išgyvenamumo ‒25,7 mėn. ir 27,5 mėn. (p = 0,55), atsako dažnis ‒ 45,5% ir 39,8% (p =0,32), atitinkamai FOLFIRI + bevacizumabas ir XELIRI + bevacizumabas gydomų grupių. XELIRI + bevacizumabas, palyginti su FOLFIRI + bevacizumabas, gydomiems pacientams reikšmingai dažniau pasireiškė viduriavimas, febrili neutropenija bei plaštakų ir pėdų odos reakcija ir reikšmingai dažniau reikėjo atidėti gydymą, mažinti dozę bei nutraukti gydymą.

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo II fazės tyrimo (AIO KRK0604) duomenys paremia kapecitabino (pradinė dozė 800 mg/m² kūno paviršiaus, vartojama dvi savaites kas 3 savaitės) derinio su irinotekanu ir bevacizumabu vartojimą pirmaeiliam metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui. Šio tyrimo metu 120 atsitiktinių imčių būdu atrinktų pacientų buvo gydomi modifikuotu XELIRI būdu: kapecitabino (800 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 2 kartus per parą 2 savaites, po to 7 parų pertrauka), irinotekano (200 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota per 30 minučių 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota per 30–90 minučių 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaites) deriniu, 127 atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai buvo gydomi kapecitabino (1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 2 kartus per parą 2 savaites, po to 7 parų pertrauka), oksaliplatinos (130 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota per 2 valandas 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) ir bevacizumabo (7,5 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota per 30–90 minučių 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaites) deriniu. Tiriamos populiacijos atsakas į gydymą po vidutinio 26,2 mėn. sekimo laikotarpio nurodytas 9-ojoje lentelėje.

9 lentelė. Svarbiausi tyrimo AIO KRK veiksmingumo rezultatai

Metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio sudėtinis antraeilis gydymas

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (NO16967) duomenys paremia kapecitabino derinio su oksaliplatina vartojimą antraeiliam metastazinio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui. Šio tyrimo metu 627 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergantys pacientai, kuriems anksčiau buvo taikytas pirmaeilis gydymas irinotekano ir fluoropirimidino deriniu, atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į grupes gydyti XELOX arba FOLFOX-4. Apie XELOX ir FOLFOX-4 dozavimą (be placebo arba bevacizumabo) žiūrėkite 7-ąją lentelę. Buvo įrodyta, kad atsižvelgiant į išgyvenamumo be ligos progresavimo trukmę, į protokolą įtrauktiems ir gydyti numatytiems pacientams gydymas XELOX buvo ekvivalentiškas gydymui FELFOX-4 (žr. 10-ąją lentelę). Gauti rezultatai rodo, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą, gydymas XELOX yra ekvivalentiškas gydymui FOLFOX-4 (žr. 10-ąją lentelę). Pirminės analizės metu gydyti numatytos populiacijos stebėjimo laikotarpio vidurkis buvo 2,1 metų. Lentelėje yra pateikti ir analizės, atliktos po tolesnių 6 mėnesių stebėjimo, duomenys.

10 lentelė. Svarbiausi veiksmingumo rezultatai tyrimo NO1696 ekvivalentiškumo analizei

^* Į protokolą įtraukta populiacija

^** Gydyti numatyta populiacija

Progresavęs skrandžio vėžys

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo (ML17032) duomenys paremia kapecitabino vartojimą pirmaeiliam progresavusio skrandžio vėžio gydymui. Šio tyrimo metu 160 atsitiktinių imčių būdu atrinktų pacientų buvo gydomi kapecitabino (1000 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartota 2 kartus per parą 2 savaites, po to 7 parų pertrauka) ir cisplatinos (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuota per 2 valandas kas 3 savaitės) deriniu. Iš viso 156 atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai buvo gydomi 5-FU (800 mg/m² kūno paviršiaus paros dozė buvo nepertraukiamai infuzuojama 1–5 gydymo ciklo parą kas 3 savaitės) ir cisplatinos (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo infuzuojama per 2 valandas 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) deriniu. Atsižvelgiant į išgyvenamumą be ligos progresavimo, į protokolą įtrauktai populiacijai gydymas kapecitabino ir cisplatinos deriniu buvo ekvivalentiškas gydymui 5-FU ir cisplatinos deriniu (rizikos santykis: 0,81; 95% PI: 0,63–1,04). Išgyvenamumo be ligos progresavimo laikotarpio vidurkis buvo 5,6 mėn. (kapecitabinas + cisplatina), palyginti su 5 mėn. (5-FU + cisplatina). Rizikos santykis išgyvenamumo trukmei (bendro išgyvenamumo trukmei) buvo panašus į rizikos santykį išgyvenamumui be ligos progresavimo (rizikos santykis: 0,85; 95% PI: 0,64–1,13). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 10,5 mėn. (kapecitabinas + cisplatina), palyginti su 9,3 mėn. (5-FU + cisplatina).

Daugiacentrio, atsitiktinių imčių III fazės tyrimo (REAL-2), kurio metu buvo tiriamas kapecitabino, palyginti su 5-FU, ir oksaliplatinos, palyginti su cisplatina), poveikis progresavusiu skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, duomenys paremia kapecitabino vartojimą pirmaeiliam progresavusio skrandžio vėžio gydymui. Šio tyrimo metu 1002 pacientai atsitiktinių imčių būdu pagal 2x2 faktorialų planą buvo suskirstyti į 4 grupes, kurios buvo gydomos vienu iš šių būdų:

- ECF: epirubicinas (50 mg/m² kūno paviršiaus dozė leidžiama į veną vienu kartu 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės), cisplatina (60 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama į veną per 2 valandas 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) ir 5-FU (200 mg/m² kūno paviršiaus dozė kasdien nepertraukiamai infuzuojama pro centrinę liniją);

- ECX: epirubicinas (50 mg/m² kūno paviršiaus dozė leidžiama į veną vienu kartu 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės), cisplatina (60 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama į veną per 2 valandas 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) ir kapecitabinas (625 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartojama 2 kartus per parą nepertraukiamai);

- EOF: epirubicinas (50 mg/m² kūno paviršiaus dozė leidžiama į veną vienu kartu 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės), oksaliplatina (130 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama į veną per 2 valandas 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) ir 5-FU (200 mg/m² kūno paviršiaus dozė kasdien nepertraukiamai infuzuojama pro centrinę liniją);

- EOX: epirubicinas (50 mg/m² kūno paviršiaus dozė leidžiama į veną vienu kartu 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės), oksaliplatina (130 mg/m² kūno paviršiaus dozė infuzuojama į veną per 2 valandas 1-ąją gydymo ciklo dieną kas 3 savaitės) ir kapecitabinas (625 mg/m² kūno paviršiaus dozė vartojama 2 kartus per parą nepertraukiamai).

Veiksmingumo į protokolą įtrauktai populiacijai pirminė analizė parodė, kad atsižvelgiant į bendrą išgyvenamumą, gydymas, kurio pagrindas yra kapecitabinas, palyginti su gydymu, kurio pagrindas yra 5-FU (rizikos santykis: 0,86; 95% PI: 0,8–0,99), bei gydymas, kurio pagrindas yra oksaliplatina, palyginti su gydymu, kurio pagrindas yra cisplatina (rizikos santykis: 0,92; 95% PI: 0,8–1,1), yra ekvivalentiški. Taikant gydymą, kurio pagrindas buvo kapecitabinas, bendro išgyvenamumo trukmės vidurkis buvo 10,9 mėn., taikant gydymą, kurio pagrindas buvo 5-FU, - 9,6 mėn. Taikant gydymą, kurio pagrindas buvo cisplatina, bendro išgyvenamumo trukmės vidurkis buvo 10 mėn., taikant gydymą, kurio pagrindas buvo oksaliplatina, - 10,4 mėn.

Progresavusio skrandžio vėžio gydymui kapecitabinas buvo derinamas ir su oksaliplatina. Tyrimų, kurių metu buvo taikoma monoterapija kapecitabinu, duomenys rodo, kad kapecitabinas yra aktyvus gydant progresavusį skrandžio vėžį.

Gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų bei progresavęs skrandžio vėžys: metaanalinė

Šešių klinikinių tyrimų (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967 ir M17032) metaanalizės duomenys paremia 5-FU keitimą kapecitabinu skrandžio ir žarnų vėžio monoterapijai bei sudėtiniam gydymui. Visa analizė apima 3097 pacientus, gydytus kapecitabiną įjungiančiu būdu, ir 3074 pacientus, gydytus 5-FU įjungiančiu būdu. Pacientų, kuriems buvo taikytas kapecitabiną įjungiantis gydymo būdas, bendro išgyvenamumo trukmės vidurkis buvo 703 dienos (95% PI: 671; 745), pacientų, kuriems buvo taikytas 5-FU įjungiantis gydymo būdas, - 683 (95% PI:646; 715). Rizikos santykis bendram išgyvenamumui buvo 0,94 (95% PI: 0,89; 1; p = 0,0489) ir tai rodo, kad kapecitabiną įjungiantis gydymo būdas yra ekvivalentiškas 5-FU įjungiančiam gydymo būdui.

Krūties vėžys

Lokalaus progresavusio arba metastazinio krūties vėžio gydymas kapecitabino ir docetakselio deriniu

Vieno daugiacentrio, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo III fazės klinikinio tyrimo duomenys paremia pacientų, sergančių lokaliu progresavusiu arba metastaziniu krūties vėžiu, gydymą kapecitabino ir docetakselio deriniu po to, kai citotoksinė chemoterapija, įjungianti antracikliną, buvo neveiksminga. Šio tyrimo metu 255 atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai buvo gydomi kapecitabino (1250 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartojama 2 kartus per parą 2 savaites, po to 7 parų pertrauka) ir docetakselio (75 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo infuzuojama į veną per 1 valandą kas 3 savaitės) deriniu. 256 atsitiktinių imčių būdu atrinkti pacientai buvo gydomi vien docetakseliu (100 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo infuzuojama į veną per 1 valandą kas 3 savaitės). Pacientų, gydomų kapecitabino ir docetakselio deriniu, išgyvenamumas buvo geresnis (p = 0,0126). Vidutinė išgyvenamumo trukmė buvo 442 dienos (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 352 dienomis (vien docetakselis). Visos atsitiktinių imčių būdu atrinktos populiacijos bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjo vertinimu) buvo 41,6% (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 29,7% (vien docetakselis), p = 0,0058. Laikotarpis be ligos progresavimo buvo ilgesnis kapecitabino ir docetakselio deriniu gydomų pacientų (p < 0,0001). Laikotarpio be ligos progresavimo vidurkis buvo 186 dienos (kapecitabinas + docetakselis), palyginti su 128 dienomis (vien docetakselis).

Monoterapija kapecitabinu po neveiksmingos taksenus, antracikliną įjungiančios chemoterapijos arba tuo atveju, jeigu gydymas antraciklinais netinka

Dviejų daugiacentrių II fazės klinikinių tyrimų duomenys paremia monoterapiją kapecitabinu pacientams, kuriems taksenus ir antracikliną įjungianti chemoterapija buvo neveiksminga arba kuriems tolesnis gydymas antraciklinu netinka. Šių tyrimų metu kapecitabinu (1250 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartojama 2 kartus per parą 2 savaites, po to 1 savaitės pertrauka) iš viso buvo gydyti 236 pacientai. Bendras objektyvaus atsako dažnis (tyrėjo vertinimu) buvo 20% (pirmo tyrimo metu) ir 25% (antro tyrimo metu). Laikotarpio be ligos progresavimo vidurkis buvo atitinkamai 93 dienos ir 98 dienos, vidutinė išgyvenamumo trukmė - atitinkamai 384 dienos ir 373 dienos.

Visos indikacijos

14 klinikinių tyrimų, kurių metu įvairių indikacijų (gaubtinės žarnos, gaubtinės ir tiesiosios žarnų, skrandžio bei krūties vėžio) atveju 4700 pacientų buvo gydyti arba vien kapecitabinu, arba kapecitabino ir skirtingos chemoterapijos deriniu, duomenų metaanalizė parodė, kad kapecitabinu gydytų pacientų, kuriems pasireiškė plaštakų ir pėdų sindromas (PPS), bendro išgyvenamumo trukmė buvo ilgesnė, negu pacientų, kuriems šis sindromas nepasireiškė: bendro išgyvenamumo trukmės vidurkis buvo 1100 dienų (95% PI: 1007; 1200), palyginti su 691 diena (95% PI: 638; 754), rizikos santykis - 0,61 (95% PI: 0,56; 0,66).

Vaikų populiacija

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti kapecitabino tyrimų su visais vaikų populiacijos pogrupiais duomenis patvirtintoms indikacijoms: gaubtinės ir tiesiosios žarnų adenokarcinoma, skrandžio adenokarcinoma ir krūties karcinoma (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kapecitabino farmakokinetika tirta vartojant 502–3514 mg/m² kūno paviršiaus paros dozę. Kapecitabino, 5‘-deoksi-5-fluorocitidino (5‘-DFCR) ir 5‘-deoksi-5-fluorouridino (5‘-DFUR) parametrai, nustatyti 1-ąją ir 14-ąją gydymo dieną, buvo panašūs. 14-ąją dieną 5-FU AUC buvo 30–35% didesnis. Sumažinus kapecitabino dozę, sisteminės 5-FU ekspozicijos mažėjimas yra didesnis negu dozei proporcingas, kadangi aktyvaus metabolito farmakokinetika yra netiesinė.

Absorbcija

Per burną pavartotas kapecitabinas absorbuojamas greitai ir ekstensyviai, po to ekstensyviai verčiamas 5‘-DFCR ir 5‘-DFUR metabolitais. Su maistu pavartoto kapecitabino absorbcija sulėtėja, tačiau tai lemia tik nedidelį poveikį 5‘-DFUR metabolito AUC ir vėlesnio metabolito, t. y. 5-FU, AUC. Vartojant po valgio 1250 mg/m² kūno paviršiaus dozę, 14-ąją parą kapecitabino, 5‘-DFCR, 5‘-DFUR, 5-FU bei FBAL didžiausia koncentracija kraujo plazmoje (C_max mikrogramais/ml) buvo atitinkamai 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 ir 5,46. Laikas, per kurį koncentracija kraujo plazmoje tampa didžiausia (T_max valandomis), buvo atitinkamai 1,5, 2, 2, 2 ir 3,34, AUC_0-¥ reikšmės mikrogramais•val./ml - atitinkamai 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 ir 36,3.

Pasiskirstymas

Žmogaus kraujo plazmos tyrimai in vitro parodė, kad prie baltymų, daugiausia albumino, kapecitabino, 5‘-DFCR, 5‘-DFUR ir 5-FU prisijungia atitinkamai 54%, 10%, 62% ir 10%.

Biotransformacija

Kepecitabiną pirmiausia kepenų fermentas karboksilesterazė metabolizuoja į 5‘-DFCR, kurį fermentas citidindeaminazė, kurios daugiausia būna kepenų ir naviko audiniuose, verčia į 5‘-DFUR. Po to vyksta kalalizinis 5‘-DFUR aktyvinimas, dalyvaujant timidinfosforilazei (angl. ThyPase). Fermentų, dalyvaujančių kataliziniame aktyvinime aptinkama ne tik naviko, bet ir normaliuose audiniuose, nors ir mažesniu kiekiu. Nuoseklus fermentinis kapecitabino vertimas 5-FU lemia didesnę 5-FU koncentraciją naviko audiniuose. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio atveju didžioji 5-FU dalis gaminama naviko stromos ląstelėse. Gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergantiems pacientams, kapecitabino pavartojusiems per burną, 5-FU koncentracijos gaubtinės ir tiesiosios žarnų naviko audiniuose bei gretimuose audiniuose santykis buvo 3,2 (svyravimo ribos: 0,9–8). 5-FU koncentracijos naviko audiniuose ir kraujo plazmoje santykis buvo 21,4 (svyravimo ribos: 3,9–59,9; n = 8), koncentracijos sveikuose audiniuose ir kraujo plazmoje santykis - 8,9 (svyravimo ribos: 3–25,8; n = 8). Pamatavus timidinfosforilazės aktyvumą, buvo nustatyta, kad pirminiame gaubtinės ir tiesiosios žarnų navike jis yra 4 kartus didesnis negu normaliame audinyje. Imunohistocheminių tyrimų duomenimis, didžiosios timidinfosforilazės dalies buvimo vieta yra naviko stromos ląstelės.

Veikiant fermentui dihidropirimidindehidrogenazei (DPD), 5-FU katabolizuojamas į mažiau toksišką junginį dihidro-5-fluorouracilą (FUH2). Dihidropirimidinazei suskaldžius pirimidino žiedą, susidaro 5-fluoro-ureidopropiono rūgštis (FUPR, ang. FUPA). Galiausiai b-ureido-propionazei skaldant FUPR, suformuojamas a-fluoro-b-alaninas (FBAL), kuris išskiriamas su šlapimu. Reakcijos greitis priklauso nuo dihidropirimidindehidrogenazės (DPD) aktyvumo. DPD stoka gali lemti kapecitabino toksinio poveikio sustiprėjimą (žr. 4.3 skyrių).

Eliminacija

Kapecitabino, 5‘-DFCR, 5‘-DFUR, 5-FU ir FBAL pusinės eliminacijos laikas (t_1/2 valandomis) buvo atitinkamai 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 ir 3,23. Kapecitabinas ir jo metabolitai išskiriami daugiausia su šlapimu. Su šlapimu išsiskiria 95,5% pavartotos kapecitabino dozės. Su išmatomis išsiskiria labai maža dozės dalis (2,6%). Svarbiausias su šlapimu išskiriamas metabolitas yra FBAL, jis sudaro 57% pavartotos dozės. Maždaug 3% pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu nepakitusio kapecitabino pavidalu.

Sudėtinis gydymas

I fazės tyrimai, kurių metu buvo vertinamas kapecitabino poveikis docetakselio arba paklitakselio farmakokinetikai ir atvirkščiai, parodė, kad kapecitabinas docetakselio ar paklitakselio farmakokinetikai (C_max ir AUC) poveikio nedaro ir kad docetakselis ar paklitakselis 5‘-DFUR farmakookinetikos neveikia.

Ypatingos populiacijos

Farmakokinetika ypatingų populiacijų pacientų organizme buvo analizuota kapecitabinu (1250 mg/m² kūno paviršiaus dozė buvo vartota 2 kartus per parą) gydant 505 pacientus, sergančius gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu. Lytis, metastazių kepenyse buvimas arba nebuvimas prieš pradedant gydyti, pajėgumo būklė pagal Karnofsky (ang. Karnofsky Performance Status), bendro bilirubino kiekis, albumino kiekis kraujo serume, AST ir ALT statistikai reikšmingo poveikio 5‘-DFUR, 5-FU ir FBAL farmakokinetikai nedarė.

Pacientai, kuriems dėl metastazių kepenyse sutrikusi kepenų funkcija. Farmakokinetikos tyrimo duomenimis, vėžiu sergančių pacientų, kuriems dėl metastazių kepenyse yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, organizme biologinis kapecitabino prieinamumas ir 5-FU ekspozicija gali būti didesnė negu pacientų, kurių kepenų funkcija nesutrikusi. Farmakokinetikos pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, organizme duomenų nėra.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Remiantis farmakokinetikos tyrimų vėžiu sergančių pacientų, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, organizme duomenimis, įrodymų, kad kreatinino klirensas darytų poveikį nepakitusio kapecitabino ar 5-FU farmakokinetikai, nėra. Buvo nustatyta, kad kreatinino klirensas įtakoja sisteminę 5‘-DFUR ekspoziciją (kreatinino klirensui sumažėjus 50%, 35% padidėja AUC) ir sisteminę FBAL ekspoziciją (kreatinino klirensui sumažėjus 50%, 114% padidėja AUC). FBAL yra metabolitas, kuriam antiproliferacinis aktyvumas nebūdingas.

Senyvi pacientai. Remiantis farmakokinetikos ypatingų populiacijų pacientų organizme analize, apėmusia įvairaus amžiaus (27–86 metų) pacientus, įskaitant 234 (46%) 65 metų arba vyresnius, amžius 5‘-DFUR ir 5-FU farmakokinetikai įtakos nedaro. FBAL metabolito AUC su amžiumi didėja (amžiui padidėjus 20%, FBAL metabolito AUC padidėja 15%). Panašu, kad šį padidėjimą lemia inkstų funkcijos pokyčiai.

Etniniai veiksniai. Pacientų japonų (n = 18), 14 parų per burną vartojusių 825 mg/m² kūno paviršiaus kapecitabino dozę 2 kartus per parą, organizme kapecitabino C_max buvo maždaug 36% mažesnė, AUC - 24% mažesnis, negu pacientų europidų (n = 22). Be to, pacientų japonų organizme metabolito FBAL C_max buvo 25% mažesnė, AUC - 34% mažesnis, negu pacientų europidų. Klinikinė šių skirtumų reikšmė nežinoma. Kitų metabolitų (5‘-DFCR, 5‘-DFUR ir 5-FU) ekspozicijos reikšmingo skirtumų nebuvo.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Pakartotinų dozių toksinio poveikio tyrimų metu per burną vartojamas kapecitabinas beždžionėms pavianams ir pelėms sukėlė fluoropirimidinams būdingą toksinį poveikį virškinimo traktui, limfoidiniam audiniui ir kraujodaros sistemai. Šis toksinis poveikis buvo praeinantis. Nustatytas kapecitabino toksinis poveikis odai: degeneraciniai (regresiniai) pokyčiai. Toksinio poveikio kepenims ir centrinei nervų sistemai (CNS) kapecitabinas nedarė. Beždžionėms pavianams toksinį poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai (pvz., PR ir QT intervalų pailgėjimas) sukėlė ne pakartotinai per burną vartojamas kapecitabinas (1379 mg/m² kūno paviršiaus per parą), bet suleistas į veną (100 mg/kg kūno svorio).

Dviejų metų kancerogeninio poveikio tyrimų, atliktų su pelėmis, metu kancerogeninio kapecitabino poveikio įrodymų negauta.

Įprastinių poveikio vaisingumui tyrimų metu kapecitabino vartojančioms pelėms pasireiškė vaisingumo sutrikimas, kuris po pertraukos, kurios metu vaistinio preparato nevartojama, išnyko. Be to, 13 savaičių tyrimo metu pelių patinams atsirado atrofinių ir degeneracinių lyties organų pokyčių, tačiau po pertraukos, kurios metu vaistinio preparato nevartojama, šis poveikis išnyko (žr. 4.6 skyrių).

Embriotoksinio ir teratogeninio poveikio tyrimų, atliktų su pelėmis, metu nustatytas nuo dozės dydžio priklausomas vaisiaus absorbcijos padažnėjimas ir teratogeninis poveikis. Beždžionėms didelės dozės sukėlė abortą ir embriono gaišimą, tačiau teratogeninio poveikio nedarė.

Tyrimų in vitro metu mutageninio poveikio bakterijoms (Ames tyrimas) ar žinduolių ląstelėms (kininių žiurkėnų V79/HPRT genų mutacijos tyrimas) kapecitabinas nedarė. Vis dėlto kapecitabinas, kaip ir kiti nukleozido analogai (pvz., 5-FU), žmogaus limfocitams (in vitro) darė klastogeninį poveikį ir neabejotiną polinkį į tokį poveikį rodė pelių kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų (in vivo) metu.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Laktozė monohidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E 460)

Hipromeliozė (E 464)

Kroskarmeliozės natrio druska

Magnio stearatas (E 572)

Tabletės plėvelė

Hipromeliozė (E 464)

Titano dioksidas (E 171)

Makrogolis 6000

Raudonasis geležies oksidas (E 172)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC/PVDC ir aliuminio lizdinės plokštelės.

150 mg tabletės: 60 plėvele dengtų tablečių.

500 mg tabletės: 120 plėvele dengtų tablečių.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ir atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.