DIRONORM

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

DIRONORM 20 mg/5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

DIRONORM 20 mg/5 mg tabletės

Vienoje tabletėje yra 20 mg lizinoprilio (dihidrato pavidalu) ir 5 mg amlodipino (besilato pavidalu).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

DIRONORM 20 mg/5 mg tabletės

Tabletės yra baltos ar beveik baltos, apvalios, abipus išgaubtos, vienoje pusėje yra įspaudas „CF2“, kitoje pusėje įspaudo nėra, diametras: apie 11 mm.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1. Terapinės indikacijos

Suaugusiųjų pirminės arterinės hipertenzijos gydymas.

DIRONORM skirtas suaugusiems pacientams, kurių kraujospūdis tinkamai kontroliuojamas kartu vartojamų atskirų lizinoprilio ir amlodipino vaistinių preparatų dozėmis, kurios atitinka šio vaistinio preparato sudėtį.

4.2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Įprastinė paros dozė yra viena tabletė. Didžiausia paros dozė yra viena tabletė.

Paprastai fiksuotų dozių sudėtiniai preparatai nėra tinkami gydymo pradžiai.

DIRONORM 10 mg/5 mg tabletės ar DIRONORM 20 mg/10 mg tabletės arba DIRONORM 20 mg/5 mg tabletės skiriamos tik tiems pacientams, kuriems nustatoma atitinkamai optimali 10 mg lizinoprilio ir 5 mg amlodipino ar 20 mg lizinoprilio ir 10 mg amlodipino, arba 20 mg lizinoprilio ir 5 mg amlodipino palaikomoji dozė.

Jei prireikia keisti dozę, ją galima nustatyti skiriant šių vaistų derinį atskirai parenkant kiekvieno iš jų dozę.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama, optimali pradinė ir palaikomoji dozės nustatomos individualiai, skiriant lizinoprilio ir amlodipino preparatų derinį atskirai parenkant kiekvieno iš jų dozę.

Gydymo DIRONORM metu reikia nuolat tikrinti inkstų funkciją, nustatinėti kalio ir natrio koncentraciją kraujo serume. Pablogėjus inkstų funkcijai, gydymą DIRONORM būtina nutraukti ir toliau skirti šių vaistų derinį atskirai nustačius kiekvieno iš jų dozę. Amlodipinas iš organizmo nepašalinamas dializės metu.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi

Nėra tikslių dozavimo rekomendacijų pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos nepakankamas, todėl dozę reikia parinkti atsargiai, gydymą reikia pradėti mažiausia rekomenduojama doze (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija nepakankama, optimali pradinė ir palaikomoji dozė nustatomos individualiai, skiriant lizinoprilio ir amlodipino derinį. Amlodipino farmakokinetika pacientų, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, organizme nėra tirta. Gydymo pradžioje pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas, reikia skirti mažiausią amlodipino dozę ir ją lėtai didinti.

Vaikų populiacija (<18 metų)

DIRONORM saugumas ir veiksmingumas jaunesniems nei 18 metų vaikams ir paaugliams neištirti.

Senyviems pacientams (> 65 metų)

Senyvus pacientus reikia gydyti atsargiai.

Klinikinių tyrimų metu lizinoprilio ar amlodipino veiksmingumo bei saugumo pokyčių, susijusių su amžiumi, nenustatyta. Senyviems pacientams optimali palaikomoji dozė turi būti nustatoma individualiai, skiriant lizinoprilio ir amlodipino preparatų derinį.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Kadangi maistas neturi įtakos vaisto absorbcijai, DIRONORM galima vartoti prieš valgį, valgant ar pavalgius.

4.3. Kontraindikacijos

Susijusios su lizinopriliu:

• Padidėjęs jautrumas lizinopriliui ar bet kuriam kitam angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriui.
• Buvusi angioneurozinė edema, susijusi su ankstesniu gydymu AKF inhibitoriais.
• Paveldima ar idiopatinė angioneurozinė edema
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), DIRONORM negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Susijusios su amlodipinu:

• Padidėjęs jautrumas amlodipinui ar bet kuriems kitiems dihidropiridino dariniams.
• Sunki hipotenzija.
• Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).
• Kraujo ištekėjimo iš kairiojo skilvelio (išvarymo trakto) obstrukcija (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).
• Hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto.

Susijusios su DIRONORM

Visos atskiriems vaistinio preparato komponentams aukščiau išvardytos kontraindikacijos galioja ir fiksuotam deriniui - DIRONORM.

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

4.4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Visi žemiau aprašyti įspėjimai, liečiantys atskirus vaistinio preparato komponentus, galioja fiksuoto derinio DIRONORM vartojimui.

Susiję su lizinopriliu

Simptominė hipotenzija

Jeigu hipertenzija nekomplikuota, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Vartojant lizinoprilį, hipotenzija labiau galima tiems pacientams, kurių organizme trūksta elektrolitų arba skysčių, pvz., dėl diuretikų vartojimo, mažo druskos kiekio maiste, dializės, vėmimo ar viduriavimo arba sergantiems sunkia nuo renino priklausančia hipertenzija (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Simptominė hipotenzija pasireiškė ligoniams, sergantiems su inkstų nepakankamumu susijusiu arba nesusijusiu sunkiu širdies nepakankamumu. Tokia komplikacija labiau galima sunkesnio laipsnio širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurie vartoja didelę kilpinių diuretikų dozę, kurių inkstų funkcija sutrikusi arba kuriems yra hiponatremija. Pacientus, kuriems yra padidėjusi simptominės hipotenzijos rizika, gydymo pradžioje gydytojas turi atidžiai prižiūrėti ir koreguoti dozę. Tokių pat atsargumo priemonių būtina laikytis ir gydant išemine širdies liga arba smegenų kraujagyslių liga sergančius ligonius, kadangi pasireiškus didelei hipotenzijai juos gali ištikti miokardo infarktas arba insultas.

Jeigu pasireiškia hipotenzija, pacientą reikia paguldyti aukštielninką, prireikus į veną infuzuoti fiziologinio tirpalo. Pirmos dozės sukeltą hipotenziją pašalinus, toliau gydyti atsargiai didinama lizinoprilio doze nedraudžiama.

Kai kuriems širdies nepakankamumu sergantiems pacientams, kurių kraujospūdis yra normalus ar sumažėjęs, lizinoprilis gali papildomai sumažinti kraujospūdį. Tokį poveikį galima numatyti ir dėl to paprastai neprireikia nutraukti gydymą. Jei hipotenzija tampa simptominė, gali prireikti mažinti lizinoprilio dozę arba nutraukti gydymą.

Su ūminiu miokardo infarktu susijusi hipotenzija

Ūminio infarkto ištiktus pacientus, kuriems kraujagysles plečiantys vaistiniai preparatai gali dar labiau pasunkinti kraujotakos sutrikimą, t. y. tuos, kurių sistolinis kraujospūdis yra 100 mm Hg ar mažesnis arba kuriuos ištiko kardiogeninis šokas, lizinopriliu pradėti gydyti negalima. Pirmosiomis 3 paromis po infarkto dozę reikia mažinti, jeigu kraujospūdis yra 120 mm Hg arba mažesnis. Palaikomąją dozę reikia mažinti iki 5 mg arba laikinai net iki 2,5 mg, jeigu sistolinis kraujospūdis yra 100 mm Hg arba mažesnis. Jeigu hipotenzija (sistolinis kraujospūdis ilgiau negu 1 valandą yra mažesnis negu 90 mm Hg) nepraeina, lizinoprilio vartojimą reikia nutraukti.

Aortos ir mitralinio vožtuvo stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

Kaip ir visų kitų AKFI, lizinoprilio turi būti skiriama atsargiai pacientams, kuriems yra mitralinio vožtuvo stenozė ir kraujo ištekėjimo iš kairiojo širdies skilvelio obstrukcija, įskaitant aortos stenozę ir hipertrofinę kardiomiopatiją.

Inkstų nepakankamumas

Inkstų nepakankamumu sergantiems pacientams (kreatinino klirensas < 80 ml/min.) pradinę lizinoprilio dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į ligonio kreatinino klirensą o vėliau – pagal organizmo atsaką į gydymą. Tokiems pacientams būtina nustatinėti kalio ir kreatinino koncentraciją.

Širdies nepakankamumu sergantiems pacientams pradėjus vartoti AKFI, gali dar pablogėti inkstų funkcija. Gauta pranešimų, kad tokiems ligoniams pasireiškė ūminis (dažniausiai praeinantis) inkstų nepakankamumas.

Kai kuriems AKFI vartojusiems pacientams, kuriems yra abiejų inkstų (arba vieno, jeigu žmogus yra tik su vienu inkstu) arterijų stenozė, padidėjo šlapalo ir kreatinino koncentracija kraujo serume; šis padidėjimas išnyko nutraukus gydymą. Šis poveikis dažnesnis pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama. Pacientams, sergantiems renovaskuline hipertenzija, yra didesnė sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo pasireiškimo galimybė. Tokius ligonius rekomenduojama pradėti gydyti ligoninėje, atidžiai prižiūrint gydytojui, maža doze, kurią didinti reikia atsargiai. Kadangi diuretikai gali paskatinti minėtus reiškinius, diuretikų vartojimą reikia nutraukti ir pirmosiomis gydymo lizinopriliu savaitėmis reikia stebėti inkstų funkciją.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems pacientams, kurie inkstų kraujagyslių liga prieš gydymą nesirgo, nustatytas nežymus ir dažniausiai praeinantis šlapalo ir kreatinino koncentracijos serume padidėjimas, ypač kai lizinoprilis vartojamas kartu su diuretikais. Šis poveikis dažnesnis pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama. Jeigu toks poveikis pasireiškia, gali prireikti mažinti lizinoprilio ir (arba) diuretikų dozę ir (arba) nutraukti jų vartojimą.

Ūminio miokardo ištiktų ligonių, kurių inkstų funkcija sutrikusi: kreatinino koncentracija kraujo serume yra ne mažesnė kaip 177 mikromol/l arba (ir) proteinurija yra didesnė negu 500 mg per parą, lizinopriliu gydyti negalima. Jeigu inkstų funkcija sutrinka (kreatinino koncentracija kraujo serume tampa ne mažesnė negu 265 mikromol/l arba dvigubai didesnis, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą), lizinoprilio vartojimą reikia nutraukti.

Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema

Gauta pranešimų, kad kai kuriems pacientams, gydytiems AKF inhibitoriais, įskaitant lizinoprilį, retai atsirado veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema. Ji galima bet kuriuo gydymo laiku. Jai pasireiškus, lizinoprilio vartojimą būtina tuoj pat nutraukti ir pradėti ligonį tinkamai gydyti ir stebėti, kad būtų įsitikinta, jog simptomai visiškai pranyko prieš pacientus išleidžiant iš ligoninės. Net tais atvejais, kai atsiranda tik liežuvio patinimas, o kvėpavimas nepasunkėja, pacientams gali būti reikalinga ilgalaikė stebėsena, nes gydymo antihistamininiais vaistiniais preparatais ir gliukokortikoidais gali nepakakti.

Gauta labai retų pranešimų apie mirties atvejus dėl angioneurozinės edemos, susijusios su gerklų ar liežuvio edema. Pacientams, kuriems atsiranda liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų angioneurozinė edema, tikėtina kvėpavimo takų obstrukcija, ypač tiems, kuriems buvo atlikta kvėpavimo takų operacija. Tokiais atvejais būtina nedelsiant imtis skubių gydymo priemonių: suleisti epinefrino ir (arba) palaikyti kvėpavimo takų praeinamumą. Tokius pacientus būtina atidžiai stebėti iki visiško ir ilgalaikio simptomų išnykimo.

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai angioneurozinę edemą juodaodžiams pacientams sukelia dažniau, nei ne juodaodžiams.

Pacientams, kuriems yra buvusi angioneurozinė edema, nesusijusi su AKF inhibitorių vartojimu, gali būti didesnė angioneurozinės edemos, sukeltos AKFI, rizika (žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinės reakcijos hemodializuojamiems pacientams

Gauta pranešimų, jog anafilaktoidinių reakcijų pasitaikė AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, kuriems hemodializė atliekama naudojant didelio laidumo (angl. high flux) membranas (pvz., AN 69). Tokius pacientus reikia dializuoti naudojant kitokias membranas arba juos gydyti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais.

Anafilaktoidinės reakcijos mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės metu

AKFI gydomiems pacientams atliekant mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezę dekstrano sulfatu, retkarčiais pasitaikė gyvybei pavojingų anafilaktoidinių reakcijų. Šių reakcijų išvengta, prieš kiekvieną aferezę laikinai nutraukus AKFI vartojimą.

Desensibilizavimas

Ilgalaikių anafilaktoidinių reakcijų pasireiškia pacientams, desensibilizuojamojo gydymo (pvz., plėviasparnių nuodams) metu vartojantiems AKFI. Šiems pacientams tokių reakcijų išvengta, laikinai nutraukus AKFI vartojimą, tačiau jos pasikartojo, neapdairiai vėl paskyrus vaistinį preparatą.

Kepenų nepakankamumas

Labai retai AKF inhibitorių vartojimas siejamas su sindromo, kurio pradžioje pasireiškia cholestazinė gelta, vėliau vystosi žaibinė kepenų nekrozė ir (kartais) ištinka mirtis, pasireiškimu. Šio sindromo mechanizmas nėra aiškus. Jeigu gydymo lizinopriliu metu pacientas pagelsta arba labai padidėja kepenų fermentų aktyvumas, gydymą lizinopriliu būtina nutraukti ir pacientą tinkamai ištirti.

Neutropenija, agranulocitozė

Pacientams, gydomiems AKFI, atsirado neutropenija, agranulocitozė, trombocitopenija, anemija. Pacientams, kurių inkstų funkcija normali ar kuriems nėra kitų komplikuojančių veiksnių, neutropenija būna retai. Nutraukus gydymą AKFI, neutropenija ir agranulocitozė išnyksta.

Lizinoprilį būtina ypač atsargiai skirti pacientams, sergantiems kolageno (kraujagyslių) liga, gydomiems imunosupresantais, alopurinoliu ar prokainamidu, arba kuriems yra keli šie komplikuojantys veiksniai, ypač jei inkstų funkcija jau yra pažeista. Kai kuriems tokiems pacientams atsiranda sunkios infekcijos, kurių intensyvus gydymas antibiotikais kartais būna neveiksmingas. Jei lizinoprilis skiriamas tokiems pacientams, patariama periodiškai tirti leukocitų skaičių ir pacientams reikia pasakyti, jog jie praneštų apie pastebėtus bet kokius infekcijos požymius.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių (žr. 4.3 skyrių).

Rasė

Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai angioneurozinę edemą juodaodžiams pacientams sukelia dažniau, nei ne juodaodžiams.

Lizinoprilio, kaip ir kitų AKFI, antihipertenzinis poveikis gali būti silpnesnis juodaodžiams pacientams nei ne juodaodžiams, galimai dėl to, kad juodaodžiams hipertenzija sergantiems pacientams būdingesnė maža renino koncentracija.

Kosulys

Gauta pranešimų, jog vartojant AKFI, atsiranda kosulys. Būdinga tai, kad kosulys yra sausas, pastovus ir pranyksta, nutraukus gydymą. Atliekant diferencinę kosulio diagnostiką, būtina turėti omenyje ir AKFI sukeltą kosulį.

Operacija, anestezija

Jeigu atliekama didesnė operacija arba kraujospūdį mažinančiais vaistiniais preparatais sukeliama anestezija, lizinoprilis gali blokuoti angiotenzino II atsiradimą, vykstantį dėl kompensacinio renino išsiskyrimo. Jei manoma, jog hipotenzija atsirado dėl šio mechanizmo, ją galima koreguoti suleidus skysčių.

Hiperkalemija

Vartojant AKFI, įskaitant lizinoprilį, kai kuriems pacientams pasireiškė hiperkalemija. Hiperkalemijos rizika yra didesnė žmonėms, sergantiems inkstų nepakankamumu, cukriniu diabetu, kartu vartojantiems kalį sulaikančių diuretikų, kalio papildų ar kalio turinčių druskos pakaitalų, arba vartojantiems vaistinių preparatų (pvz., heparino), susijusių su kalio koncentracijos serume didėjimu. Jeigu minėtų vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, gydymo metu reikia dažnai nustatinėti kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.5 skyrių).

Cukrinis diabetas

Cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kurie vartoja geriamuosius priešdiabetinius vaistinius preparatus ar insuliną, pirmąjį gydymo AKF inhibitoriumi mėnesį būtina atidžiai nustatinėti gliukozės koncentraciją kraujyje (žr. 4.5 skyrių).

Litis

Ličio vaistinių preparatų paprastai nerekomenduojama vartoti kartu su lizinopriliu (žr. 4.5 skyrių).

Nėštumas ir žindymas

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Žindymo metu nerekomenduojama vartoti lizinoprilį.

Susiję su amlodipinu

Amlodipino veiksmingumas ir saugumas hipertenzinės krizės gydymui nenustatytas.

Širdies nepakankamumas

Širdies nepakankamumą turinčius pacientus gydyti reikia atsargiai.

Ilgalaikiame placebo kontroliuojamame amlodipino tyrime nustatyta, kad neišeminės kilmės ryškų širdies nepakankamumą (III ir IV NYHA klasė) turintiems pacientams amlodipinas dažniau nei placebas sukeldavo plaučių edemą (žr. 5.1 skyrių).

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams kalcio kanalų blokatoriai, įskaitant amlodipiną, turi būti skiriami atsargiai, nes jie gali ateityje didinti kardiovaskulinių reiškinių riziką ir mirtingumą.

Kepenų nepakankamumas

Amlodipino pusinis eliminacijos periodas yra ilgesnis ir AUC rodmenys didesni tiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Dozavimo rekomendacijų nėra, todėl šiems pacientams iš pradžių reikia vartoti mažiausią amlodipino dozę ir gydyti reikia atsargiai (ir pradedant gydymą, ir didinant dozę). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas, gali prireikti lėtesnio dozės didinimo ir atidaus stebėjimo.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams dozę didinti reikia atsargiai (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Inkstų nepakankamumas

Pacientai, sergantys inkstų nepakankamumu, amlodipiną gali vartoti kaip įprasta. Amlodipino koncentracijos pokyčiai plazmoje nėra susiję su inkstų pažeidimo laipsniu. Amlodipinas nėra dializuojamas.

4.5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveika, susijusi su lizinopriliu

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą).(žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

Diuretikai

Kai lizinopriliu gydomas pacientas papildomai vartoja diuretikų, antihipertenzinis poveikis stiprėja.

Pacientams, kurie jau vartoja diuretikų, ypač tiems, kurie diuretikus pradėjo vartoti neseniai, pradėjus kartu vartoti lizinoprilį, retkarčiais gali stipriai sumažėti kraujospūdis. Simptominės hipotenzijos pavojus gali būti sumažintas, nutraukus diuretikų vartojimą prieš pradedant gydymą lizinopriliu (žr. 4.4 ir 4.2 skyrius).

Kalio papildai, kalį tausojantys diuretikai, kalio turintys valgomosios druskos pakaitalai:

Nors klinikinių tyrimų metu kalio koncentracija kraujo serume išliko normali, kai kuriems pacientams pasireiškė hiperkalemija. Hiperkalemijos rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, cukrinis diabetas, kartu vartojami kalį tausojantys diuretikai (pvz., spironolaktonas, triamterenas ar amiloridas), kalio papildai ar kalio druskos pakaitalai.

Vartojant kalį sulaikančius diuretikais, kalio papildus arba kalio turinčius druskos pakaitalus, gali atsirasti ryški hiperkalemija, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija nepakankama. Lizinoprilis sumažina kaliuretinių diuretikų sukeltą hipokalemiją.

Litis

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant ličio, kai kuriems pacientams laikinai padidėdavo ličio koncentracija kraujo serume, sustiprėdavo toksinis jo poveikis. Kartu vartojami tiazidiniai diuretikai gali didinti toksinio ličio poveikio pasireiškimo riziką ir dar labiau stiprinti dėl sąveikos su AKF inhibitoriais sustiprėjusį toksinį ličio poveikį. Kartu su lizinopriliu ličio vartoti nerekomenduojama. Jeigu taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant ≥3 g acetilsalicilo rūgšties paros dozę

Ilgai vartojant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo kartu su AKF inhibitoriais, gali silpnėti antihipertenzinis poveikis. Jei AKF inhibitorių vartojama kartu su NVNU, gali didėti kalio koncentracija serume ir dėl to pablogėti inkstų funkcija. Paprastai šis poveikis laikinas. Retais atvejais gali atsirasti ūminis inkstų nepakankamumas, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija jau yra sutrikusi, pvz., jei ligonis senyvas ar dehidratuotas.

Aukso preparatai

AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, gydomiems injekciniu aukso preparatu (natrio aurotiomalatu), buvo dažnesnių vazomotorinių reakcijų (jų simptomai, kurie gali būti labai sunkūs, yra veido paraudimas, pykinimas, svaigulys ir hipotenzija) atvejų.

Kiti antihipertenziniai preparatai

Vartojami kartu, šie vaistiniai preparatai gali stiprinti hipotenzinį lizinoprilio poveikį. Kartu vartojant nitroglicerino ir kitų nitratų ar kitų vazodilatatorių, kraujospūdis gali dar labiau mažėti.

Tricikliai antidepresantai, antipsichoziniai preparatai, anestetikai

Vartojant kai kurių anestetinių vaistinių preparatų, triciklių antidepresantų ir antipsichozinių preparatų kartu su AKFI, kraujospūdis gali dar labiau mažėti (žr. 4.4 skyrių).

Simpatikomimetikai

Simpatikomimetikai gali mažinti AKFI antihipertenzinį poveikį.

Antidiabetiniai preparatai.

Epidemiologinių tyrimų rezultatai leidžia manyti, kad AKFI ir antidiabetinių preparatų (insulinų, geriamųjų antidiabetinių preparatų) skiriant kartu, gali stiprėti gliukozės kiekį mažinantis poveikis, sąlygojantis hipoglikemijos pavojų. Toks poveikis dažnesnis pirmosiomis gydymo savaitėmis ir pacientams, kurių inkstų funkcija pažeista.

Acetilsalicilo rūgštis, tromboliziniai preparatai, beta adrenoblokatoriai, nitratai

Lizinoprilio galima vartoti kartu su acetilsalicilo rūgštimi (širdies ligų atveju skiriamomis dozėmis), tromboliziniais preparatais, beta adrenoblokatoriais ir (arba) nitratais.

Sąveika, susijusi su amlodipinu

Kitų vaistinių preparatų poveikis amlodipinui

CYP3A4 inhibitoriai

Amlodipiną vartojant kartu su stipraus ir vidutinio stiprumo poveikio CYP3A4 inhibitoriais (proteazės inhibitoriais, azolų grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, eritromicinu ar klaritromicinu, verapamiliu ar diltiazemu) gali reikšmingai padidėti amlodipino ekspozicija. Klinikinė tokių farmakokinetikos (FK) pokyčių reikšmė gali būti didesnė senyviems pacientams, todėl gali prireikti stebėti paciento klinikinę būklę ir keisti dozę.

CYP3A4 induktoriai

Duomenų apie CYP3A4 induktorių poveikį amlodipinui nėra. Kartu su CYP3A4 induktoriais (pvz., rifampicinu, Paprastosios jonažolės preparatais) vartojamo amlodipino koncentracija gali sumažėti, todėl amlodipiną vartoti kartu su CYP3A4 induktoriais reikia atsargiai.

Amlodipino nerekomenduojama vartoti kartu su greipfrutų sultimis, nes gali padidėti vaistinio preparato biologinis prieinamumas ir dėl to sustiprėti kraujospūdį mažinantis veikimas.

Dantrolenas (infuzija)

Tyrimų su gyvūnais duomenimis, pavartojus verapamilio ir dantroleno į veną, pasireiškė su hiperkalemija susijęs mirtinas skilvelių virpėjimas ir ūminis kardiovaskulinis nepakankamumas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama vengti vartoti kalcio kanalų blokatorius (pvz., amlodipiną) pacientams, kuriems yra piktybinės hipertermijos rizika ir piktybinei hipertermijai gydyti.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Amlodipino kraujospūdį mažinantis veikimas prisideda prie kitų antihipertenzinių vaistinių preparatų kraujospūdį mažinančio veikimo.

Klinikinių sąveikos tyrimų duomenimis, amlodipinas neveikė atorvastatino, digoksino, varfarino ar ciklosporino farmakokinetikos.

Simvastatinas

Kartu vartojant 10 mg amlodipino ir 80 mg simvastatino kartotines dozes, simvastatino ekspozicija padidėjo 77%, palyginti su vien simvastatino vartojimu. Pacientams, vartojantiems amlodipiną, didžiausia simvastatino paros dozė yra 20 mg.

4.6. Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

DIRONORM nerekomenduojama vartoti pirmojo nėštumo trimestro metu, draudžiama jo vartoti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro metu.

Tinkamai kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie lizinoprilio ir amlodipino vartojimą nėštumo metu neturima. Tačiau, ir vienos, ir kitos veikliosios medžiagos nėštumo metu vartoti nerekomenduojama arba draudžiama (smulkesnė informacija apie kiekvieną veikliąją medžiagą pateikta žemiau).

Nustačius nėštumą, gydymą DIRONORM būtina nedelsiant nutraukti ir jei reikia, pradėti gydymą kitais antihipertenziniais preparatais (žr. 4.4 skyrių).

Gydymo DIRONORM negalima pradėti nėštumo metu. Net jei gydymą DIRONORM būtina tęsti, moterims, planuojančioms pastoti, gydymą reikia keisti kitais antihipertenziniais preparatais, kurių saugumas nėštumo metu yra patvirtintas.

Susiję su lizinopriliu

AKFI nerekomenduojama vartoti pirmojo nėštumo trimestro metu (žr. 4.4 skyrių). AKFI draudžiama vartoti antrojo ir trečiojo nėštumo trimestro metu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Jeigu moteris nuo antrojo nėštumo trimestro vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Susiję su amlodipinu

Amlodipino vartojimo moterų nėštumo metu saugumas nebuvo nustatytas.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai vartojant dideles vaistinio preparato dozes (žr. 5.3 skyrių).

Nėštumo metu rekomenduojama skirti tik tada, kai nėra kito saugesnio gydymo arba kai pati liga kelia didesnę riziką motinai ir vaisiui.

Žindymas

Kadangi nėra informacijos apie lizinoprilio ir amlodipino vartojimą žindymo metu, DIRONORM yra nerekomenduojamas, ir alternatyvus gydymas vaistu, geriau ištirtu dėl saugumo žindymo metu yra tinkamesnis, ypač žindant naujagimius bei prieš laiką gimusius kūdikius.

Vaisingumas

Tinkamai kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenų apie lizinoprilio ir amlodipino poveikį vaisingumui neturima.

Susiję su amlodipinu

Buvo pranešta apie kai kurių kalcio kanalų blokatoriais gydomų vyrų spermatozoidų galvutės biocheminius pokyčius. Nepakanka klinikinių duomenų, kad būtų galima nustatyti amlodipino įtaką vaisingumui. Vieno tyrimo su žiurkėmis metu nustatytas nepageidaujamas poveikis vyrų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7. Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Susiję su lizinopriliu

Vairuojant ir valdant mechanizmus, reikia turėti omenyje, kad retkarčiais gali atsirasti svaigulys ir nuovargis.

Susiję su amlodipinu

Amlodipinas gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai arba vidutiniškai. Jeigu pacientams, vartojantiems amlodipiną, pasireiškia svaigulys, galvos skausmas, nuovargis ar pykinimas, gali sutrikti gebėjimas greitai reaguoti, todėl rekomenduojama būti atsargiems, ypač gydymo pradžioje.

Todėl DIRONORM gali daryti įtaką gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus, ypač gydymo pradžioje.

4.8. Nepageidaujamas poveikis

Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (n=195) nepageidaujamų reakcijų dažnis nebuvo didesnis pacientams, gaunantiems dvi veikliąsias medžiagas kartu, nei pacientams, gydomiems monoterapija. Nepageidaujami poveikiai buvo tokie patys kaip ir anksčiau nustatyta vartojant amlodipiną ir (arba) lizinoprilį. Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai buvo lengvos, laikinos ir retai sąlygojančios gydymo DIRONORM nutraukimą. Dažniausi nepageidaujami poveikiai buvo galvos skausmas (8%), kosulys (5%) ir galvos svaigimas (3%).

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).>.

Gydymo atskirai amlodipinu ir lizinopriliu metu pasireiškė tokie nepageidaujami poveikiai:

* gali pasireikšti simptomų kompleksas, kurį sudaro vienas ar daugiau simptomų: karščiavimas, vaskulitas, mialgija, artralgija, artritas, teigiami antinukleariniai antikūnai (ANA), padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (ENG), eozinofilija, leukocitozė, bėrimas, jautrumas saulės šviesai ar kiti dermatologiniai simptomai.

** dažniausiai susijęs su cholestaze.

Labai retais atvejais pranešta apie amlodipino sukeltą ekstrapiramidinį sindromą.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9. Perdozavimas

Nėra duomenų apie DIRONORM perdozavimą žmonėms.

Susiję su lizinoprilio perdozavimu

Turima nedaug duomenų apie perdozavimą žmonėms. Perdozavus AKFI, gali pasireikšti tokie simptomai: hipotenzija, cirkuliacinis šokas, elektrolitų balanso sutrikimas, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacijos, bradikardija, svaigulys, nerimas ir kosulys.

Perdozavimo atveju rekomenduojama į veną infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Atsiradus hipotenzijai, pacientą reikia paguldyti ant nugaros, pakelti kojas. Jei įmanoma, svarstytinas ir gydymas angiotenzino II infuzija ir (arba) katecholaminų skyrimas į veną. Jei preparato pavartota neseniai, reikia imtis priemonių lizinopriliui iš organizmo pašalinti (pvz., sukelti vėmimą, plauti skrandį, skirti absorbentų ir natrio sulfato), lizinoprilis hemodialize gali būti pašalintas iš sisteminės kraujotakos (žr. 4.4 skyrių). Jei bradikardija atspari gydymui, taikytinas širdies stimuliatorius. Būtina dažnai tikrinti gyvybines funkcijas, elektrolitų ir kreatinino koncentraciją serume.

Susiję su amlodipino perdozavimu

Duomenys apie apgalvotą perdozavimą žmonėms yra riboti.

Simptomai

Turimi duomenys rodo, kad didelio perdozavimo atveju pernelyg išsiplečia kraujagyslės ir gali pasireikšti refleksinė tachikardija. Pranešta apie žymią ir greičiausiai ilgalaikę sisteminę hipotenziją, įskaitant šoką, lėmusį mirtį.

Gydymas

Perdozavus amlodipino, būtina imtis priemonių, aktyviai palaikančių širdies ir kraujagyslių funkciją, įskaitant dažną širdies ir kvėpavimo funkcijos tyrimą, galūnių pakėlimą ir cirkuliuojančio kraujo tūrio ir išsiskiriančio šlapimo kiekio stebėjimą.

Vazokonstriktoriai, jei jie nėra kontraindikuotini, gali būti naudingi atstatant kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį. Kalcio gliukonato skyrimas į veną gali būti naudingas kalcio kanalų blokatorių sukeltam poveikiui mažinti. Kai kuriais atvejais gali būti veiksminga plauti skrandį. Sveikiems savanoriams per dvi valandas po 10 mg amlodipino išgėrimo pavartojus aktyvintosios anglies, amlodipino absorbcija sulėtėjo. Daug amlodipino prisijungia prie kraujo baltymų, todėl perdozavimo gydymas dialize greičiausiai bus neveiksmingas.

DIRONORM perdozavimas gali sukelti ryškią periferinę vazodilataciją su ryškia hipotenzija, šoką, elektrolitų balanso sutrikimą, inkstų nepakankamumą, hiperventiliaciją, tachikardiją, palpitacijas, bradikardiją, svaigulį, nerimą ir kosulį. Rekomenduojamas simptominis gydymas (paciento guldymas ant nugaros, stebėjimas ir, jei reikalinga, širdies ir kvėpavimo funkcijos, kraujospūdžio, skysčių ir elektrolitų balanso palaikymas, kreatinino koncentracijos stebėjimas). Sunkios hipotenzijos atveju apatinės galūnės turėtų būti pakeltos ir, jei skysčių infuzija į veną nepakankamai veiksminga, gali būti reikalingas palaikomasis gydymas periferiniais vazopresoriais, nebent tai yra kontraindikuotina. Turėtina omenyje ir angiotenzino II infuzija. Kalcio gliukonato skyrimas į veną gali būti naudingas kalcio kanalų blokatorių sukeltam poveikiui mažinti.

Kadangi amlodipinas absorbuojamas lėtai, skrandžio plovimas kai kuriais atvejais gali būti naudingas.

Lizinoprilis iš sisteminės kraujotakos gali būti šalinamas hemodializės pagalba. Atliekant hemodializę reikia vengti naudoti poliakrilonitrilo didelio laidumo (angl. high flux) membranas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1. Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė - AKF inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai, lizinoprilis ir amlodipinas, ATC kodas - C09BB03

DIRONORM yra kombinuotas preparatas, susidedantis iš veikliųjų medžiagų lizinoprilio ir amlodipino.

Lizinoprilis

Lizinoprilis yra peptidildipeptidazės inhibitorius. Jis slopina angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF), kuris katalizuoja angiotenzino I virtimą kraujagysles sutraukiančiu peptidu angiotenzinu II. Angiotenzinas II taip pat skatina aldosterono išsiskyrimą iš antinksčių žievės. AKF užslopinus, mažėja angiotenzino II kiekis kraujyje, todėl silpniau sutraukiamos kraujagyslės ir išsiskiria mažiau aldosterono. Dėl pastarojo poveikio serume gali padidėti kalio koncentracija.

Manoma, kad lizinoprilis mažina kraujospūdį pirmiausiai slopindamas renino-angiotenzino-aldosterono sistemą, todėl jis yra veiksmingas ir tiems hipertenzija sergantiems pacientams, kurių kraujyje yra mažai renino. AKF yra identiškas kininazei II – fermentui, suardančiam bradikininą. Iki šiol nežinoma, ar padidėjęs bradikinino (potencialaus kraujagysles plečiančio peptido) kiekis turi reikšmės lizinoprilio terapiniam poveikiui.

Lizinoprilio poveikis širdies nepakankamumu sergančių pacientų mirštamumui ir sergamumui buvo tirtas lyginant didelių dozių (32,5 mg arba 35 mg kartą per parą) ir mažų dozių (2,5 mg arba 5 mg kartą per parą) efektą. Tyrime dalyvavo 3164 pacientai, išgyvenusių pacientų stebėjimo laikotarpio mediana buvo 46 mėnesiai. Šio tyrimo rezultatai parodė, kad didelės lizinoprilio dozės, palyginti su mažomis, 12% sumažino bendrą mirštamumo dėl visų priežasčių bei hospitalizavimo dėl visų priežasčių riziką (p = 0,002) ir 8% sumažino mirštamumo dėl visų priežasčių bei hospitalizavimo dėl kardiovaskulinių priežasčių riziką (p = 0,036). Nustatyta, kad sumažėjo mirštamumo dėl visų priežasčių (8%; p = 0,128) ir mirštamumo dėl kardiovaskulinių priežasčių (10%; p = 0,073) rizika. Atlikus antrinę analizę, paaiškėjo, kad didelėmis lizinoprilio dozėmis gydytų ligonių hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo atvejų skaičius buvo 24% (p = 0,002) mažesnis negu mažomis dozėmis gydytų ligonių. Didelėmis ir mažomis lizinoprilio dozėmis gydytų pacientų simptominis pagerėjimas buvo panašus.

Tyrimo rezultatai parodė, kad bendras nepageidaujamų poveikių pobūdis ir dažnis, tiek gydant didelėmis ir tiek mažomis lizinoprilio dozėmis, buvo panašus. Tikėtini AKF slopinimui būdingi poveikiai, pvz., hipotenzija ar inkstų funkcijos pokyčiai, buvo pagydomi ir dėl jų retai prireikdavo užbaigti gydymą. Didelėmis lizinoprilio dozėmis gydytiems ligoniams kosulys pasireiškė rečiau, negu gydytiems mažomis dozėmis.

GISSI-3 tyrime, taikant 2x2 veiksnių modelį, 6 savaites buvo lyginamas po vieną arba kartu vartojamų lizinoprilio ir glicerolio trinitrato poveikis bei kontrolinės grupės būklė. 19 394 pacientams per 24 valandas po ūminio miokardo infarkto buvo paskirtas gydymas. Nustatyta, kad, palyginti su kontroline grupe, lizinoprilis statistiškai reikšmingai (11%) sumažino mirštamumo riziką (2p = 0,03). Glicerolio trinitratas reikšmingai nesumažino šios rizikos, tačiau lizinoprilio ir glicerolio trinitrato derinys, palyginti su kontroline grupe, lėmė ženklų mirštamumo rizikos sumažėjimą (17%, 2p = 0,02). Senyvo amžiaus (> 70 metų) žmonių ir moterų, kurioms yra didelė mirštamumo rizika, pogrupiuose, vertinant sudėtinius mirštamumo ir širdies funkcijos rezultatus, nustatyta, kad jie žymiai pagerėjo. Kaip ir didelės rizikos pogrupių, visų pacientų sudėtiniai rezultatai po 6 mėnesių taip pat parodė reikšmingą pagerėjimą tiems pacientams, kurie 6 savaites buvo gydomi lizinopriliu arba lizinoprilio ir glicerolio trinitrato deriniu. Tai rodo prevencinį lizinoprilio poveikį. Kaip ir galima tikėtis gydant bet kuriais kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais, padaugėjo su lizinopriliu susijusių hipotenzijos ir inkstų funkcijos sutrikimo atvejų, bet tai nenulėmė proporcinio mirštamumo padidėjimo.

Atliekant dvigubai koduotą, atsitiktinės atrankos, daugiacentrį tyrimą, buvo lyginamas lizinoprilio ir kalcio kanalų blokatorių poveikis 335 ligoniams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ir hipertenzija bei pradinės stadijos nefropatija, kuriai būdinga mikroalbuminurija. 12 mėnesių kartą per parą skiriant 10–20 mg lizinoprilio, sistolinis ir diastolinis kraujospūdis sumažėjo 13 ir 10 mmHg atitinkamai, o albuminų išsiskyrimas su šlapimu – 40%. Palyginti su panašiai kraujospūdį sumažinusiais kalcio kanalų blokatoriais, lizinoprilis žymiai labiau sumažino albuminų išsiskyrimą su šlapimu, ir tai rodo, kad, lizinopriliui slopinant AKF, mikroalbuminurija sumažėja ne tik dėl kraujospūdį mažinančio poveikio, bet ir dėl tiesioginio mechanizmo, veikiančio inkstų audinius.

Kaip pastebėta, lizinoprilis reikšmingai neveikia glikuoto hemoglobino (HbA_1C) koncentracijos, taigi gydymas lizinopriliu neturi neigiamos įtakos glikemijos kontrolei.    

Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 115 vaikų, 6-16 metų amžiaus, sergančių hipertenzija, pacientai, kurie svėrė mažiau kaip 50 kg, kartą per parą gavo 0,625 mg arba 2,5 mg arba 20 mg lizinoprilio, pacientai, kurie svėrė 50 kg ar daugiau per parą gavo 1,25 mg, 5 mg ar 40 mg lizinoprilio. Antros savaitės pabaigoje kartą per parą vartojamas lizinoprilis sumažino kraujospūdį, vartojant jį didesnėmis dozėmis nei 1,25 mg.

Efektas buvo patvirtintas nutraukimo fazėje, kai diastolinis kraujospūdis pakilo 9 mm Hg placebo grupėje lyginant su tais pacientais, kurie tęsė vidutines ar dideles lizinoprilio dozes. Nuo dozės priklausomo lizinoprilio antihipertenzinis efektas nesiskyrė įvairiose demografinėse grupėse: amžiaus, Tanerio stadijos, lyties ir rasės.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

Amlodipinas

Amlodipinas yra dihidropiridinų grupei priklausantis kalcio jonų srautą į ląstelę slopinantis preparatas (lėtųjų kanalų blokatorius), slopinantis kalcio jonų srautą pro membraną į širdies ir lygiuosius kraujagyslių raumenis.

Antihipertenzinis amlodipino poveikis pasireiškia dėl tiesioginio lygiųjų kraujagyslių raumenis atpalaiduojančio poveikio.

Hipertenzija sergantiems ligoniams vartojamas vieną kartą per parą jis užtikrina kliniškai reikšmingą 24 valandas trunkantį kraujospūdžio sumažėjimą tiek gulint, tiek stovint. Amlodipinas pradeda veikti lėtai ir todėl nesukelia ūminės hipotenzijos.

Amlodipinas nesukelia nepageidaujamo metabolinio poveikio bei riebalų koncentracijos kraujo plazmoje pokyčio, todėl šis vaistinis preparatas tinka astma, diabetu ir podagra sergantiems ligoniams.

Antihipertenzinio ir lipidų kiekį mažinančio gydymo, saugančio nuo širdies priepuolio tyrimas (angl. ALLHAT)

Atsitiktinių imčių dvigubai koduoto poveikio sergamumui ir mirštamumui tyrimo Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) metu lygintas naujesnių vaistinių preparatų kalcio kanalų blokatoriaus amlodipino (paros dozė 2,5‑10 mg), AKF inhibitoriaus lizinoprilio (paros dozė 10‑40 mg) ir tiazidinio diuretiko chlortalidono ( paros dozė 12,5‑25 mg) poveikis sergant lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija.

Į atsitiktines imtis buvo suskirstyti 33357 hipertenzija sirgę 55 metų ir vyresni pacientai, vidutinis stebėjimo laikotarpis buvo 4,9 metų. Visi šie pacientai turėjo bent vieną papildomą išeminės širdies ligos rizikos faktorių: 51,5% ligonių daugiau kaip prieš 6 mėnesius nuo įtraukimo į tyrimą buvo ištikęs miokardo infarktas ar insultas arba jie sirgo dokumentuota aterosklerozine širdies ir kraujagyslių sistemos liga, 36,1% pacientų sirgo II tipo cukriniu diabetu, 11,6% ligonių DTL cholesterolio koncentracija buvo mažesnė kaip 35 mg/dl, 20,9% pacientų elektrokardiografiniu ar ultragarsiniu tyrimu buvo nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija bei 21,9% ligonių rūkė cigaretes.

Pagrindinė vertinamoji baigtis buvo sudėtinė ir apėmė mirtį sukėlusią išeminę širdies ligą bei nemirtiną miokardo infarktą. Amlodipino ir chlortalidono vartojusių pacientų grupėse poveikis pagrindinei vertinamajai baigčiai reikšmingai nesiskyrė: RR 0,98, 95% PI - 0,90‑1,07, p=0,65. Analizuojant poveikį antrinėms vertinamosioms baigtims, nustatyta, kad širdies nepakankamumas (sudedamoji kombinuotos vertinamosios širdies ir kraujagyslių sutrikimus apimančios baigties dalis) reikšmingai dažniau atsirado amlodipino vartojusių pacientų grupėje, palyginti su chlortalidoną vartojusiais pacientais (atitinkamai 10,2% ir 7,7%, RR 1,38, 95% PI - 1,25-1,52, p<0,001). Vis dėlto amlodipino ir chlortalidono vartojusių ligonių grupėse mirtingumas nuo bet kokios priežasties reikšmingai nesiskyrė: RR 0,96, 95% PI - 0,89-1,02, p=0,20).

Vaikų populiacija

Tyrimo, kuriame dalyvavo 268 vaikai ir paaugliai 6-17 metų amžiaus, sirgę antrine hipertenzija, ir kurio metu 2,5 mg ir 5,0 mg amlodipino dozių poveikis buvo lyginamas su placebo, duomenys rodo, kad abi dozės sistolinį kraujospūdį sumažino reikšmingai stipriau, nei placebas. Abiejų dozių poveikio skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas.

Ilgalaikio amlodipino poveikio augimui, brendimui bei bendrajam vystymuisi tyrimų neatlikta. Ilgalaikis gydymo amlodipinu vaikystėje poveikis mažinant sergamumą širdies ir kraujagyslių sutrikimais bei mirštamumą nuo jų suaugusiame amžiuje nenustatytas.

5.2. Farmakokinetinės savybės

Lizinoprilis

Lizinoprilis yra per burną vartojamas aktyvus sulfhidrilo grupės neturintis AKF inhibitorius.

Absorbcija

Per burną pavartojus lizinoprilio, didžiausia koncentracija serume susidaro per 7 valandas, nors ištikus miokardo infarktui pastebima, kad didžiausia koncentracija susidaro šiek tiek vėliau. Sprendžiant pagal išsiskyrimą su šlapimu, vidutinė lizinoprilio absorbcija apytikriai yra 25%; skirtingiems pacientams ji gali būti nuo 6% iki 60%, tiriant 5–80 mg dozę. Pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, absoliutus biologinis prieinamumas yra apytikriai 16% mažesnis. Maistas lizinoprilio absorbcijai įtakos nedaro.

Pasiskirstymas ir jungimasis prie baltymų

Prie kraujo plazmos baltymų, išskyrus angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF), lizinoprilis nesijungia. Tyrimais su žiurkėmis nustatyta, kad lizinoprilis menkai prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą.

Eliminacija

Preparatas nemetabolizuojamas, iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitęs. Kartotinėmis dozėmis skiriamo lizinoprilio efektyvus pusinės eliminacijos periodas yra 12,6 val. Lizinoprilio klirensas sveikų žmonių organizme apytikriai yra 50 ml/min. Mažėjanti serumo koncentracija rodo, kad likusios nedidelės, kaupimosi neskatinančios dozės dalies galutinės eliminacijos laikas yra ilgas. Galutinės eliminacijos fazė nėra proporcinga išgertai dozei ir galbūt rodo, kad prisijungimas prie AKF yra prisotintas.

Ypatingos populiacijos

Sutrikusi kepenų funkcija

Kepenų ciroze sergantiems pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija, susilpnėja lizinoprilio absorbcija (sprendžiant pagal išsiskyrimą su šlapimu, maždaug 30%), bet, palyginti su sveikais žmonėmis, padidėja lizinoprilio ekspozicija (maždaug 50%), nes susilpnėja klirensas.

Sutrikusi kepenų funkcija

Sutrikus inkstų funkcijai, lizinoprilio šalinimas per inkstus būna lėtesnis, bet tai kliniškai svarbu tik tada, jei glomerulų filtracijos greitis yra mažesnis negu 30 ml/min. Esant nesunkiam arba vidutiniam inkstų nepakankamumui (kreatinino klirensas 30–80 ml/min.), vidutinis plotas po koncentracijos kreive (AUC) padidėja tik 13%, o esant sunkiam inkstų nepakankamumui (kreatinino klirensas 5–30 ml/min.) – 4,5 karto. Lizinoprilį iš organizmo galima pašalinti dialize. Per 4 valandas trukusią hemodializę, kai dializės klirensas buvo 40–55 ml/min., lizinoprilio koncentracija kraujo plazmoje sumažėjo 60%.

Širdies nepakankamumas

Palyginti su sveikais žmonėmis, pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas, lizinoprilio ekspozicija yra didesnė (plotas po koncentracijos kreive (AUC) vidutiniškai būna 125% didesnis), bet, sprendžiant pagal lizinoprilio išsiskyrimą su šlapimu, absorbcija būna apytikriai 16% mažesnė negu sveikų žmonių.

Vaikų populiacija

Lizinoprilio farmakokinetika buvo tirta 29 padidintą kraujospūdį turintiems pediatriniams pacientams nuo 6 iki 16 metų amžiaus, kurių glomerulų filtracijos greitis (GFG) <30ml/min/1.73m². Pavartojus nuo 0,1 iki 0,2 mg/kg dozes, maksimali lizinoprilio plazmos koncentracija buvo po 6 valandų, bet sprendžiant pagal lizinoprilio išsiskyrimą su šlapimu, absorbcija buvo apie 28 %. Šie duomenis atitinka anksčiau iš suaugusiųjų gautus duomenis.

Vaikų AUC ir C_max reikšmės šio tyrimo metu atitiko suaugusių pacientų duomenis.

Senyviems

Senyvų žmonių organizme lizinoprilio koncentracija kraujo plazmoje ir plotas po koncentraciją ir laiką žyminčia kreive (AUC) yra didesni negu jaunesnių žmonių (apytikriai 60%).

Amlodipinas

Absorbcija

Per burną pavartota amlodipino dozė absorbuojama gerai, didžiausia koncentracija kraujyje atsiranda po preparato pavartojimo praėjus 6‑12 valandų. Absoliutus biologinis prieinamumas yra 64‑80 %. Maistas amlodipino absorbcijos neveikia.

Pasiskirstymas ir jungimasis prie baltymų

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg kūno svorio. In vitro tyrimų metu nustatyta, kad prie plazmos baltymų prisijungia maždaug 97,5% kraujotakoje esančio amlodipino.

Biotransformacija, eliminacija

Galutinis pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 35‑50 valandų, todėl preparato galima vartoti kartą per parą. Amlodipinas ekstensyviai metabolizuojamas kepenyse, susidaro neveiklūs metabolitai. 60% pavartotos dozės išsiskiria su šlapimu metabolitų, maždaug 10% - nepakitusio amlodipino pavidalu.

Ypatingos populiacijos ir jų farmakokinetikos ypatumai

Kepenų funkcijos sutrikimas

Amlodipino vartojimo pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, klinikiniai duomenys labai riboti.

Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme amlodipino klirensas sumažėjęs, dėt to maždaug 40-60 % padidėja AUC ir pailgėja pusinės eliminacijos laikas.

Senyvi žmonės

Laikas, per kurį amlodipino koncentracija plazmoje tampa didžiausia, senyvų ir jaunesnių žmonių organizme yra toks pat. Klirensas senyvų žmonių organizme gali būti mažesnis, AUC didesnis, o terminalinis pusinės eliminacijos laikas ilgesnis. AUC padidėjimas ir pusinės eliminacijos laiko padidėjimas staziniu širdies nepakankamumu sirgusių senyvų žmonių organizme buvo toks, koks ir tikėtinas tokio amžiaus ligoniams.

Vaikų populiacija

Populiacijos FK tyrime dalyvavo 74 nuo 1 -17 metų vaikai ir paaugliai (34 pacientai 6‑12 metų ir 28 pacientai 13‑17 metų grupėse), kuriems diagnozuota hipertenzija, ir vartojo nuo 1,25 mg iki 20 mg amlodipino dozes vieną kartą arba du kartus per parą. 6‑12 metų vaikų ir 13‑17 metų paauglių grupėse per burną vartojamo vaistinio preparato klirensas (KL/F) iš vyriškos lyties pacientų organizmo buvo atitinkamai 22,5 l/val. ir 27,4 l/val., o iš moteriškos lyties atitinkamai 16,4 l/val. ir 21,3 l/val. Nustatytas didelis ekspozicijos kintamumas skirtingų tiriamųjų organizme. Duomenys apie jaunesnius kaip 6 metų pacientus yra riboti.

Nustatytų dozių derinys

Jokios DIRONORM veikliųjų medžiagų farmakokinetinės tarpusavio sąveikos nenustatyta. Preparato ir jo kiekvieno atskiro komponento svarbiausi parametrai (tokie kaip koncentracijos-laiko kreivės ribojamas plotas [AUC], C_max, t_max, pusinės eliminacijos periodas) nesiskyrė.

Maistas neturi įtakos DIRONORM tablečių rezorbcijai iš virškinimo trakto.

5.3. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Lizinoprilio ir amlodipino derinio neklinikinių tyrimų neatlikta.

Lizinoprilis

Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.

AKF inhibitoriai, kaip vaistų grupė, vėlyvuoju vaisiaus vystymosi laikotarpiu sukelia nepageidaujamus poveikius, galinčius lemti vaisiaus žūtį arba įgimtus defektus, ypač kaukolės. Gauta pranešimų apie fetotoksinį poveikį, sulėtėjusį vaisiaus augimą ir arterinio latako neužsivėrimą. Manoma, kad šios vystymosi anomalijos atsirado ir dėl tiesioginio AKF inhibitorių poveikio vaisiaus renino-angiotenzino sistemai, ir dėl išemijos, kurią lemia motinos hipotenzija, susilpnėjusi vaisiaus bei placentos kraujo apytaka ir deguonies bei mitybinių medžiagų stoka.    

Amlodipinas

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukcijos tyrimai su žiurkėmis ir pelėmis parodė vėlesnį atsivedimo laiką, atsivedimo pailgėjimą ir jauniklių išgyvenamumo sumažėjimą vartojant 50 kartų didesnes už didžiausią rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/kg, dozes.

Kancerogeninis ir mutageninis poveikis

Žiurkėms ir pelėms, dvejus metus su ėdalu vartojusioms 0,5 mg/kg, 1,25 mg/kg ar 2,5 mg/kg amlodipino paros dozes, kancerogeninio poveikio nebuvo pastebėta. Didžiausia vartota dozė (ši dozė pelėms, panašiai kaip ir žiurkėms, buvo 2 kartus* didesnė už didžiausią rekomenduojamą 10 mg klinikinę dozę, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus) buvo artima didžiausiai toleruojamai dozei pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageninio poveikio tyrimai su vaistiniu preparatu susijusio poveikio nei genų, nei chromosomų lygmenyje nerodė.

Poveikis vaikingumui

Žiurkėms duodant (patinams 64 paras ir patelėms 14 parų prieš susiporavimą) iki 10mg/kg/per parą dozes (tokia dozė yra 8 kartus didesnė* už rekomenduojamą dozę žmogui, apskaičiavus mg/m² kūno paviršiaus), poveikio vislumui nebuvo. Kito tyrimo su žiurkėmis, kurio metu žiurkių patinai 30 parų gavo amlodipino besilato doze, panašia į žmogui vartojamą dozę, apskaičiavus mg/kg, duomenimis, buvo išmatuotos mažesnės folikulus stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracijos plazmoje ir nustatytas mažesnis spermos tankis ir subrendusių spermatozoidų bei Sertoli ląstelių kiekis.

*Apskaičiuota pacientui, kurio kūno masė yra 50 kg.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1. Pagalbinių medžiagų sąrašas

Mikrokristalinė celiuliozė

Karboksimetilkrakmolo A natrio druska

Magnio stearatas.

6.2. Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3. Tinkamumo laikas

DIRONORM 20 mg/5 mg tabletės

2 metai

6.4. Specialios laikymo sąlygos

Laikyti žemesnėje kaip 25 °C temperatūroje.

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo šviesos ir drėgmės.

6.5. Talpyklės pobūdis ir jos turinys

DIRONORM 20 mg/5 mg tabletės

30 arba 90 tablečių baltose PVC/PE/PVDC-aliuminio lizdinėse plokštelėse kartono dėžutėje.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6. Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.