FLUTENSIF

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

FLUTENSIF 1,5 mg / 5 mg modifikuoto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS 

Vienoje tabletėje yra 1,5 mg indapamido ir 6,935 mg amlodipino besilato, atitinkančio 5 mg amlodipino.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 104,5 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Modifikuoto atpalaidavimo tabletė. 

Balta apvali plėvele dengta, dvisluoksnė, 9 mm skersmens modifikuoto atpalaidavimo tabletė, kurios vienoje pusėje išraižyta .

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 

4.1 Terapinės indikacijos

FLUTENSIF skirtas pirminės arterinės hipertenzijos pakeičiamajam gydymui tiems pacientams, kurių kraujospūdį stabilizavo atskirais vaistiniais preparatais tokiomis pat dozėmis kartu vartojami indapamidas ir amlodipinas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas 

Dozavimas

Vartojama po vieną tabletę vieną kartą per parą, patartina ryte, prieš valgį. Tabletę reikia nuryti nesukramtytą, užgeriant vandeniu.

Fiksuotų dozių derinys nėra skirtas pradiniam gydymui.

Jeigu reikia keisti vaisto dozavimą, reikia titruoti atskirų komponentų dozes.

Ypatingos populiacijos

Vaikų populiacija

FLUTENSIF saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams dar neištirti.

Duomenų nėra.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius)

Gydymo šiuo vaistiniu preparatu negalima skirti pacientams su sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu (kai kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min.).

Pacientams su lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu dozės koreguoti nereikia.

Senyviems pacientams (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius)

Senyvų pacientų gydymui galima skirti FLUTENSIF, atsižvelgiant į jų inkstų funkciją.

Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius)

Gydymo šiuo vaistiniu preparatu negalima skirti pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu.

Amlodipino dozavimas pacientams su lengvu ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu nėra nustatytas, todėl dozę parinkti reikia atsargiai ir pradėti nuo mažiausios rekomenduojamos dozės (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Vartojimo metodas

Vaistinis preparatas vartojamas išgeriant.

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai, kitiems sulfonamidams, dihidropiridino dariniams arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
• Sunkus inkstų funkcijos nepakankamumas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).
• Hepatinė encefalopatija arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Hipokalemija.
• Žindymas.
• Sunki hipotenzija.
• Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką).
• Kairiojo skilvelio ištekėjimo tako susiaurėjimas (pvz., didelio laipsnio aortos stenozė).
• Hemodinamiškai nestabilus širdies nepakankamumas po ūminio miokardo infarkto.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Specialūs įspėjimai 

Hepatinė encefalopatija

Jeigu kepenų funkcija sutrikusi, į tiazidus panašūs diuretikai gali sukelti hepatinę encefalopatiją, ypač tuo atveju, jeigu yra sutrikusi elektrolitų pusiausvyra. Kadangi FLUTENSIF sudėtyje yra indapamido, jo vartojimą būtina nedelsiant nutraukti, jei atsiranda minėtų požymių.

Jautrumas šviesai

Tiazidais ir į juos panašiais diuretikais gydomiems pacientams buvo padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų (žr. 4.8 skyrių) atvejų. Jei gydymo metu atsiranda padidėjusio jautrumo šviesai reakcijų, gydymą rekomenduojama nutraukti. Manant, kad gydymą diuretiku atnaujinti būtina, neuždengtas kūno vietas rekomenduojama saugoti nuo saulės ir dirbtinių UVA spindulių.

Atsargumo priemonės

Hipertenzinė krizė

Amlodipino saugumas ir veiksmingumas gydant hipertenzinę krizę nėra nustatyti.

Vandens ir elektrolitų pusiausvyra

• Natrio kiekis kraujo plazmoje

Natrio koncentraciją kraujo plazmoje reikia pamatuoti ir prieš gydymą FLUTENSIF, ir reguliariai gydymo metu. Vartojant bet kokio diuretiko, galima hiponatremija, dėl kurios kartais gali pasireikšti labai sunkių komplikacijų. Pradžioje natrio kiekio mažėjimo kraujyje požymių gali nebūti, todėl labai svarbu reguliariai jį matuoti. Senyviems žmonėms ir ligoniams, sergantiems kepenų ciroze, jį būtina matuoti net daug dažniau (žr. 4.8 ir 4.9 skyrius).

• Kalio kiekis kraujo plazmoje

Didžiausia tiazidų ir į juos panašių diuretikų vartojimo rizika yra kalio kiekio mažėjimas kraujyje. Nuo hipokalemijos (kalio < 3,4 mmol/l) būtina saugoti pacientus, kuriems jos pasireiškimo rizika yra didelė, pvz., senyvus ar prastai besimaitinančius žmones ir (arba) vartojančius keletą medikamentų, sergančius koronarine širdies liga, širdies nepakankamumu arba kepenų ciroze, susijusia su edema arba pilvo vandene. Tokiems ligoniams hipokalemija stiprina toksinį rusmenės preparatų poveikį, didina aritmijos riziką.

Pacientams, kuriems yra ilgasis (įgimtas arba jatrogeninis) QT intervalas, aritmijos rizika irgi yra. Hipokalemija bei bradikardija skatina sunkios aritmijos, ypač polimorfinės skilvelių paroksizminės tachikardijos (torsades de pointes), kuri gali būti mirtina, pasireiškimą.

Visais pirmiau minėtais atvejais reikia dažniau matuoti kalio koncentraciją kraujo plazmoje, o pirmą kartą tai būtina padaryti pirmąją gydymo savaitę. Jeigu nustatoma hipokalemija, būtina koreguoti kalio kiekį.

• Kalcio kiekis kraujo plazmoje

Tiazidai ir į juos panašūs diuretikai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu, todėl kalcio koncentracija kraujo plazmoje trumpam gali šiek tiek padidėti. Aiški hiperkalcemija gali būti nepastebėto hiperparatiroidizmo požymis.

Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą FLUTENSIF vartojimą reikia nutraukti.

Gliukozės kiekis kraujo plazmoje

Kadangi FLUTENSIF sudėtyje yra indapamido, juo gydant diabetikus, ypač tuos, kuriems yra hipokalemija, svarbu sekti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Širdies nepakankamumas

Pacientus su širdies nepakankamumu reikia gydyti atsargiai. Ilgos trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai su sunkiu širdies nepakankamumu (NYHA III ir IV klasės), aprašytas plaučių edemos dažnis buvo didesnis pacientų, gydytų amlodipinu, grupėje, palyginti su gavusiaisiais placebo. Pacientams su staziniu širdies nepakankamumu reikia atsargiai skirti kalcio kanalų blokatorių, įskaitant amlodipiną, nes jie gali padidinti širdies ir kraujagyslių sistemos įvykių bei mirtingumo riziką ateityje.

Inkstų funkcija

Visavertis tiazidų ir į tiazidus panašių diuretikų poveikis pasireiškia tik tada, kai inkstų funkcija yra normali arba tik šiek tiek sutrikusi: suaugusio žmogaus kraujo plazmoje kreatinino koncentracija yra mažesnė nei 25 mg/l, t. y. 220 mmol/l. Senyviems žmonėms kreatinino koncentraciją kraujo plazmoje reikia nustatyti atsižvelgiant į amžių, kūno svorį ir lytį.

Gydymo diuretikais pradžioje dėl padidėjusio natrio ir vandens išskyrimo iš organizmo gali pasireikšti hipovolemija ir dėl to sumažėti glomerulų filtracija, todėl kraujyje gali padaugėti šlapalo ir kreatinino. Jeigu inkstų funkcija normali, minėtas funkcinis inkstų nepakankamumas nėra reikšmingas, tačiau jei yra inkstų nepakankamumas, jis gali pasunkėti.

Pacientai su inkstų nepakankamumu gali vartoti amlodipino, skiriamo įprastomis dozėmis. Amlodipino koncentracijos kraujo plazmoje pokyčiai nekoreliuoja su inkstų funkcijos sutrikimo laipsniu. Amlodipinas nėra dializuojamas.

FLUTENSIF derinio poveikis nebuvo tiriamas pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Esant inkstų funkcijos sutrikimui, FLUTENSIF dozes reikia koreguoti atsižvelgiant į atskirų komponentų dozavimo rekomendacijas.

Šlapimo rūgšties kiekis kraujyje

Kadangi FLUTENSIF sudėtyje yra indapamido, pacientams, kurių kraujyje šlapimo rūgšties kiekis padidėjęs, gali padidėti polinkis į podagros priepuolius.

Kepenų funkcija

Pacientų su sutrikusia kepenų funkcija organizme amlodipino pusinės eliminacijos laikotarpis yra ilgesnis ir AUC vertės didesnės. Dozavimo rekomendacijos nėra nustatytos. Amlodipino reikia skirti pradedant nuo mažiausios gydomosios dozės ir būti atsargiems tiek pradedant gydymą, tiek didinant dozę.

FLUTENSIF derinio poveikis nebuvo tiriamas pacientams su sutrikusia kepenų funkcija. Atsižvelgiant į indapamido ir amlodipino poveikį, FLUTENSIF negalima skirti pacientams su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, jo atsargiai reikia skirti pacientams su lengvu ar vidutiniu kepenų funkcijos sutrikimu.

Senyvi pacientai

Senyviems pacientams gydyti galima skirti FLUTENSIF atsižvelgiant į jų inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pagalbinės medžiagos

Pacientai, turintys retų paveldimų galaktozės netoleravimo, Lapp laktazės stokos arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcijos sutrikimų, šio vaistinio preparato turi nevartoti.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos, susijusios su indapamidu

Preparatai, kurių kartu su FLUTENSIF vartoti nerekomenduojama

Ličio preparatai

Didėja ličio koncentracija kraujo plazmoje ir kartu atsiranda perdozavimo simptomų, kaip ir laikantis bedruskės dietos (mažėja ličio išskyrimas su šlapimu). Jei šių vaistinių preparatų kartu vartoti būtina, reikia matuoti ličio koncentraciją kraujo plazmoje, prireikus keisti jo dozę.

Preparatai, kurių kartu su FLUTENSIF reikia vartoti atsargiai

Polimorfinę skilvelių paroksizminę tachikardiją (torsades de pointes) sukeliantys preparatai

- I A klasės preparatai nuo širdies aritmijos (chinidinas, hidrochinidinas, dizopiramidas).

- III klasės preparatai nuo širdies aritmijos (amjodaronas, sotalolis, dofetilidas, ibutilidas).

- Kai kurie antipsichoziniai vaistiniai preparatai:

         - fenotiazinai (chlorpromazinas, ciamemazinas, levomepromazinas, tioridazinas, trifluoperazinas);

         - benzamidai (amisulpridas, sulpiridas, sultopridas, tiapridas);

         - butirofenonai (droperidolis, haloperidolis);

- kiti medikamentai: bepridilis, cisapridas, difemanilis, į veną švirkščiami eritromicino preparatai, halofantrinas, mizolastinas, pentamidinas, sparfloksacinas, moksifloksacinas, į veną švirkščiami vinkamino preparatai.

Minėtieji preparatai didina skilvelių aritmijos, ypač polimorfinės paroksizminės tachikardijos (torsades de pointes), pasireiškimo riziką (hipokalemija yra jos rizikos veiksnys).

Minėtų preparatų skiriant vartoti kartu su FLUTENSIF, būtina ištirti, ar nėra hipokalemijos, prireikus ją šalinti. Reikia sekti klinikinius požymius, elektrolitų kiekį kraujyje ir EKG.

Jeigu yra hipokalemija, reikia gydyti preparatais, kurie polimorfinės skilvelių paroksizminės tachikardijos (torsades de pointes) nesukelia.

Sisteminio poveikio nesteroidiniai preparatai nuo uždegimo, įskaitant selektyvaus poveikio COX-2 inhibitorius ir dideles acetilsalicilo rūgšties dozes (³ 3 g per parą)

Gali silpnėti indapamido sukeliamas anthipertenzinis poveikis.

Dehidruotiems pacientams dėl sumažėjusios glomerulų filtracijos yra ūminio inkstų nepakankamumo rizika. Prieš gydymą reikia koreguoti skysčių kiekį, o gydymo pradžioje sekti inkstų funkciją.

Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai

Pradėjus gydyti AKF inhibitoriais, ligoniams, kurių organizme trūksta natrio (ypač tuo atveju, kai yra inkstų arterijų stenozė), kyla staigios hipotenzijos ir (arba) ūminio inkstų nepakankamumo rizika.

Hipertenzija sergančių ligonių, vartojusių diuretikų, organizme gali trūkti natrio, todėl šiuos pacientus pradėti gydyti AKF inhibitoriais reikia taip:

• gydymą diuretikais nutraukti likus 3 dienoms iki AKF inhibitorių vartojimo, vėliau, jei reikia, gydymą kalį iš organizmo išskiriančiais diuretikais galima atnaujinti;
• arba pradžioje skirti mažą AKF inhibitorių dozę, o vėliau ją palaipsniui didinti.

Staziniu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams pradžioje reikia skirti labai mažą AKF inhibitorių dozę, geriausiai prieš tai sumažinus vartoto kalį iš organizmo išskiriančio diuretiko dozę. 

Visais minėtais atvejais pirmąsias gydymo AKF inhibitoriais savaites reikia sekti inkstų funkciją, t. y. matuoti kreatinino kiekį kraujo plazmoje.

Kiti hipokalemiją sukeliantys medikamentai: į veną injekuojami amfotericino B preparatai, sisteminio poveikio gliukokortikoidai ar mineralokortikoidai, tetrakosaktidas, stimuliuojamieji vidurių laisvinamieji preparatai:

Padidėjusi hipokalemijos rizika (poveikis būna suminis).

Matuoti ir, jei reikia, koreguoti kalio kiekį kraujo plazmoje. Ypač svarbu tai daryti, jei kartu vartojama rusmenės preparatų. Vartoti nestimuliuojamųjų vidurių laisvinamųjų preparatų.

Rusmenės preparatai

Jeigu yra hipokalemija, toksinis rusmenės preparatų poveikis stiprėja.

Sekti kalio kiekį kraujo plazmoje ir EKG, prireikus keisti gydymą.

Baklofenas

Sustiprėjęs antihipertenzinis poveikis.

Koreguoti skysčių kiekį organizme, o gydymo pradžioje sekti inkstų funkciją.

Alopurinolis

Gali padažnėti padidėjusio jautrumo reakcijos alopurinoliui, kai jis vartojamas derinyje su indapamidu.

Preparatai, kurių kartu su FLUTENSIF galima vartoti tik apsvarsčius, ar tai būtina

Kalį organizme sulaikantys diuretikai (amiloridas, spironolaktonas, triamterenas)

Kai kuriems pacientams gydymas minėtais diuretikais gali būti naudingas, tačiau jiems gali pasireikšti hipokalemija arba hiperkalemija (ypač tiems, kurie serga inkstų nepakankamumu ar cukriniu diabetu). Vartojant šių medikamentų kartu, reikia sekti kalio kiekį kraujo plazmoje ir EKG, prireikus iš naujo peržiūrėti gydymą.

Metforminas

Jei dėl diuretikų, ypač veikiančių Henlės kilpoje, vartojimo pasireiškia inkstų nepakankamumas, padidėja metformino sukeliamos laktatacidozės rizika. Jeigu vyrų kraujo plazmoje kreatinino koncentracija yra didesnė negu 15 mg/l (135 mmol/l), o moterų - 12 mg/l (110 mmol/l), metformino vartoti negalima.

Kontrastiniai preparatai, kuriuose yra jodo

Dėl diuretikų sukeltos dehidracijos didėja ūminio inkstų nepakankamumo rizika, ypač jei kartu vartojamos didelės dozės kontrastinių preparatų, kuriuose yra jodo.

Prieš vartojant kontrastinių preparatų su jodu reikia koreguoti skysčių kiekį organizme.

Imipramino tipo (tricikliai) antidepresantai, neuroleptikai

Vartojant šių preparatų kartu su FLUTENSIF, stiprėja antihipertenzinis poveikis ir didėja ortostatinės hipotonijos rizika (poveikis kraujospūdžiui yra suminis).

Kalcio druskos

Galima hiperkalcemijos rizika, nes mažėja kalcio išsiskyrimas su šlapimu.

Ciklosporinas, takrolimuzas

Kraujo plazmoje gali padaugėti kreatinino net ir tuo atveju, jei natrio ir vandens organizme netrūksta, tačiau ciklosporino koncentracija nekinta.

Kortikosteroidai, sisteminio poveikio tetrakosaktidas

Silpnėja antihipertenzinis poveikis, nes kortikosteroidai organizme sulaiko natrį ir vandenį.

Sąveikos, susijusios su amlodipinu

Dantrolenas (infuzija): atliekant bandymus su gyvūnais buvo pastebėta, kad, esant hiperkalemijai ir pavartojus verapamilio bei sušvirkštus į veną dantroleno, prasidėjo mirtinas skilvelių virpėjimas ir širdies ir kraujagyslių sistemos kolapsas. Dėl hiperkalemijos rizikos rekomenduojama, kad pacientams, linkusiems į piktybinę hipertermiją bei gydant piktybinę hipertermiją, būtų vengiama tuo pat metu skirti kalcio kanalų blokatorių, pavyzdžiui, amlodipino.

Vartojant amlodipino nerekomenduojama tuo pat metu valgyti greipfrutų ar gerti greipfrutų sulčių, nes kai kuriems pacientams gali padidėti biologinis prieinamumas ir dėl to sustiprėti kraujospūdį mažinantis poveikis.

CYP3A4 inhibitoriai: vartojant amlodipino ir stiprių ar vidutinio stiprumo CYP3A4 inhibitorių (proteazių inhibitorių, azolo grupės priešgrybelinių preparatų, makrolidų, pavyzdžiui, eritromicino ar klaritromicino, verapamilio arba diltiazemo), tuo pačiu metu gali reikšmingai padidėti amlodipino koncentracija kraujyje. Šie farmakokinetiniai ypatumai, daugiau reikšmingi klinikai, gali būti vyresnio amžiaus pacientams, todėl gali prireikti klinikinio stebėjimo ir dozės korekcijos. 

CYP3A4 induktoriai: nėra duomenų apie CYP3A4 induktorių poveikį amlodipinui. Kartu vartojant CYP3A4 induktorių (pvz., rifampicino, paprastųjų jonažolių preparatų) ir amlodipino, gali sumažėti amlodipino koncentracija kraujo plazmoje. Skiriant amlodipino kartu su CYP3A4 induktoriais, būtinas atsargumas.

Amlodipino poveikis kitiems vaistiniams preparatams

Amlodipino kraujospūdį mažinantis poveikis stiprina kitų vaistinių preparatų, pasižyminčių kraujospūdį mažinančiomis savybėmis, poveikį.

Klinikiniuose preparatų sąveikos tyrimuose amlodipinas neturėjo įtakos atorvastatino, digoksino, varfarino arba ciklosporino farmakokinetikai.

Simvastatinas: kartotinai vartojant 10 mg amlodipino kartu su 80 mg simvastatino, simvastatito koncentracija kraujyje padidėjo 77% nei skiriant tik simvastatiną. Pacientams, kurie vartoja amlodipiną, simvastatino dozė neturi viršyti 20 mg per parą.

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Atsižvelgiant į šio vaistinio preparato sudėtyje esančių atskirų komponentų poveikį nėštumui ir žindymui, FLUTENSIF nėštumo metu vartoti nerekomenduojama.

FLUTENSIF negalima vartoti žindymo metu.

Nėštumas

Poveikis, susijęs su indapamidu

Duomenų apie indapamido vartojimą nėštumo metu nėra arba jų yra nedaug (duomenų yra mažiau kaip apie 300 nėštumų baigčių). Ilgą laiką vartojant tiazidų trečiąjį nėštumo trimestrą gali sumažėti motinos kraujo plazmos tūris, taip pat kraujotaka per gimdą ir placentą, dėl to gali atsirasti vaisiaus ir placentos išemija bei sulėtėti vaisiaus augimas. Be to, vartojant tiazidų prieš pat gimdymo terminą aprašyti reti naujagimių hipoglikemijos ir trombocitopenijos atvejai.

Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių).

Poveikis, susijęs su amlodipinu

Amlodipino saugumas moters nėštumui nenustatytas.

Su gyvūnais atlikti tyrimai, kai amlodipino buvo skiriama didelėmis dozėmis, parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).

Žindymas

Poveikis, susijęs su indapamidu

Nėra pakankamai informacijos apie tai, ar indapamido arba indapamido metabolitų išsiskiria į motinos pieną. Indapamidas yra artimai susijęs su tiazidiniais diuretikais, kurių vartojant žindymo metu buvo pastebėtas ryšys tarp vaistinių preparatų vartojimo ir pieno išskyrimo sumažėjimo ar netgi laktacijos nutrūkimo. Gali pasireikšti padidėjęs jautrumas iš sulfonamidų kilusiems preparatams ir hipokalemija.

Pavojaus žindomiems naujagimiams ar kūdikiams negalima atmesti.

Poveikis, susijęs su amlodipinu

Nežinoma, ar amlodipino išsiskiria į motinos pieną.

Vaisingumas 

Poveikis, susijęs su indapamidu

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai poveikio žiurkių patelėms ar patinams neparodė (žr. 5.3 skyrių). Poveikio žmogaus vaisingumui nesitikima.

Poveikis, susijęs su amlodipinu

Aprašyta, kad, gydant kalcio kanalų blokatoriais, kai kuriems pacientams buvo pastebėti grįžtamieji spermatozoido galvutės biocheminiai pakitimai, galintys paveikti vaisingumą. Nepakanka klinikinių duomenų apie galimą amlodipino poveikį vaisingumui. Viename tyrime, atliktame su žiurkėmis, buvo nustatytos nepageidaujamos reakcijos patinų vaisingumui (žr. 5.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

FLUTENSIF pasižymi silpnu ar vidutinio stiprumo poveikiu gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus:

• Indapamidas budrumo netrikdo, tačiau kai kuriems ligoniams dėl kraujospūdžio mažėjimo gali pasireikšti, ypač gydymo pradžioje arba pradėjus kartu vartoti kitų antihipertenzinių preparatų, įvairios reakcijos, dėl kurių gebėjimas vairuoti ir valdyti mechanizmus gali sutrikti.
• Amlodipinas gali turėti silpną ar vidutinio stiprumo poveikį gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus. Jeigu pacientai, vartojantys amlodipino, patiria svaigulį, galvos skausmą, nuovargį ar pykinimą, jų gebėjimas reaguoti gali būti sutrikęs. Vaistinį preparatą rekomenduojama vartoti atsargiai, ypač pradedant gydymą.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka

Dažniausiai aprašomos nepageidaujamos reakcijos, pasireiškiančios atskirai indapamidui ir amlodipinui, yra mieguistumas, svaigulys, galvos skausmas, širdies plakimo pojūtis, paraudimas, pilvo skausmas, pykinimas, kulkšnių patinimas, edema ir nuovargis.

Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje

Nepageidaujamo poveikio dažnis, pastebėtas ir aprašytas gydymo indapamidu ir amlodipinu metu, apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

* Nuo to priklauso dehidracija ir ortostatinė hipotenzija. Dėl tuo pat metu netenkamų chloro jonų gali atsirasti antrinė kompensacinė metabolinė alkalozė: šis šalutinis poveikis yra silpnas, jo dažnis – nedidelis.

** Šis poveikis dažniausiai susijęs su cholestaze.

Vartojant amlodipino buvo gauta pranešimų apie išskirtinius ekstrapiramidinio sindromo atvejus.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Nėra informacijos apie FLUTENSIF perdozavimą žmonėms.

Indapamido perdozavimas

Simptomai

Nustatyta, kad indapamido dozė iki 40 mg (tokia dozė yra maždaug 27 kartus didesnė už terapinę dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui) toksinio poveikio nesukelia.

Ūminio perdozavimo simptomai pirmiausia yra vandens ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimai (pasireiškia hiponatremija, hipokalemija). Kliniškai gali atsirasti pykinimas, vėmimas, hipotenzija, mėšlungis, svaigimas (vertigo), mieguistumas, sumišimas, poliurija arba oligurija, net anurija (dėl hipovolemijos).

Gydymas

Pirmiausia reikia šalinti neabsorbuotą preparato dozės dalį išplaunant skrandį ir (arba) duodant aktyvintosios anglies. Po to specializuotoje gydymo įstaigoje reikia koreguoti vandens ir elektrolitų pusiausvyrą.

Amlodipino perdozavimas

Esama nedaug duomenų apie tyčinį amlodipino perdozavimą.

Simptomai

Sunkaus perdozavimo atveju gali pasireikšti pernelyg stiprus periferinių kraujagyslių išsiplėtimas, kuris gali sukelti refleksinę tachikardiją. Aprašyta, kad hipotenzija gali būti žymi ir galbūt ilgalaikė sisteminė, įskaitant šoką, dėl kurio gali ištikti mirtis.

Gydymas

Esant kliniškai reikšmingai hipotenzijai, ištikusiai dėl amlodipino perdozavimo, būtina aktyvi terapija, palaikanti širdies ir kraujagyslių sistemos veiklą, įskaitant dažną širdies ir kvėpavimo funkcijų stebėjimą, galūnių pakėlimą, cirkuliuojančio skysčių tūrio ir pašalinamo šlapimo kiekio stebėjimą.

Siekiant atkurti kraujagyslių tonusą ir kraujospūdį, gali būti naudinga paskirti vazokonstriktorių, prieš tai įvertinus, ar jų skyrimui nėra kontraindikacijų. Kalcio kanalų blokados poveikiui neutralizuoti galima skirti kalcio gliukonato į veną.

Kai kuriais atvejais gali būti naudingas skrandžio lavažas. Sveikiems savanoriams paskyrus aktyvintosios anglies praėjus 2 valandoms nuo 10 mg amlodipino pavartojimo, pasirodė, kad sumažėjo amlodipino absorbcijos greitis.

Kadangi amlodipinas stipriai susijungia su baltymais, manoma, kad dializė nėra veiksminga.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kalcio kanalų blokatoriai ir diuretikai, ATC kodas – C08GA02.

Veikimo mechanizmas

Indapamidas yra sulfonamidų darinys, kurio cheminėje sudėtyje yra indolo žiedas. Jo farmakologinis veikimas panašus į tiazidinių diuretikų: preparatas slopina natrio reabsorbciją inkstų kanalėlių segmentuose, esančiuose žievinėje inkstų dalyje. Indapamidas didina natrio bei chloro ir mažiau kalio bei magnio išskyrimą su šlapimu, todėl stiprina diurezę, sukelia antihipertenzinį poveikį.

Amlodipinas yra dihidropiridino grupės kalcio jonų įtekėjimo inhibitorius (lėtųjų kanalų blokatorius arba kalcio jonų antagonistas) ir slopina transmembraninį kalcio jonų įtekėjimą širdies ir kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse.

Antihipertenzinio amlodipino veikimo mechanizmas vyksta dėl jo tiesioginio atpalaiduojamojo poveikio kraujagyslių lygiesiems raumenims.

Farmakodinaminis poveikis

II ir III fazių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad vartojant vien indapamido, jo vienkartinės dozės, nedaug didinančios diurezę, antihipertenzinis poveikis išlieka 24 val. Tai pasireiškė vartojant tokias dozes, kurių diurezinis poveikis buvo silpnas.

Antinipertenzinis indapamido poveikis pasireiškia dėl įtakos arterijoms ir arteriolių bei bendro kraujagyslių periferinio pasipriešinimo sumažėjimo.

Indapamidas mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją.

Jeigu tiazidų ar į juos panašių diuretikų vartojama didesnė dozė nei ribinė, terapinis poveikis nestiprėja (terapinio poveikio priklausomybės nuo dozės kreivėje stebima plato), tačiau nepageidaujamas poveikis didėja, todėl, jei gydymas neveiksmingas, dozės didinti negalima.

Trumpalaikių, vidutinės trukmės ir ilgalaikių klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad indapamidas:

• netrikdo lipidų (trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio, didelio tankio lipoproteinų cholesterolio) apykaitos;
• netrikdo angliavandenių (net hipertenzija sergantiems diabetikams) apykaitos.

Pacientų su hipertenzija organizme viena amlodipino paros dozė kliniškai reikšmingai sumažina kraujospūdį 24 valandoms tiek pacientui gulint, tiek stovint. Dėl lėtos veikimo pradžios ūminė hipotenzija nėra būdingiausias amlodipino vartojimo požymis.

Amlodipinas nėra susijęs su bet kokiu nepageidaujamu poveikiu medžiagų apykaitai arba kraujo plazmos lipidų koncentracijai, todėl jo galima vartoti pacientams, sergantiems astma, diabetu ir podagra.

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

FLUTENSIF sąlygojami sergamumas ir mirtingumas tirti nebuvo.

Amlodipino atveju, siekiant palyginti gydymo naujesniais vaistais ypatumus, buvo atliktas atsitiktinės atrankos dvigubai koduotas sergamumo ir mirtingumo tyrimas, pavadintas „Antihipertenzinis ir lipidų kiekį mažinantis gydymas, kuriuo siekiama išvengti širdies priepuolio“ (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT). Tiriamiesiems buvo skirtas gydymas amlodipinu (kalcio kanalų blokatoriumi) po 2,5–10 mg/p. arba lizinopriliu (AKF inhibitoriumi) po 10–40 mg/p., kaip pirmojo pasirinkimo vaistais, kartu vartojant tiazidinių diuretikų ir chlortalidono po 12,5–25 mg/p. (esant lengvai ar vidutinio sunkumo hipertenzijai).

Iš viso buvo atrinkti 33 357 pacientai, sergantys hipertenzija ir esantys 55 metų ar vyresni. Jie buvo stebėti vidutiniškai 4,9 metų. Pacientai turėjo mažiausiai po vieną papildomą rizikos veiksnį KŠL, įskaitant anksčiau buvusį miokardo infarktą ar insultą, įvykusį prieš > 6 mėnesius iki patenkant į tyrimą, arba dokumentuotą kitą smegenų kraujotakos ligą (iš viso 51,5 proc.), II tipo cukrinį diabetą (36,1 proc.), DTL-C < 35 mg/dl (11,6 proc.), kairiojo skilvelio hipertrofiją, diagnozuotą elektrokardiograma ar echokardiografija (20,9 proc.), cigarečių rūkymą (21,9 proc.).

Pagrindinis vertinimo kriterijus buvo mirtina KŠL ar nemirtinas miokardo infarktas. Vertinant pagrindinį kriterijų, nebuvo reikšmingo skirtumo tarp amlodipino vartojusių pacientų ir vartojusiųjų chlortalidoną: RR 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Vertinant antrinius kriterijus, širdies nepakankamumo dažnis (kombinuotų širdies ir kraujagyslių sistemos vertinimo kriterijų derinio komponentas) tarp amlodipinu gydytų pacientų buvo reikšmingai didesnis nei tarp chlortalidonu gydytų pacientų (10,2 % ir 7,7 %, RR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Nebuvo reikšmingo skirtumo vertinant amlodipinu gydytų pacientų ir chlortalidonu gydytų pacientų mirtingumą dėl visų priežasčių: RR 0,96 95 % CI [0,89–1,02] p = 0,20.

Vaikų populiacija

Nėra duomenų apie FLUTENSIF vartojimą vaikams.

Europos vaistų agentūra atleido nuo įpareigojimo pateikti FLUTENSIF tyrimų su visais vaikų su hipertenzija populiacijos pogrupiais duomenis (vartojimo vaikams informacija pateikiama 4.2 skyriuje).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Kartu vartojant indapamido ir amlodipino farmakokinetinės jų savybės nesiskiria nuo jų vartojimo atskiromis tabletėmis.

Indapamidas

1,5 mg indapamido dozė tiekiama modifikuoto atpalaidavimo tablečių forma, kurių pagrindas yra rišamoji sistema, kurioje pasiskirsčiusi veiklioji medžiaga, užtikrinanti ilgalaikį indapamido atsipalaidavimą.

Absorbcija

Atpalaiduota indapamido frakcija greitai ir visiškai absorbuojama virškinimo trakte.

Jeigu medikamento vartojama valgio metu, absorbcija šiek tiek pagreitėja, tačiau absorbuojamas veikliosios medžiagos kiekis nekinta.

Išgėrus vieną dozę, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje atsiranda po 12 val. Vartojant kartotines dozes, koncentracijos svyravimas tarp dviejų dozių vartojimo būna mažesnis ir atskirų žmonių organizme skiriasi.

Pasiskirstymas

Prie kraujo plazmos baltymų jungiasi 79 proc. indapamido.

Pusinės eliminacijos laikotarpis kraujo plazmoje yra 14–24 val. (vidutiniškai 18 val.).

Pusiausvyrinė koncentracija nusistovi po 7 vartojimo parų.

Vartojant preparato kartotinai, medikamento organizme nesikaupia.

Eliminacija

Daugiausia indapamido išsiskiria su šlapimu (70 proc. dozės) ir išmatomis (22 proc. dozės) neveiklių metabolitų pavidalu.

Didelės rizikos grupių ligoniai

Ligonių, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme indapamido farmakokinetika nekinta.

Amlodipinas

Amlodipinas tiekiamas modifikuoto atpalaidavimo tablečių forma.

Absorbcija, pasiskirstymas, sujungimas su plazmos baltymais

Išgėrus terapines amlodipino dozes, amlodipinas gerai rezorbuojasi, didžiausia koncentracija kraujyje susidaro po 6–12 valandų nuo vaisto išgėrimo. Nustatyta, kad absoliutus biologinis vaisto prieinamumas yra tarp 64 ir 80 proc. Pasiskirstymo tūris yra maždaug 21 l/kg. Jo biologiniam prieinamumui maistas įtakos neturi. In vitro tyrimai parodė, kad maždaug 97,5 proc. cirkuliuojančio amlodipino yra susijungę su plazmos baltymais.

Amlodipino biologiniam prieinamumui valgymas įtakos neturi.

Biotransformacija, eliminacija

Galutinis eliminacijos iš kraujo plazmos pusinės eliminacijos laikotarpis yra maždaug 35–50 valandų ir atitinka vartojimą vieną kartą per parą. Amlodipinas yra gausiai metabolizuojamas kepenyse į neaktyvius metabolitus; 10 proc. pradinio junginio ir 60 proc. metabolitų išskiriama su šlapimu.

Sutrikusi kepenų funkcija

Yra labai nedaug klinikinių duomenų apie amlodipino skyrimą pacientams su sutrikusia kepenų funkcija. Pacientams su kepenų nepakankamumu stebimas sumažėjęs amlodipino klirensas, todėl yra ilgesnis pusinės eliminacijos laikotarpis ir AUC padidėjimas maždaug 40–60 proc.

Senyvo amžiaus pacientai

Laikas, kurio reikia, kad plazmoje susidarytų didžiausia amlodipino koncentracija, senyviems ir jauniems pacientams yra panašus. Senyviems pacientams amlodipino klirensas turi tendenciją sumažėti, tuo pačiu didėjant AUC ir pusinės eliminacijos laikotarpiui. Pacientų su staziniu širdies nepakankamumu AUC ir pusinės eliminacijos laikotarpis buvo tokie, kaip tikėtasi tirtoje pacientų amžiaus grupėje.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ikiklinikinių tyrimų su FLUTENSIF atlikta nebuvo.

Indapamidas

Tyrimais su įvairiais gyvūnais nustatyta, kad enteriniu būdu vartojant dideles indapamido dozes (40–8000 kartų didesnes už terapinę dozę, rekomenduojamą vartoti žmogui), sustiprėja diuretinės indapamido savybės. Ūminio toksiškumo tyrimuose, kai indapamido buvo švirkščiama į veną arba į pilvaplėvės ertmę, pastebėti pagrindiniai apsinuodijimo simptomai buvo būdingi farmakologiniam indapamido poveikiui, t. y. bradipnėja ir periferinių kraujagyslių išsiplėtimas.

Nustatyta, kad indapamidas neturi mutageninių ir kancerogeninių savybių.

Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimai neparodė toksinio poveikio embrionui bei teratogeninio poveikio žiurkėms, pelėms ar triušiams.

Vaisingumas nebuvo sutrikdytas nei žiurkių patinams, nei patelėms.

Amlodipinas

Toksinis poveikis reprodukcijai

Reprodukciniuose tyrimuose, atliktuose su žiurkėmis ir pelėmis, buvo pastebėtas vėlesnis gimdymo laikas, pailgėjusi gimdymo trukmė ir sumažėjęs palikuonių išgyvenamumas, kai buvo skiriama amlodipino dozėmis, maždaug 50 kartų viršijančiomis maksimalias žmogui rekomenduojamas dozes, apskaičiuotas mg/kg.

Vaisingumo sutrikdymas

Nebuvo nustatyta poveikio žiurkių vaisingumui, kai žiurkės gavo iki 10 mg/kg per parą (tai dozė, 8 kartus* viršijanti maksimalią žmogui rekomenduojamą dozę, sudarančią 10 mg, apskaičiuotą mg/m²) amlodipino (patinai – 64 dienas, patelės – 14 dienų iki poravimosi). Kitame tyrime, atliktame su žiurkėmis, patinai gavo amlodipino besilato 30 dienų: tai dozė, panaši į žmogui skiriamas dozes, apskaičiavus jas mg/kg. Buvo nustatyta sumažėjusi folikulą stimuliuojančio hormono ir testosterono koncentracija kraujo plazmoje, taip pat sumažėjęs spermos tankis ir subrendusių spermatidžių bei Sertoli ląstelių skaičius.

Kancerogeniškumas, mutageniškumas

Žiurkėms ir pelėms dvejus metus su maistu duodant amlodipino, kurio apskaičiuota koncentracija atitiko 0,5; 1,25 ir 2,5 mg/kg paros dozę, kancerogeniškumo nustatyta nebuvo. Didžiausia dozė (pelėms ji panaši, žiurkėms dvigubai* viršija maksimalią rekomenduojamą klinikinę 10 mg dozę, apskaičiuotą mg/m²) buvo panaši į didžiausią toleruojamą dozę pelėms, bet ne žiurkėms.

Mutageniškumo tyrimai neparodė jokio su vaistiniu preparatu susijusio poveikio nei genų, nei chromosomų lygiu.

*Kai pacientas sveria 50 kg

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis

Hipromeliozė (E464)

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas (E572)

Povidonas (E1201)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Tabletės plėvelė

Glicerolis (E422)

Hipromeliozė (E464)

Makrogolis 6000

Magnio stearatas (E572)

Titano dioksidas (E171)

Tabletės šerdis

Hipromeliozė (E464)

Laktozė monohidratas

Magnio stearatas (E572)

Povidonas (E1201)

Koloidinis bevandenis silicio dioksidas

Kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas

Mikrokristalinė celiuliozė (E460)

Kroskarmeliozės natrio druska (E468)

Pregelifikuotas kukurūzų krakmolas

Tabletės plėvelė

Glicerolis (E422)

Hipromeliozė (E464)

Raudonasis geležies oksidas (E172)

Makrogolis 6000

Magnio stearatas (E572)

Titano dioksidas (E171)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Lizdinės plokštelės (PVC / aliuminis): laikyti žemesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

DTPE buteliukai: šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys

PVC / aliuminio lizdinės plokštelės:

1x15 (15) tablečių, 2x15 (30) tablečių, 4x15 (60) tablečių, 6x15 (90) tablečių.

Didelio tankio polietileno buteliukai su užsukamuoju polipropileno dangteliu, turinčiu apsaugą, leidžiančią nustatyti pirmą buteliuko atidarymą:

1x100 (100) tablečių, 5x100 (500) tablečių.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.