Hartil HCT

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Hartil HCT 2,5 mg /12,5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Hartil HCT 2,5 mg /12,5 mg tabletės

Kiekvienoje tabletėje yra 2,5 mg ramiprilio ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

Hartil HCT 2,5 mg /12,5 mg tabletės: 25 mg laktozės monohidrato vienoje tabletėje.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Hartil HCT 2,5 mg /12,5 mg tabletės

Tabletės yra baltos, modifikuotos kapsulės formos, su vagele abiejose pusėse bei skaičiais „2,5” ir „12,5” vienoje pusėje.

Tabletę galima padalyti į lygias dozes.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Arterinės hipertenzijos gydymas.

Ramiprilio ir hidrochlorotiazido fiksuotų dozių derinys skirtas pacientams, kurių kraujospūdis, gydant vien ramipriliu arba vien hidrochlorotiazidu, reguliuojamas nepakankamai.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Hartil HCT rekomenduojama gerti tuo pačiu metu vieną kartą per parą, paprastai ryte.

Suaugusieji

Dozę reikia parinkti individualiai, priklausomai nuo paciento poreikio (žr. 4.4 skyrių) ir kraujospūdžio rodiklių. Dažniausiai rekomenduojama pastovų ramiprilio ir hidrochlorotiazido derinį vartoti po dozės titravimo pagal vieną iš sudedamųjų dalių.

Hartil HCT reikia pradėti vartoti nuo mažiausios galimos dozės. Jei reikia, dozę galima palaipsniui didinti, kad kraujospūdis taptų toks, kokio siekiama. Didžiausia leistina paros dozė yra 10 mg ramiprilio ir 25 mg hidrochlorotiazido.

Ypatingos pacientų populiacijos

Diuretikais gydomi pacientai

Kadangi gydymo pradžioje gali pasireikšti hipotenzija, diuretikus vartojantiems pacientams vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai. Reikia apsvarstyti galimybę mažinti diuretikų dozę arba nutraukti jų vartojimą dar iki gydymo Hartil HCT pradžios.

Jeigu vartojimo nutraukti neįmanoma, rekomenduojama gydymą pradėti mažiausia galima ramiprilio doze (1,25 mg per parą) laisvu deriniu. Vėliau rekomenduojama keisti dozę iki pradinės ne didesnės kaip 2,5 mg ramiprilio ir 12,5 mg hidrochlorotiazido paros dozės.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Hartil HCT draudžiama vartoti sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams (kreatinino klirensas <30 ml/min.) dėl hidrochlorotiazido poveikio (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams gali prireikti mažinti Hartil HCT dozes. Pacientus, kurių kreatinino klirensas yra 30–60 ml/min., reikia gydyti mažiausia ramiprilio ir hidrochlorotiazido pastovausderinio doze, prieš tai vartojus vien tik ramiprilio. Didžiausia leistina paros dozė yra 5 mg ramiprilio ir 25 mg hidrochlorotiazido.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, gydyti Hartil HCT reikia pradėti tik atidžiai stebint medicinos specialistams. Didžiausia paros dozė yra 2,5 mg ramiprilio ir 12,5 mg hidrochlorotiazido.

Hartil HCT draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3 skyrių).

Vyresnio amžiaus pacientai

Pradinės dozės turi būti mažesnės, o vėliau dozę reikia pritaikyti palaipsniui, nes nepageidaujamų reiškinių galimybė yra didesnė, ypač vyresnio amžiaus ir nusilpusiems pacientams.

Vaikų populiacija

Hartil HCT saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, jaunesniems kaip 18 metų, nėra nustatytas, todėl šio vaistinio preparato skirti nerekomenduojama.

Ramiprilio saugumas ir veiksmingumas vaikams dar nebuvo nustatytas.

Šiuo metu turimi duomenys apie ramiprilį yra aprašyti 4.8, 5.1, 5.2 ir 5.3 skyriuose, bet specialių dozavimo rekomendacijų pateikti negalima.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Hartil HCT galima gerti prieš valgį, valgymo metu arba nevalgius, nes maistas neturi įtakos šio vaistinio preparato biologiniam prieinamumui (žr. 5.2 skyrių).

Hartil HCT reikia nuryti, užsigeriant skysčiu. Tabletės negalima kramtyti arba smulkinti.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriems kitiems AKF (angiotenziną konvertuojančio fermento) inhibitoriams, hidrochlorotiazidui, kitiems tiazidiniams diuretikams, sulfamidų dariniams arba bet kuriai 1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Praeityje buvusi angioneurozinė edema (paveldima, idiopatinė arba pasireiškusi ankstesnio gydymo AKF inhibitoriais arba angiotenzino II receptorių blokatoriais metu).
• Ekstrakorporinis gydymas, kurio metu kraujas liečiasi su neigiamai įkrautais paviršiais (žr. 4.5 skyrių).
• Reikšminga abiejų inkstų arterijos stenozė arba vienintelio veikiančio inksto inkstų arterijos stenozė (žr. 4.4 ir 4.6 skyrių).
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Žindymas (žr. 4.6 skyrių).
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, kai nedializuojamų pacientų kreatinino klirensas < 30 ml/min.
• Kliniškai reikšmingas elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, kuris gali apsunkinti tolesnį gydymą Hartil HCT (žr. 4.4 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, hepatinė encefalopatija.
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija yra sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Hartil HCT negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Ypatingos pacientų populiacijos

Nėštumas. Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais, tokiais kaip ramiprilis, arba angiotenzino II receptorių antagonistais (AIIRA) negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais ir (arba) AIIRA yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių ir (arba) AIIRA vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Pacientai, kuriems yra ypatinga hipotenzijos rizika

Pacientai, kuriuos stipriai veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistema

Pacientams, kuriuos stipriai veikia renino, angiotenzino ir aldosterono sistema, yra reikšmingo kraujospūdžio sumažėjimo ir inkstų funkcijos pablogėjimo rizika dėl AKF slopinimo, ypač kai AKF inhibitoriai arba diuretikai vartojami pirmą kartą arba kai pirmą kartą padidinama jų dozė.

Reikia numatyti didelį renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumą bei būtina stebėti šių pacientų būklę, įskaitant kraujospūdį:

• sunkia arterine hipertenzija sergančių pacientų;
• dekompensuotu perkrovos širdies nepakankamumu sergančių pacientų;
• pacientų, kuriems yra hemodinamiškai reikšminga kairiojo skilvelio išmetimo ar pritekėjimo kliūtis (pvz., aortos arba mitralinio vožtuvo stenozė);
• pacientų, kuriems yra vienos inkstų arterijos stenozė, bet kitas inkstas veikia;
• pacientų, kuriems yra arba gali išsivystyti skysčių arba druskų netekimas (įskaitant diuretikus vartojančius pacientus);
• kepenų ciroze ir (arba) ascitu sergančių pacientų;
• pacientų, kuriems atliekama didelės apimties operacija, arba jei anestezijos metu vartojami hipotenziją sukeliantys preparatai.

Paprastai prieš pradedant gydymą (širdies nepakankamumu sergantiems pacientams) rekomenduojama koreguoti dehidraciją, hipovolemiją arba druskų netekimą (tačiau šie korekcijos veiksmai turi būti atidžiai apsvarstyti dėl tūrio pertekliaus rizikos).

Operacija

Rekomenduojama gydymą angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitoriais, pvz., ramipriliu, nutraukti vieną dieną prieš operaciją.

Pacientai, kuriems yra širdies arba smegenų išemijos rizika ūminės hipotenzijos atveju

Gydymo pradžioje būtina medicininė priežiūra.

Pirminis hiperaldosteronizmas

Ramiprilio ir hidrochlorotiazido junginys įprastai nevartojamas pirminiam hiperaldosteronizmui gydyti. Jei ramiprilio ir hidrochlorotiazido junginys vartojamas pirminiam hiperaldosteronizmui gydyti, reikia atidžiai stebėti kalio koncentraciją kraujyje.

Vyresnio amžiaus pacientai

Žr. 4.2 skyrių.

Kepenų ligomis sergantys pacientai

Elektrolitų pusiausvyros pokyčiai dėl gydymo diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą, kepenų liga sergantiems pacientams gali sukelti hepatinę encefalopatiją.

Inkstų funkcijos stebėjimas

Reikia įvertinti inkstų funkciją prieš gydymą ir gydymo metu, taip pat dozės pritaikymo metu, ypač pirmomis gydymo savaitėmis. Ypač atidžiai reikia stebėti sutrikusia inkstų funkcija sergančius pacientus (žr. 4.2 skyrių). Yra inkstų funkcijos sutrikimo rizika, ypač sergantiesiems staziniu širdies nepakankamumu arba po inkstų transplantacijos arba sergantiems renovaskuline liga, įskaitant pacientus, kuriems yra su hemodinamika susijusi vienpusė inkstų arterijų stenozė.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, sergantiems inkstų ligomis, tiazidai gali skatinti uremiją. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, gali pasireikšti kumuliacinis vaistinių preparatų poveikis. Jeigu progresuoja inkstų nepakankamumas, kurį rodo nebaltyminio azoto kiekio padidėjimas, gydymą reikia tiksliai įvertinti ir apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą diuretikais (žr. 4.3 skyrių).

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai

Kaip ir visiems gydomiems diuretikais pacientams, reikia periodiškai (atitinkamais periodais) tikrinti serumo elektrolitų koncentraciją. Tiazidai, įskaitant hidrochlorotiazidą, gali sukelti skysčių ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimus (hipokalemiją, hiponatremiją ir hipochloreminę alkalozę). Nors hipokalemija galima vartojant tiazidinius diuretikus, kartu vartojamas ramiprilis gali sumažinti diuretikų sukeltą hipokalemiją. Hipokalemija labiau tikėtina pacientams, kurie serga kepenų ciroze, kurių diurezė greita, kurie nepakankamai vartoja elektrolitų bei kurie kartu yra gydomi kortikosteroidais arba adrenokortikotropiniu hormonu (žr. 4.5 skyrių). Pirmą kartą kalio koncentraciją kraujyje reikia matuoti pirmąją gydymo savaitę. Jei nustatoma maža kalio koncentracija, būtina ją reguliuoti.

Gali pasireikšti praskiedimo hiponatremija. Pradžioje natrio koncentracijos sumažėjimas gali būti be simptomų, todėl būtina reguliariai tikrinti jo koncentraciją. Dažniau reikia tikrinti vyresnio amžiaus ir ciroze sergančius pacientus. Tiazidai didina magnio išsiskyrimą su šlapimu, todėl gali sukelti hipomagnezemiją.

Hiperkalemija

Kai kuriems AKF inhibitorius, įskaitant Hartil HCT, vartojantiems pacientams nustatyta hiperkalemija. Hiperkalemijos pavojus kyla pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, vyresniems nei 70 metų amžiaus, sergantiems nekontroliuojamu cukriniu diabetu, vartojantiems druskos pakaitalus su kaliu, kalį tausojančius diuretikus ir kitokius vaistinius preparatus, didinančius kalio koncentraciją serume, arba esant kitoms būklėms, pvz., dehidracijai, ūminei širdies dekompensacijai, metabolinei acidozei. Jei manoma, kad anksčiau išvardytus preparatus vartoti kartu būtina, rekomenduojama reguliariai matuoti kalio koncentraciją serume (žr. 4.5 skyrių).

Hiponatremija

Kai kuriems ramipriliu gydytiems pacientams pasireiškė sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas (SAHSS) ir hiponatremija. Rekomenduojama reguliariai tirti natrio kiekį senyvų pacientų bei pacientų, kuriems yra hiponatremijos atsiradimo rizika, serume.

Hepatinė encefalopatija

Elektrolitų pusiausvyros pokyčiai dėl gydymo diuretikais, įskaitant hidrochlorotiazidą, kepenų liga sergantiems pacientams gali sukelti hepatinę encefalopatiją. Jei pasireiškė hepatinė encefalopatija, būtina nedelsiant nutraukti gydymą.

Hiperkalcemija

Hidrochlorotiazidas skatina kalcio reabsorbciją inkstuose ir gali sukelti hiperkalcemiją. Tai gali turėti įtakos prieskydinės liaukos funkcijos tyrimo rezultatams.

Angioneurozinė edema

AKF inhibitoriais, įskaitant ramiprilį, gydomiems pacientams buvo angioneurozinės edemos atvejų (žr. 4.8 skyrių).

Jei pasireiškė angioneurozinė edema, gydymą Hartil HCT būtina nutraukti.

Turi būti tinkamai taikomas skubus gydymas. Pacientą reikia stebėti mažiausiai 12–24 valandas ir išrašyti iš ligoninės, kai išnyks visi simptomai.

AKF inhibitoriais, įskaitant Hartil HCT, gydomiems pacientams buvo žarnų angioneurozinės edemos atvejų (žr. 4.8 skyrių). Šiems pacientams atsirado pilvo skausmas (su pykinimu, vėmimu arba be jų).

Žarnų angioneurozinės edemos simptomai išnyko nutraukus AKF inhibitorių vartojimą.

Anafilaksinės reakcijos desensibilizacijos metu

Pacientams, vartojantiems AKF inhibitorius, anafilaksinių ir anafilaktoidinių reakcijų į vabzdžių nuodus ir kitus alergenus tikimybė ir sunkumo laipsnis yra padidėjęs. Prieš atliekant desensibilizaciją reikia apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti gydymą Hartil HCT.

Neutropenija, agranulocitozė

Buvo pranešta apie kaulų čiulpų slopinimą ir retais atvejais pastebėta neutropenija ir agranulocitozė. Rekomenduojama tirti baltųjų kraujo kūnelių kiekį, kad būtų galima nustatyti galimą leukopeniją. Patariama gydymo pradžioje dažniau tirti tuos pacientus, kurių sutrikusi inkstų funkcija, sergančius kolagenoze (pvz., sistemine raudonąja vilklige arba skleroderma) ir tuos, kurie gydomi kitais preparatais, galinčiais pakeisti kraujo sudėtį (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

Ūminė miopija ir uždaro kampo glaukoma

Sulfonamidas hidrochlorotiazidas gali sukelti idiosinkrazinę reakciją, pasireiškiančią ūmine laikina miopija ir ūmine uždaro kampo glaukoma. Galimi simptomai yra staiga atsiradęs regos aštrumo sumažėjimas ar akių skausmas, toks poveikis paprastai atsiranda laikotarpiu nuo kelių valandų iki kelių savaičių po vaistinio preparato vartojimo pradžios. Negydoma ūminė uždaro kampo glaukoma gali sukelti negrįžtamą apakimą. Pagrindinė gydymo priemonė yra kiek įmanoma greitesnis hidrochlorotiazido vartojimo nutraukimas. Jei akispūdis išlieka nekontroliuojamas, gali tekti įvertinti neatidėliotino medikamentinio ar chirurginio gydymo būtinybę. Galimas ūminės uždaro kampo glaukomos atsiradimo rizikos veiksnys yra buvusi alerginė reakcija į sulfonamidą ar peniciliną.

Etniniai skirtumai

Tamsiaodžiams pacientams AKF inhibitoriai dažniau sukelia angioneurozinę edemą nei netamsiaodžiams.

Kaip ir kiti AKF inhibitoriai, ramiprilis tamsiaodžiams pacientams kraujospūdį mažina ne taip veiksmingai nei netamsiaodžiams, tikriausiai dėl to, kad arterine hipertenzija sergančių juodaodžių organizme renino kiekis dažniau būna mažas.

Sportininkai

Hidrochlorotiazidas gali rodyti teigiamus dopingo testo rezultatus.

Poveikis metabolizmui ir endokrininei sistemai

Gydymas tiazidais gali sumažinti gliukozės toleravimą. Sergantiems cukriniu diabetu gali prireikti pritaikyti insulino arba geriamų vaistinių preparatų nuo diabeto dozę. Gydant tiazidais gali išryškėti latentinis cukrinis diabetas.

Padidėjęs cholesterolio ir trigliceridų kiekis gali būti siejamas su gydymu tiazidiniais diuretikais. Gydant tiazidiniais diuretikais kai kuriems pacientams gali pasireikšti hiperurikemija arba podagra.

Kosulys

Vartojant AKF inhibitorius, pasitaikė kosulio atvejų. Paprastai kosulys būna sausas, ilgalaikis ir praeina nutraukus gydymą. AKF inhibitorių sukeltą kosulį reikėtų laikyti diferencine kosulio diagnozės dalimi.

Kiti

Pacientams, kuriems anksčiau buvo alerginių reakcijų arba bronchinė astma, o taip pat ir pacientams, kuriems tokių reakcijų nebuvo, gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijų. Aprašyta atvejų, kai tiazidai sukėlė sisteminės raudonosios vilkligės paūmėjimą.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Hartil HCT sudėtyje yra laktozės monohidrato.

Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Vaistiniai preparatai, kuriuos kartu su Hartil HCT vartoti draudžiama

Dėl padidėjusios anafilaktoidinių reakcijų rizikos ekstrakorporiniai gydymo būdai, kurių metu kraujas liečiasi su neigiamai įkrautais paviršiais, pvz., dializė arba kraujo filtracija per tam tikras didelio pralaidumo membranas (pvz., poliakrilonitrilo membranas) ir mažo tankio lipoproteinų aferezė su dekstrano sulfatu (žr. 4.3 skyrių). Jei toks gydymas būtinas, reikia apsvarstyti galimybę naudoti kitokio tipo dializės membraną arba vartoti kitus vaistinius preparatus arterinei hipertenzijai gydyti.

Atsargumo priemonės

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Vaistiniai preparatai, kuriuos reikia vartoti atsargiai

Kalio druskos, heparinas, kalį tausojantys diuretikai ir kiti kalio koncentraciją kraujyje didinantys preparatai (įskaitant angiotenzino II antagonistus, trimetoprimą, takrolimuzą, ciklosporiną): gali pasireikšti hiperkalemija. Todėl būtina stebėti kalio koncentraciją kraujyje.

Vaistiniai preparatai arterinei hipertenzijai gydyti (pvz., diuretikai) ir kiti vaistiniai preparatai, mažinantys kraujospūdį (pvz., nitratai, tricikliai antidepresantai, anestetikai, gausiai vartojamas alkoholis, baklofenas, alfuzozinas, doksazozinas, prazozinas, tamsulozinas, terazozinas): reikia numatyti galimos hipotenzijos riziką (žr. 4.2 skyrių).

Vazopresiniai simpatikomimetikai ir kiti vaistiniai preparatai (izoproterenolis, dobutaminas, dopaminas, epinefrinas, norepinefrinas), kurie gali susilpninti ramiprilio kraujospūdį mažinantį poveikį: rekomenduojama stebėti kraujospūdį.

Be to, hidrochlorotiazidas gali silpninti kraujagysles siaurinančių simpatikomimetikų poveikį.

Alopurinolis, imunosupresantai, kortikosteroidai, prokainamidas, citostatikai ir kiti vaistiniai preparatai, galintys pakeisti kraujo ląstelių skaičių: padidėja kraujo reakcijų tikimybė (žr. 4.4 skyrių).

Ličio druskos: AKF inhibitoriai gali slopinti ličio išsiskyrimą, todėl gali padidėti ličio toksinis poveikis. Reikia stebėti ličio koncentraciją. Kartu vartojant tiazidinius diuretikus gali padidėti ličio toksinio poveikio rizika ir sustiprėti AKF inhibitoriaus padidintas toksinis ličio poveikis. Todėl vartoti ramiprilio ir hidrochlorotiazido junginį su ličiu nerekomenduojama.

Vaistiniai preparatai cukriniam diabetui gydyti, įskaitant insuliną: gali pasireikšti hiperglikemija. Hidrochlorotiazidas gali susilpninti vaistinių preparatų nuo cukrinio diabeto poveikį. Todėl gydymo pradžioje rekomenduojama atidžiai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, įskaitant acetilsalicilo rūgštį: reikia numatyti Hartil HCT antihipertenzinio poveikio sumažėjimą. Todėl kartu vartojant AKF inhibitorius ir NVNU gali padidėti inkstų funkcijos pablogėjimo ir hiperkalemijos rizika.

Geriamieji antikoaguliantai: kartu vartojant hidrochlorotiazidą gali sumažėti antikoaguliantų poveikis.

Kortikostreoidai, adrenokortikotropinis hormonas, amfotericinas B, karbenoksolonas, didelis skysčių kiekis, laisvinamieji (ilgalaikio vartojimo atveju) ir kiti kalį šalinantys arba jo koncentraciją plazmoje mažinantys preparatai: padidėja hiperkalemijos rizika.

Digitalio preparatati, QT intervalą pailginantys vaistiniai preparatai ir antiaritmikai: dėl elektrolitų pusiausvyros sutrikimų (pvz., hipokalemija, hipomagnezemija) sumažinto antiaritminio poveikio gali padidėti proaritminis toksiškumas.

Metildopa: gali būti hemolizė.

Kolestiraminas arba kiti į vidų vartojami jonų pakaitalai: susilpnėja hidrochlorotiazido absorbcija. Sulfamidinius diuretikus reikia gerti likus bent valandai iki šių vaistinių preparatų vartojimo arba praėjus 4–6 val. po jų vartojimo.

Kurarės tipo raumenų relaksantai: gali pailgėti ir sustiprėti raumenų atpalaidavimo poveikis.

Kalcio druskos ir kalcio kocentraciją kraujo plazmoje didinantys preparatai: reikia numatyti kalcio koncentracijos kraujo plazmoje padidėjimą, jei kartu vartojamas hidrochlorotiazidas. Todėl reikia atidžiai stebėti kalcio koncentraciją kraujo plazmoje.

Karbamazepinas: galima hiponatremija dėl kumuliacinio hidrochlorotiazido poveikio.

Jodo turintys kontrastiniai preparatai: diuretikų, įskaitant hidrochlorotiazidą, sukeltos dehidracijos atveju padidėja ūminio inkstų funkcijos sutrikimo rizika, ypač jei kartu vartojami jodo turintys kontrastiniai preparatai.

Penicilinas: hidrochlorotiazidas šalinamas per inkstų distalinius kanalėlius ir mažina penicilino šalinimą.

Chininas: hidrochlorotiazidas mažina chinino šalinimą.

Heparinas: galimas kalio koncentracijos padidėjimas serume.

Vildagliptinas: pacientams, vartojantiems AKF inhibitorius ir vildagliptiną nustatytas angioneurozinės edemos atvejų padažnėjimas.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai ir (arba) angiotenzino II receptorių antagonistai (AIIRA) sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių). Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija, oligurija ir hiperkalemija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas, ilgai vartojamas trečiąjį nėštumo trimestrą, gali sukelti vaisiaus ir placentos išemiją ir vaisiaus augimo sulėtėjimo riziką. Be to, moterų, šio preparato vartojusių prieš gimdymą, naujagimiams retais atvejais pasireikšdavo hipoglikemija ir trombocitopenija. Hidrochlorotiazidas gali sumažinti kraujo plazmos tūrį ir pabloginti gimdos ir placentos kraujotaką.

Žindymas

Hartil HCT žindymo laikotarpiu vartoti draudžiama.

Ramiprilio ir hidrochlorotiazido į motinos pieną patenka toks kiekis, kad žindomas kūdikis gali būti paveiktas, jeigu krūtimi maitinančios moterys vartoja terapines ramiprilio ir hidrochlorotiazido dozes. Kadangi nepakanka informacijos apie ramiprilio vartojimą žindymo metu, ramiprilis yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius. Hidrochlorotiazido patenka į motinos pieną. Tiazidų vartojimas žindymo laikotarpiu siejamas su pieno kiekio mažėjimu ar net su išskyrimo slopinimu. Gali padidėti krūtimi maitinamo kūdikio jautrumas sulfonamidų dariniams, pasireikšti hipokalemija ar branduolinė gelta. Kadangi žindomam kūdikiui abi veikliosios medžiagos gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, reikia spręsti, ar nutraukti jo maitinimą krūtimi, ar šio vaistinio preparato vartojimą, atsižvelgiant į žindyvės gydymo šiuo vaistiniu preparatu būtinumą.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kai kurios nepageidaujamos reakcijos (pvz., sumažėjusio kraujospūdžio simptomai tokie kaip galvos svaigimas) gali pabloginti paciento gebėjimą susikaupti ir reaguoti, todėl atsiranda rizika tais atvejais, kai šios savybės yra reikalingos (pvz., valdant mechanizmus arba vairuojant).

Tai ypač taikoma gydymo pradžioje arba pakeitus preparatą.

Išgėrus pirmąją dozę arba vėliau padidinus dozę, kelias valandas nerekomenduojama valdyti mechanizmų arba vairuoti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Ramiprilio ir hidrochlorotiazido junginio saugumo apibūdinimas apima ir nepageidaujamas reakcijas, pasireiškusias hipotenzija ir (arba) skysčių netekimu dėl suintensyvėjusios diurezės. Ramiprilis gali sukelti sausą kosulį, hidrochlorotiazidas gali sukelti gliukozės koncentracijos, lipidų ir šlapimo rūgšties metabolizmo pokyčius. Dvi veikliosios medžiagos priešingai veikia kalio koncentraciją plazmoje. Sunkios nepageidaujamos reakcijos yra angioneurozinė edema arba anafilaksinė reakcija, inkstų arba kepenų funkcijos sutrikimas, sunkios odos reakcijos ir neutropenija / agranulocitozė.

Nepageidaujamos reakcijos, kurios buvo nustatytos klinikinių tyrimų metu arba apie kurias gauta pavienių pranešimų, aprašytos toliau pateiktoje lentelėje. Naudojami tokie dažnio apibūdinimai: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka

Vaikų populiacija

Ramiprilio saugumo stebėjime 2 klinikinių tyrimų metu dalyvavo 325 vaikai ir paaugliai (2‑16 metų). Nors nepageidaujamų reiškinių pobūdis ir sunkumas yra panašus į suaugusiųjų, vis dėlto šios reakcijos vaikams pasireiškė dažniau:

Tachikardija, nosies užsikimšimas ir rinitas bei konjunktyvitas vaikų grupėje pasireiškė dažnai (t. y. nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), o suaugusiųjų grupėje nedažnai (t. y. nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);

Drebulys ir dilgėlinė vaikų ir paauglių grupėje pasireiškė nedažnai (t. y. nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), o suaugusiųjų grupėje retai (t. y. nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000).

Bendrieji ramiprilio saugumo vaikams ir paaugliams duomenys reikšmingai nesiskyrė nuo saugumo suaugusiesiems duomenų.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Su perdozavimu AKF inhibitoriais susiję simptomai gali pasireikšti pernelyg dideliu periferiniu kraujagyslių išsiplėtimu (su sunkia hipotenzija, šoku), bradikardija, elektrolitų sutrikimais, inkstų nepakankamumu, širdies aritmija, sąmonės sutrikimu (įskaitant komą), traukuliais, parezėmis ir paralyžiniu žarnų nepraeinamumu.

Polinkį turintiems pacientams (pvz., esant prostatos hiperplazijai) perdozavimas hidrochlorotiazidu gali sukelti šlapimo užsilaikymą.

Reikia atidžiai stebėti pacientą bei taikyti simptominį gydymą ir palaikomąsias priemones. Siūloma pirminė detoksikacija (skrandžio plovimas ir aktyvintosios anglies vartojimas) ir priemonių kraujotakos pusiausvyrai atkurti taikymas, įskaitant alfa-1 adrenoreceptorių agonistų arba angiotenzino II (angiotenzinamido) vartojimą. Ramiprilio veiklioji medžiaga – ramiprilatas – hemodialize sunkiai pašalinama iš centrinės kraujotakos.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai ir diuretikai, ramiprilis ir diuretikai, ATC kodas – C09BA05.

Veikimo mechanizmas

Ramiprilis

Ramiprilatas yra aktyvus ramiprilio metabolitas. Jis slopina fermentą dipeptidilkarboksipeptidazę I (sinonimas: angiotenziną konvertuojantis fermentas, kininazė II). Šis fermentas audiniuose ir plazmoje slopina angiotenzino I virtimą į aktyvų vazokonstriktorių angiotenziną II ir aktyvaus vazodilatatoriaus bradikinino skilimą. Sumažėjęs angiotenzino II susidarymas ir bradikinino skaidymo slopinimas sukelia kraujagyslių išsiplėtimą (vazodilataciją).

Kadangi angiotenzinas II taip pat stimuliuoja aldosterono išsiskyrimą, ramiprilatas tokiu būdu sumažina aldosterono išsiskyrimą. Vidutiniškai vien tik AKF inhibitoriai arterine hipertenzija sergantiems (dažniausiai arterine hipertenzija su maža renino koncentracija) tamsiaodžiams (Karibų salų kilmės) pacientams kraujospūdį mažina ne taip veiksmingai nei netamsiaodžiams.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas yra tiazidinis diuretikas. Tiazidinių diuretikų kraujospūdį mažinantis poveikis nėra visiškai aiškus. Jis slopina natrio ir chloro reabsorbciją distaliniuose inkstų kanalėliuose. Padidėjus šių jonų išskyrimui pro inkstus, padidėja ir šlapimo išsiskyrimas (dėl osmosinio vandens prijungimo). Taip pat padidėja kalio ir magnio išsiskyrimas, o šlapimo rūgšties išsiskyrimas sumažėja.

Galimas antihipertenzinis veikimo mechanizmas gali būti natrio pusiausvyros pasikeitimas, ekstraląstelinio vandens kiekio ir plazmos tūrio sumažėjimas, inkstų kraujagyslių pasipriešinimo pasikeitimas arba reakcijos į noradrenaliną ir angiotenziną II susilpnėjimas.

Farmakodinaminis poveikis

Ramiprilis

Ramiprilio vartojimas labai sumažina periferinių arterijų pasipriešinimą. Paprastai inkstuose didelių kraujo plazmos srovės ir filtracijos kamuolėliuose greičio pokyčių neatsiranda. Arterine hipertenzija sergantiems pacientams vartojant ramiprilio tabletes sumažėja kraujospūdis tiek stovint, tiek ir sėdint, o pulsas nepadažnėja.

Išgėrus vieną dozę, daugumai pacientų antihipertenzinis poveikis pasireiškia per 1–2 valandas. Stipriausias poveikis išgėrus vaistinio preparato būna praėjus 3–6 valandoms. Vienos dozės antihipertenzinis poveikis paprastai išlieka trumpiausiai 24 valandas.

Nuolat gydant ramipriliu maksimalus antihipertenzinis poveikis paprastai pasireiškia per 3–4 savaites. Buvo nustatyta, kad ilgalaikio, t. y. 2 metų trukmės, gydymo metu antihipertenzinis poveikis išlieka. Staigus ramiprilio vartojimo nutraukimas nesukelia greito ir didelio kraujospūdžio padidėjimo.

Hidrochlorotiazidas

Išgėrus vaistinio preparato, diurezė prasideda maždaug po 2 valandų, o stipriausias poveikis pasireiškia maždaug po 4 valandų. Poveikis išlieka 6–12 valandas.

Pradėjus gydymą, antihipertenzinis poveikis pasireiškia po 3–4 dienų, o nutraukus gydymą – išlieka iki 1 savaitės.

Kartu su kraujospūdį mažinančiu poveikiu šiek tiek padidėja glomerulų filtracijos greitis, inkstų kraujagyslių pasipriešinimas ir plazmos renino aktyvumas.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje

Kombinuotasis gydymas ramiprilio ir hidrochlorotiazido deriniu

Klinikinių tyrimų metu gydant šiuo deriniu kraujospūdis sumažėjo daugiau, nei gydant ramipriliu arba hidrochlorotiazidu atskirai. Tikriausiai blokuojant renino, angiotenzino ir aldosterono sistemą kartu vartojami ramiprilis ir hidrochlorotiazidas linkę atkurti kalio netekimą, susijusį su šių diuretikų vartojimu. Kartu vartojami AKF inhibitoriai ir tiazidiniai diuretikai sukuria sinerginį poveikį, o taip pat sumažina hipokalemijos riziką, kuri galima vartojant vien tik diuretikus.

Vaikų populiacija

Atsitiktinių imčių dvigubai akluose placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 244 vaikai (6‑16 metų), kuriems buvo diagnozuota arterinė hipertenzija (73% pirminė hipertenzija), kurie vartojo mažą, vidutinę arba didelę ramiprilio dozę, kad būtų pasiektos ramiprilato koncentracijos plazmoje, atitinkančios suaugusiųjų dozes, vartojant 1,25 mg, 5 mg ir 20 mg dozes, atsižvelgiant į kūno masę. Ketvirtos savaitės pabaigoje ramiprilis buvo neveiksmingas pagal sistolinio kraujospūdžio mažinimo vertinamąją baigtį, bet mažino kraujospūdį vartojant didžiausią dozę. Ir vidutinė, ir didelė ramiprilio dozės reikšmingai mažino ir sistolinį, ir diastolinį kraujospūdį vaikams, kuriems buvo diagnozuota arterinė hipertenzija.

Tokio poveikio nepastebėta 4 savaičių dozės didinimo atsitiktinių imčių dvigubai aklame vaistinio preparato vartojimo nutraukimo tyrime, kuriame dalyvavo 218 vaikų (6‑16 metų, 75% pirminė hipertenzija), kuriems pasireiškė vidutinio dydžio, bet ne statistiškai reikšminga ir diastolinio, ir sistolinio kraujospūdžio atoveiksmio reakcija iki pradinio lygmens, vartojant visų trijų dydžių tirtas ramiprilio dozes (mažą dozę (0,625 mg‑2,5 mg), vidutinė dozę (2,5 mg‑10 mg) arba didelę dozę (5 mg‑20 mg)), atsižvelgiant į kūno masę. Tirtoje vaikų populiacijoje linijinio atsako į ramiprilio dozę nebuvo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Farmakokinetika ir metaboliznas

Ramiprilis

Absorbcija

Išgertas ramiprilis greitai rezorbuojamas iš virškinimo trakto. Didžiausia koncentracija plazmoje susidaro per 1 valandą. Remiantis išsiskyrimo su šlapimu tyrimu nustatyta, kad rezorbuojama mažiausiai 56% išgerto ramiprilio. Tuo pat metu vartojamas maistas įtakos rezorbcijai neturi. Išgėrus 2,5 ir 5 mg ramiprilio, ramiprilato biologinis prieinamumas yra apytiksliai 45%.

Išgėrus ramiprilio, didžiausia ramiprilato koncentracija plazmoje susidaro per 2–4 valandas. Pastovi ramiprilato koncentracija plazmoje nusistovi apytiksliai po 4 dienų vieną kartą per parą vartojant įprastas ramiprilio dozes.

Pasiskirstymas

Ramiprilio ir ramiprilato prie plazmos baltymų jungiasi atitinkamai apie 73% ir 56%.

Biotransformacija

Ramiprilis beveik visas metabolizuojamas į ramiprilatą, diketopiperazino esterį, diketopiperazino rūgštį ir ramiprilio bei ramiprilato gliukuronidus.

Eliminacija

Metabolitai pirmiausia išsiskiria per inkstus. Ramiprilato koncentracija plazmoje mažėja polifaziniu būdu. Dėl jo stipraus įsotinto prisijungimo prie AKF ir lėto atsiskyrimo nuo fermentų ramiprilato galutinis išsiskyrimas vyksta ilgai, net ir esant jo mažai koncentracijai plazmoje. Dauginių ramiprilio dozių, vartojant vieną kartą per parą, ramiprilato pusinės eliminacijos periodas, vartojant 5–10 mg dozę, buvo 13–17 valandų ir ilgesnis, vartojant 1,25–2,5 mg dozę. Šis skirtumas susijęs su fermentų gebėjimu prijungti ramiprilatą. Išgėrus vienkartinę ramiprilio dozę, motinos piene atsirado ramiprilio ir jo metabolitų neišmatuojamas kiekis. Tačiau dauginių dozių poveikis nežinomas.

Sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.2 skyrių)

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, ramiprilato šalinimas yra sumažėjęs. Ramiprilato klirensas inkstuose yra proporcingas kreatinino klirensui. Dėl to šių pacientų organizme ramiprilato koncentracija kraujo plazmoje būna didesnė, o eliminacija trunka ilgiau negu pacientų, kurių inkstų funkcija yra normali.

Sutrikusi kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.2 skyrių)

Pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi, dėl kepenų esterazių sumažėjusio aktyvumo, ramiprilio virtimas ramiprilatu vyksta lėčiau, todėl didėja ramiprilio koncentracija plazmoje. Tačiau šių pacientų didžiausia ramiprilato koncentracija nesiskiria nuo pacientų, kurių kepenų funkcija yra normali.

Žindymas

Pavartojus vienkartinę 10 mg ramiprilio dozę, šis vaistinis preparatas motinos piene neaptinkamas, tačiau daugkartinių dozių poveikis nežinomas.

Vaikų populiacija

Buvo tirtos ramiprilio farmakokinetinės savybės 30 vaikų (2‑16 metų, kurių kūno masė > 10 kg), kuriems buvo diagnozuota arterinė hipertenzija, organizme. Pavartojus 0,05‑0,2 mg/kg vaistinio preparato dozes, didelė dalis ramiprilio buvo greitai metabolizuojama į ramiprilatą. Didžiausios ramiprilato koncentracijos plazmoje atsirado per 2‑3 valandas. Ramiprilato klirensas labai priklausė nuo kūno masės (p < 0,01) ir dozės (p < 0,001). Klirensas ir pasiskirstymo tūris didėjo didėjant vaiko amžiui kiekvienoje dozės grupėje. Vartojant 0,05 mg/kg dozę vaikams, buvo pasiekta tokia ekspozicija, kuri buvo panaši į suaugusiųjų, gydytų 5 mg ramiprilio doze. Vartojant 0,2 mg/kg ramiprilio dozę vaikams, buvo pasiektos didesnės ekspozicijos už atsirandančią didžiausią rekomenduojamą 10 mg paros dozę vartojančio suaugusio žmogaus organizme.

Hidrochlorotiazidas

Absorbcija

Išgerto hidrochlorotiazido iš virškinimo trakto rezorbuojama apytiksliai 70%. Didžiausia hidrochlorotiazido koncentracija plazmoje susidaro per 1,5–5 valandas.

Pasiskirstymas

Maždaug 40% hidrochlorotiazido prisijungia prie plazmos baltymų.

Biotransformacija

Hidrochlorotiazido metabolizmas kepenyse yra nereikšmingas.

Eliminacija

Hidrochlorotiazidas beveik visiškai (daugiau nei 95%) pašalinamas per inkstus nepakitęs. Išgėrus vienkartinę dozę, 50–70% preparato pasišalina per 24 valandas. Pusinės eliminacijos periodas yra 5–6 valandos.

Sutrikusi inkstų funkcija (žr. 4.2 skyrių)

Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, hidrochlorotiazido šalinimas yra sumažėjęs. Hidrochlorotiazido klirensas inkstuose yra proporcingas kreatinino klirensui. Dėl to šių pacientų organizme hidrochlorotiazido koncentracija kraujo plazmoje būna didesnė, o eliminacija trunka ilgiau negu pacientų, kurių inkstų funkcija yra normali.

Sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2 skyrių)

Kepenų ciroze sergančiųjų organizme hidrochlorotiazido farmakokinetika pastebimai nesikeičia. Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams hidrochlorotiazido farmakokinetika nebuvo tirta.

Ramiprilis ir hidrochlorotiazidas

Kartu vartojami ramiprilis ir hidrochlorotiazidas vienas kito biologinio prieinamumo neveikia. Fiksuotas ramiprilio ir hidrochlorotiazido derinys gali būti laikomas biologiškai ekvivalentiškas preparatams, kurių sudėtyje yra vien ramiprilio arba hidrochlorotiazido.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Žiurkėms ir pelėms duodant ramiprilio ir hidrochlorotiazido derinį iki 10 000 mg/kg ūminio toksiškumo nepasireiškė. Kartotinių dozių tyrimų su žiurkėmis ir beždžionėmis metu pasireiškė tik elektrolitų pusiausvyros sutrikimų.

Mutageniškumo ir karcenogeniškumo tyrimų su šiuo deriniu atlikta nebuvo, nes tyrimų su atskirais komponentais metu rizika nepasireiškė.

Vaisingumo tyrimų su žiurkėmis ir triušiais metu nustatyta, kad derinys šiek tiek toksiškesnis nei atskiri jo komponentai, bet nė vieno iš šių tyrimų metu teratogeninio poveikio nenustatyta.

Žiurkių, vartojusių vienkartines ramiprilio dozes, jaunikliams atsirado negrįžtamas inkstų pažeidimas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė (E464)

Krospovidonas A tipo (E1202)

Mikrokristalinė celiuliozė

Natrio stearilfumaratas

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

3 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti ne aukštesnėje kaip 25 °C temperatūroje. Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / PCTFE / Aliuminio lizdinės plokštelės. Pakuotėje yra 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 2x14, 300 (10 x 30) tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.